Аритмил

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Аритмил (ARYTMIL)

Состав:

действующее вещество: амиодарон;

1 таблетка содержит амиодарона гидрохлорида 200 мг (в пересчете на сухое 100 % вещество);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, с глубокой риской, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антиаритмические препараты III класса. Код АТХ С01B D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Противоаритмические свойства

Удлинение III фазы потенциала действия кардиомиоцитов обусловлено, главным образом, уменьшением тока ионов калия (класс III по классификации Вогана — Уильямса).

Замедление сердечного ритма происходит за счёт угнетения автоматизма синусового узла. Этот эффект не блокируется атропином.

Неконкурентное альфа- и бета-антиадренергическое действие.

Замедление синоатриального, предсердного и узлового проведения импульса в миокарде, выраженность которого возрастает с увеличением частоты ритма.

Отсутствие изменений со стороны внутрижелудочковой проводимости.

Увеличение рефрактерного периода и снижение возбудимости миокарда на уровне предсердий, узла и желудочков.

Замедление проведения и удлинение рефрактерных периодов в дополнительных атриовентрикулярных проводящих путях.

Другие свойства

Снижение потребления кислорода за счёт умеренного уменьшения периферического сопротивления сосудов и снижения частоты сердечных сокращений.

Увеличение коронарного кровотока за счёт прямого действия на гладкие мышцы сосудов миокарда; поддержание сердечного выброса на фоне сниженного артериального давления и периферического сопротивления сосудов, а также при отсутствии негативных инотропных эффектов.

Был проведён метаанализ данных 13 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 6553 пациента, недавно перенесших инфаркт миокарда (78 %) или хроническую сердечную недостаточность (22 %).

Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составляла от 0,4 до 2,5 лет. Средняя суточная поддерживающая доза препарата варьировала от 200 до 400 мг.

Этот метаанализ показал, что амиодарон достоверно снижает общую смертность на 13 % (95 % ДИ: 0,78–0,99; p = 0,03) и смертность от нарушений ритма — на 29 % (95 % ДИ: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за гетерогенности различных исследований (отличия обусловлены, главным образом, включёнными в исследования популяциями, продолжительностью наблюдения, использованной методологией и результатами исследований).

Процент пациентов, у которых была проведена отмена препарата, в группе приёма амиодарона был выше (41 %), чем в группе плацебо (27 %).

У 7 % пациентов, принимавших амиодарон, развился гипотиреоз по сравнению с 1 % в группе плацебо. Гипертиреоз был диагностирован у 1,4 % пациентов в группе приёма амиодарона по сравнению с 0,5 % в группе плацебо.

Интерстициальная пневмопатия развилась у 1,6 % пациентов в группе приёма амиодарона по сравнению с 0,5 % в группе плацебо.

Педиатрическая популяция. У детей не проводилось ни одного контролируемого клинического исследования. По данным литературы, безопасность применения амиодарона изучалась у 1118 детей с различными типами аритмий.

В рамках клинических исследований у детей применялись следующие дозировки препарата:

• нагрузочная доза: 10–20 мг/кг/сут в течение 7–10 дней (то есть 500 мг/м²/сут с пересчётом на площадь поверхности тела);
• поддерживающая доза: должна применяться минимальная эффективная доза; в зависимости от индивидуального ответа она может варьировать в пределах от 5 до 10 мг/кг/сут (то есть 250 мг/м²/сут с пересчётом на площадь поверхности тела).

Фармакокинетика.

Амиодарон — соединение, характеризующееся медленным транспортом и высокой тканевой аффинностью.

Биодоступность при пероральном применении варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и может составлять от 30 % до 80 % (в среднем — 50 %). После однократного приёма препарата максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 3–7 часов. Терапевтическая активность проявляется в среднем в течение первой недели применения препарата (от нескольких дней до двух недель).

Период полувыведения амиодарона продолжительный и характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельностью (от 20 до 100 дней). В первые дни лечения препарат кумулируется в большинстве тканей организма, особенно в жировой ткани. Элиминация начинается через несколько дней, и соотношение поступления/выведения препарата достигает равновесия в течение одного или нескольких месяцев в зависимости от пациента.

Такие характеристики обосновывают применение нагрузочной дозы для быстрого достижения уровня насыщения тканей препаратом, необходимого для проявления его терапевтической активности.

Происходит высвобождение некоторого количества йода, который выводится с мочой в виде йодида; при применении амиодарона в суточной дозе 200 мг выведение йода составляет 6 мг/24 часа. Остаток соединения и, соответственно, большая часть йода экскретируются с калом после метаболизма в печени.

Поскольку с мочой выводится незначительное количество препарата, пациентам с почечной недостаточностью можно применять обычные дозы.

После отмены препарата его элиминация продолжается в течение нескольких месяцев. Остаточная активность препарата может проявляться в течение периода от 10 дней до одного месяца.

Амиодарон метаболизируется преимущественно с участием цитохрома CYP3A4, а также цитохрома CYP2C8. Амиодарон и его метаболит дезэтиламиодарон in vitro являются потенциальными ингибиторами цитохромов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8. Амиодарон и дезэтиламиодарон могут также ингибировать функцию транспортных белков, таких как Р-гликопротеин и органический катионный транспортер 2-го типа (OCT2). Результаты одного исследования свидетельствуют о повышении концентрации креатинина на 1,1 % (субстрат OCT2).

Данные исследований in vivo свидетельствуют о взаимодействии между амиодароном и субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-гликопротеина.

Педиатрическая популяция. У детей не проводилось ни одного контролируемого клинического исследования. Существующие ограниченные данные не указывают на различия в фармакокинетических параметрах между взрослыми и детьми.

Данные доклинических исследований. Результаты двухлетнего исследования канцерогенности у животных показали, что амиодарон приводит к увеличению количества фолликулярных опухолей щитовидной железы (аденом и/или карцином) у животных обоих полов при клинически значимых концентрациях.

Поскольку результаты исследования мутагенности были отрицательными, развитие этого типа опухолей, вероятнее всего, объясняется эпигенетическим, а не генотоксическим механизмом.

Результаты исследований на животных не свидетельствуют о развитии каких-либо карцином, однако отмечалась дозозависимая фолликулярная гиперплазия щитовидной железы. Эти эффекты на щитовидную железу у животных, возможно, были обусловлены влиянием амиодарона на синтез и/или высвобождение тиреоидных гормонов. Эти данные имеют низкую значимость для применения препарата у людей.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика рецидивов:

− желудочковой тахикардии, угрожающей для жизни пациента: лечение необходимо начинать в условиях стационара при наличии постоянного контроля за состоянием пациента;

− симптоматической желудочковой тахикардии (документально подтвержденной), приводящей к нетрудоспособности;

− наджелудочковой тахикардии (документально подтвержденной), требующей лечения, и в тех случаях, когда другие лекарственные средства неэффективны или противопоказаны;

• фибрилляции желудочков.

Лечение наджелудочковой тахикардии: замедление или уменьшение фибрилляции или трепетания предсердий.

Ишемическая болезнь сердца и/или нарушение функции левого желудочка.

Противопоказания.

Синусовая брадикардия, синоатриальная блокада сердца при отсутствии кардиостимулятора.

Синдром слабости синусового узла при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора (риск остановки синусового узла).

Нарушения атриовентрикулярной проводимости (АВ-проводимости) высокой степени при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора.

Гипертиреоз — из-за возможного обострения при приеме амиодарона.

Гиперчувствительность к йоду, амиодарону или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Период беременности или грудного вскармливания.

Комбинация с лекарственными средствами, способными вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа torsades de pointes, за исключением противопаразитарных средств, нейролептиков и метадона:

− противоаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

− противоаритмические средства III класса (соталол, дофетилид, ибутилид);

− другие лекарственные средства, такие как соединения мышьяка, бепридила, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон (внутривенно), домперидон, дронедарон, эритромицин (внутривенно), левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин (внутривенно), торемифен, винкамин (внутривенно) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

− телапревир;

− кобицистат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоаритмические лекарственные средства. Многие противоаритмические лекарственные средства подавляют автоматизм, проводимость и сократимость миокарда.

Одновременное применение противоаритмических лекарственных средств, относящихся к разным классам, может быть полезным, но чаще всего лечение такой комбинацией требует тщательного клинического и ЭКГ-мониторинга. Одновременное применение противоаритмических лекарственных средств, способных индуцировать развитие torsades de pointes (таких как амиодарон, дизопирамид, производные хинидина, соталол), противопоказано.

Одновременное применение противоаритмических лекарственных средств одного и того же класса не рекомендуется, за исключением исключительных случаев, поскольку такое лечение увеличивает риск развития кардиальных побочных реакций.

Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, оказывающими негативное инотропное действие, вызывает брадикардию и/или замедляет АВ-проводимость, поэтому требует тщательного клинического и ЭКГ-мониторинга.

Лекарственные средства, способные индуцировать развитие torsades de pointes. Эта серьезная аритмия может быть индуцирована некоторыми лекарственными средствами, независимо от того, относятся ли они к противоаритмическим или нет. Факторы риска: гипокалиемия (см. подраздел «Лекарственные средства, снижающие содержание калия»), брадикардия (см. подраздел «Лекарственные средства, замедляющие сердечный ритм») или врожденное или приобретенное удлинение интервала QT.

К лекарственным средствам, способным вызывать развитие torsades de pointes, относятся, в частности, противоаритмические средства Ia и III классов, а также некоторые нейролептики. Для долазетрона, эритромицина, спирамицина и винкамина такая взаимодействие возникает только при применении внутривенных лекарственных форм.

Одновременное применение двух лекарственных средств, каждое из которых вызывает развитие torsades de pointes, как правило, противопоказано.

Однако метадон, противопаразитарные лекарственные средства (галофантрин, люмефантрин, пентамидин) и нейролептики, применение которых считается абсолютно необходимым, не противопоказаны, но не рекомендуются для одновременного применения с другими лекарственными средствами, вызывающими развитие torsades de pointes.

Лекарственные средства, замедляющие сердечный ритм. Многие лекарственные средства могут вызывать брадикардию, в частности противоаритмические средства Ia класса, бета-блокаторы, некоторые противоаритмические препараты III класса, некоторые блокаторы кальциевых каналов, препараты наперстянки, пилокарпин и антихолинэстеразные лекарственные средства.

Влияние амиодарона на другие лекарственные средства. Амиодарон и/или его метаболит, дезэтиламиодарон, ингибируют CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-гликопротеин и могут увеличивать экспозицию их субстратов. Из-за продолжительного действия амиодарона такие взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Влияние других лекарственных средств на амиодарон. Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C8 могут подавлять метаболизм амиодарона и, таким образом, увеличивать его экспозицию.

Ингибиторы CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок и некоторые лекарственные средства) обычно не применяют во время лечения амиодароном.

Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»)

Лекарственные средства, способные индуцировать развитие torsades de pointes (за исключением противопаразитарных лекарственных средств, нейролептиков и метадона, см. подраздел «Не рекомендуемые комбинации»):

− противоаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

− противоаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, соталол);

− другие лекарственные средства, такие как соединения мышьяка, бепридила, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон внутривенно, домперидон, дронедарон, эритромицин внутривенно, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин внутривенно, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин внутривенно, торемифен.

Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Телапревир. Нарушения автоматизма и проводимости кардиомиоцитов с риском развития чрезмерной брадикардии.

Кобицистат. Существует риск увеличения частоты побочных реакций амиодарона вследствие снижения метаболизма.

Не рекомендуемые комбинации (см. раздел «Особенности применения»)

Софосбувир. Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, содержащими софосбувир, может вызвать тяжелую симптоматическую брадикардию. Эту комбинацию можно применять только в случае отсутствия альтернативных методов лечения, тщательно проводя мониторинг при одновременном применении этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты CYP3A4. Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрацию субстратов CYP3A4 в плазме крови, что потенциально увеличивает токсичность этих субстратов.

Циклоспорин. Увеличение сывороточных концентраций циклоспорина вследствие снижения его метаболизма в печени, с риском развития нефротоксических эффектов.

Во время лечения амиодароном следует проводить количественное определение концентрации циклоспорина в крови, мониторинг функции почек и корректировку дозы циклоспорина.

Дилтиазем для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады (АВ-блокады).

Если избежать применения этой комбинации невозможно, следует осуществлять тщательный клинический контроль и мониторинг ЭКГ.

Финголимод. Потенцирование брадикардии, вызванной препаратом, с возможным летальным исходом. Особенно актуально для бета-блокаторов, подавляющих механизмы адренергической компенсации. После применения первой дозы препарата необходим клинический контроль и мониторинг ЭКГ в течение 24 часов.

Верапамил для инъекций. Риск развития брадикардии и АВ-блокады.

Если избежать применения этой комбинации невозможно, чрезвычайно важно осуществлять тщательный клинический контроль и мониторинг ЭКГ.

Противопаразитарные лекарственные средства, способные индуцировать torsades de pointes (галофантрин, люмефантрин, пентамидин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Если возможно, следует отменить одно из двух лекарственных средств. Если избежать применения этой комбинации невозможно, чрезвычайно важно предварительно оценить интервал QT и проводить мониторинг ЭКГ.

Нейролептики, способные индуцировать torsades de pointes (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Метадон. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Фторхинолоны, за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина (противопоказанные комбинации). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Стимулирующие слабительные средства. Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes (провоцирующим фактором является гипокалиемия). Перед применением препарата необходимо скорректировать любую гипокалиемию и осуществлять мониторинг ЭКГ, клинический контроль и контроль уровня электролитов.

Фидаксомицин. Повышение концентрации фидаксомицина в плазме крови.

Комбинации, требующие предосторожностей при применении

Субстраты Р-гликопротеина. Амиодарон является ингибитором Р-гликопротеина. Ожидается, что при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина будет увеличиваться их концентрация в крови.

Препараты наперстянки. Подавление автоматизма (чрезмерная брадикардия) и нарушение АВ-проводимости.

При применении дигоксина наблюдается увеличение уровня дигоксина в крови вследствие снижения клиренса дигоксина, что требует мониторинга ЭКГ и клинического состояния. При необходимости следует мониторить уровень дигоксина в крови и корректировать дозу дигоксина.

Дабигатран. Увеличение плазменных концентраций дабигатрана с повышением риска геморрагических явлений. Если дабигатран применяется после хирургического вмешательства, необходимо проводить клинический мониторинг и корректировку дозы дабигатрана при необходимости, но не более 150 мг/сут.

Поскольку амиодарон имеет длительный период полувыведения, взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Субстраты CYP2C9. Амиодарон увеличивает концентрацию веществ, являющихся субстратами CYP2C9, таких как антагонисты витамина К или фенитоин, за счет подавления ферментов цитохрома P450 2C9.

Антагонисты витамина К. Усиление эффектов антагонистов витамина К и повышение риска кровотечения. Необходимо чаще определять международное нормализованное отношение (МНО). Дозу антагониста витамина К следует корректировать во время лечения амиодароном и в течение 8 дней после завершения лечения.

Фенитоин (а также фосфенитоин). Увеличение плазменных концентраций фенитоина с признаками передозировки, особенно неврологическими (вследствие подавления метаболизма фенитоина в печени). Следует проводить клинический мониторинг, мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу фенитоина.

Субстраты CYP2D6: флекаинид. Амиодарон повышает плазменные концентрации флекаинида путем ингибирования цитохрома CYP2D6, поэтому следует проводить коррекцию дозы флекаинида.

Субстраты CYP3A4: амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрацию в плазме субстратов этого цитохрома, в результате чего повышается токсическое действие этих субстратов.

Статины (симвастатин, аторвастатин, ловастатин). При одновременном применении амиодарона и статинов, метаболизирующихся с участием CYP3A4, таких как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, повышается риск развития мышечной токсичности (например, рабдомиолиза). При одновременном применении с амиодароном рекомендуется применять статины, не метаболизирующиеся с участием CYP3A4.

Другие лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием CYP3A4 (лидокаин, такролимус, силденафил, мидазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин, триазолам). Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрацию этих молекул в плазме крови, что может приводить к повышению их токсичности.

Лидокаин. Риск увеличения плазменных концентраций лидокаина, что может привести к неврологическим и кардиальным побочным эффектам вследствие подавления амиодароном печеночного метаболизма. Следует проводить ЭКГ и клинический мониторинг, а также, при необходимости, количественное определение плазменных концентраций лидокаина, при необходимости — корректировку дозы лидокаина на фоне лечения амиодароном и после его отмены.

Такролимус. Увеличение концентрации такролимуса в крови вследствие подавления его метаболизма амиодароном. Следует проводить количественное определение концентрации такролимуса в крови, мониторинг функции почек и корректировку дозы такролимуса при одновременном его применении с амиодароном и после отмены последнего.

Бета-блокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая предосторожностей при применении). Нарушение автоматизма и проводимости (подавление компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендовано ЭКГ и клиническое мониторирование.

Бета-блокаторы, применяемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол). Нарушение автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерной брадикардии. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендовано регулярное ЭКГ и клиническое мониторирование.

Эсмолол. Нарушение сократимости, автоматизма и проводимости (подавление компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендовано ЭКГ и клиническое мониторирование.

Дилтиазем для перорального применения. Риск развития брадикардии или АВ-блокады, особенно у пожилых пациентов. Рекомендовано ЭКГ и клиническое мониторирование.

Верапамил для перорального применения. Риск развития брадикардии и АВ-блокады, особенно у пожилых пациентов. Рекомендовано ЭКГ и клиническое мониторирование.

Некоторые макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендовано ЭКГ и клиническое мониторирование на фоне одновременного применения этих лекарственных средств.

Лекарственные средства, снижающие содержание калия: диуретики, снижающие содержание калия (изолированно или в комбинации), стимулирующие слабительные, амфотерицин В (при внутривенном введении), глюкокортикостероиды (при системном применении), тетракозактид.

Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes (гипокалиемия является фактором риска). Необходимо устранить гипокалиемию до назначения препарата и осуществлять мониторинг ЭКГ, содержания электролитов и клинический контроль.

Препараты, замедляющие сердечный ритм. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендовано клиническое и ЭКГ-мониторирование.

Орлистат. Риск снижения плазменных концентраций амиодарона и его активного метаболита. Рекомендовано клиническое мониторирование и, при необходимости, мониторирование ЭКГ.

Тамсулозин. Риск усиления нежелательных эффектов, обусловленных тамсулозином, вследствие подавления его метаболизма в печени. Следует проводить клинический мониторинг и, при необходимости, корректировку дозы тамсулозина во время лечения ингибитором фермента и после прекращения его применения.

Вориконазол. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes, поскольку может наблюдаться снижение метаболизма амиодарона. Необходимо осуществлять клинический контроль и мониторинг ЭКГ и, при необходимости, провести коррекцию дозы амиодарона.

Комбинации, требующие особого внимания

Пилокарпин. Существует риск развития чрезмерной брадикардии (кумулятивные эффекты лекарственных средств, замедляющих сердечный ритм).

Особенности применения.

Эффекты со стороны сердца. Перед началом применения лекарственного средства необходимо выполнить ЭКГ.

У пациентов пожилого возраста на фоне приема лекарственного средства может усиливаться замедление частоты сердечных сокращений.

Амиодарон вызывает изменения ЭКГ. Эти индуцированные амиодароном изменения включают удлинение интервала QT вследствие удлиненной реполяризации с возможным появлением зубца U. Это является признаком терапевтического действия лекарственного средства, а не его токсичности.

Появление на фоне лечения АВ-блокады II или III степени, синоатриальной блокады или бифасцикулярной блокады требует отмены лекарственного средства. Развитие АВ-блокады I степени требует усиленного наблюдения за пациентом.

Сообщалось о случаях возникновения аритмии или усиления уже существующей аритмии, которую лечат (см. раздел «Побочные реакции»).

Такой проаритмогенный эффект может возникать особенно при наличии факторов, способствующих удлинению интервала QT, в частности при применении определенных комбинаций лекарственных средств и/или гипокалиемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Риск возникновения индуцированной приемом лекарственных средств тахикардии torsades de pointes при применении амиодарона считается ниже по сравнению с другими антиаритмическими препаратами у пациентов с одинаковой степенью удлинения интервала QT.

Нарушения со стороны щитовидной железы. Это лекарственное средство содержит йод, в связи с чем влияет на результаты некоторых показателей функции щитовидной железы (поглощение радиоактивного йода, уровни белково-связанного йода). Однако показатели функции щитовидной железы (T3, T4, высокочувствительный анализ на тиреотропный гормон (ТТГ)) остаются интерпретируемыми.

Амиодарон может обусловливать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе. Количественное определение содержания ТТГ рекомендовано для всех пациентов перед началом применения лекарственного средства, а затем регулярно во время лечения и в течение нескольких месяцев после отмены лекарственного средства, а также в случае клинического подозрения на дисфункцию щитовидной железы (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны легких. Появление одышки или непродуктивного кашля, как изолированных, так и ассоциированных с ухудшением общего состояния, должно рассматриваться как возможный признак легочной токсичности лекарственного средства, например развития интерстициального пневмонита, и требует рентгенологического обследования пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны печени. Регулярный контроль функции печени рекомендован в начале приема лекарственного средства, далее периодически в течение лечения амиодароном (см. раздел «Побочные реакции»).

Нервно-мышечные нарушения. Амиодарон может вызывать периферическую сенсорно-моторную или смешанную нейропатию и миопатию (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны органов зрения. При возникновении нечеткости зрения или снижения остроты зрения необходимо немедленно выполнить полное офтальмологическое обследование, включая офтальмоскопию. Развитие нейропатии или неврита зрительного нерва, обусловленных амиодароном, требует отмены лекарственного средства, поскольку продолжение лечения может привести к прогрессированию нарушений до слепоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелые кожные реакции. Могут возникать опасные для жизни или даже летальные кожные реакции, такие как синдром Стивенса − Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. Если у пациентов наблюдаются симптомы, указывающие на развитие этих состояний (например, прогрессирующая кожная сыпь с пузырями или поражение слизистых оболочек), необходимо немедленно отменить лечение амиодароном.

Тяжелая брадикардия. У пациентов, которые принимали амиодарон в комбинации с софосбувиром отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир или ледипасвир, наблюдалось возникновение тяжелой, потенциально опасной для жизни брадикардии и тяжелых нарушений сердечной проводимости. В связи с этим одновременное применение этих лекарственных средств с амиодароном не рекомендуется.

Если одновременного применения этих лекарственных средств с амиодароном избежать невозможно, тогда следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами в начале лечения софосбувиром отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия. Пациенты с высоким риском возникновения брадиаритмии должны находиться под соответствующим наблюдением в течение не менее 48 часов после начала лечения софосбувиром.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона соответствующего наблюдения требуют также пациенты, которые прекратили прием амиодарона в течение нескольких месяцев перед началом лечения софосбувиром отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия.

Пациенты, которые получают указанные лекарственные средства для лечения гепатита С в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, должны знать о симптомах, возникающих при брадикардии и тяжелых нарушениях сердечной проводимости, и о том, что в случае их появления необходимо обратиться за медицинской помощью.

Нарушения, связанные с взаимодействием с другими лекарственными средствами. Комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») с такими лекарственными средствами, как:

• бета-блокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая мер предосторожности при применении);
• верапамил и дилтиазем

следует рассматривать только для профилактики опасных для жизни желудочковых аритмий.

Одновременное применение амиодарона не рекомендуется с такими лекарственными средствами:

циклоspорин, дилтиазем (для инъекций) или верапамил (для инъекций), некоторые противопаразитарные средства (галофантрин, люмефантрин и пентамидин), некоторые нейролептики (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол), фторхинолоны (за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина), стимулирующие слабительные средства, метадон или финголимод (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения, связанные с вспомогательными веществами. Данное лекарственное средство содержит моногидрат лактозы, поэтому оно не рекомендуется для применения пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы (редкие наследственные заболевания).

Электролитные нарушения, особенно гипокалиемия: важно учитывать любые ситуации, когда у пациента может быть риск возникновения гипокалиемии, поскольку гипокалиемия может провоцировать проаритмогенные эффекты. Гипокалиемию необходимо устранить до начала применения амиодарона.

Нежелательные эффекты, указанные ниже, чаще всего связаны с приемом избыточного количества лекарственного средства; их можно избежать или минимизировать, тщательно соблюдая минимальную поддерживающую дозу.

Во время лечения пациентам рекомендовано избегать солнечного облучения или применять защитные меры против солнечного облучения.

Безопасность и эффективность амиодарона у детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях.

Из-за возможного повышения порога дефибрилляции и/или порога стимуляции у пациентов с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами или кардиостимуляторами необходимо проверять этот порог до применения амиодарона и несколько раз после начала его применения, а также каждый раз при коррекции дозы лекарственного средства.

Анестезия. Перед операцией необходимо предупредить анестезиолога о том, что пациент принимает амиодарон.

Побочные эффекты хронического лечения амиодароном могут усиливать гемодинамический риск, связанный с общей или местной анестезией. Эти эффекты включают, в частности, брадикардию, артериальную гипотензию, уменьшение сердечного выброса и нарушения сердечной проводимости.

Кроме того, некоторые случаи острого респираторного дистресс-синдрома наблюдались в ранний послеоперационный период у пациентов, которые получали амиодарон. В связи с этим рекомендовано осуществлять за такими пациентами тщательное наблюдение во время искусственной вентиляции легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Трансплантация

В ретроспективных исследованиях у реципиентов трансплантата применение амиодарона перед выполнением трансплантации сердца было связано с повышенным риском первичной дисфункции трансплантата (ПДТ).

ПДТ является опасным для жизни осложнением после трансплантации сердца, которое проявляется в первые 24 часа после трансплантации дисфункцией левого желудочка, правого желудочка или обоих желудочков, для которой не может быть идентифицирована никакая вторичная причина (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелая ПДТ может быть необратимой.

Необходимо рассмотреть возможность как можно более раннего назначения альтернативного антиаритмического препарата перед трансплантацией пациентам, которые ожидают получения трансплантата сердца.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

В исследованиях на животных не было выявлено никаких тератогенных эффектов, поэтому не ожидается эффектов мальформации у людей. На сегодняшний день вещества, которые вызывают возникновение пороков развития у людей, оказались тератогенными у животных в ходе хорошо проведенных исследований у двух видов.

Соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможных тератогенных или фетотоксических эффектов амиодарона при его введении в терапевтических дозах в I триместре беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14 недели, не ожидается никакого влияния на эмбриональную щитовидную железу, если препарат применялся до этого времени.

Избыточное количество йода, поступающего в организм при применении данного лекарственного средства, в период приема препарата может привести к возникновению гипотиреоза у плода или даже к развитию клинической картины гипотиреоза плода (развитие зоба).

С учетом влияния амиодарона на щитовидную железу плода, этот препарат противопоказан со II триместра беременности.

Период кормления грудью

Амиодарон и его метаболиты вместе с йодом экскретируются в грудное молоко в большей концентрации, чем в плазме матери. С учетом риска развития гипотиреоза у новорожденного кормление грудью противопоказано в период лечения амиодароном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует учитывать возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

Способ применения и дозы.

Начальная терапия. Обычная рекомендуемая доза лекарственного средства — по 200 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки в течение 8–10 дней. В некоторых случаях для начальной терапии могут применяться более высокие дозы (4–5 таблеток в сутки), однако всегда — в течение короткого периода времени и под контролем ЭКГ.

Поддерживающая терапия. Следует применять минимальную эффективную дозу. В зависимости от реакции больного на применение лекарственного средства поддерживающая доза для взрослых может составлять от ½ таблетки в сутки (1 таблетка через день) до 2 таблеток в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Как и для всех пациентов, крайне важно применять минимальные эффективные дозы. Пациенты пожилого возраста могут проявлять повышенную чувствительность к действию лекарственного средства Аритмил даже при назначении обычных доз препарата. Особое внимание следует уделять мониторингу функции щитовидной железы.

Дети.

Безопасность и эффективность применения амиодарона у детей не изучались, поэтому применение лекарственного средства у данной категории пациентов не рекомендуется.

Передозировка.

Случаи острой передозировки амиодарона при приеме внутрь недостаточно документированы. Имеются данные о нескольких случаях развития синусовой брадикардии, желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes, а также поражения печени.

Лечение должно быть симптоматическим. С учетом фармакокинетического профиля этого лекарственного средства рекомендуется мониторинг состояния пациента, особенно функции сердца, в течение достаточно длительного периода.

Амиодарон и его метаболиты не выводятся при помощи диализа.

Побочные реакции.

Очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 %, < 10 %); нечасто (≥ 0,1 %, < 1 %); редко (≥ 0,01 %, < 0,1 %); очень редко (< 0,01 %); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны органов зрения

Очень часто. Микродепозиты в роговице (почти у всех взрослых пациентов), как правило, локализуются в области под зрачком, не требуют отмены амиодарона. В исключительных случаях они могут быть ассоциированы с цветными ореолами при ярком свете или с нечеткостью зрения.

Микродепозиты в роговице представляют собой сложные липидные отложения и всегда полностью обратимы после отмены препарата.

Очень редко. Нейропатия зрительного нерва (неврит зрительного нерва) с нечеткостью и ухудшением зрения, а также, по данным осмотра глазного дна, с отеком диска зрительного нерва, что может прогрессировать до более или менее выраженного снижения остроты зрения. На сегодняшний день причинно-следственная связь этой побочной реакции с приемом амиодарона не установлена. Однако при отсутствии других очевидных причин развития этого побочного эффекта рекомендуется отменить амиодарон.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто. Фотосенсибилизация. Рекомендуется избегать воздействия солнечного излучения (а также ультрафиолетового излучения в целом) во время применения лекарственного средства.

Часто. Пигментация кожи синюшного или синюшно-серого цвета, возникающая на фоне длительного приема высоких суточных доз препарата и медленно исчезающая после его отмены (в течение 10–24 месяцев).

Очень редко. Эритема на фоне лучевой терапии. Кожные высыпания, как правило, неспецифические. Эксфолиативный дерматит, хотя причинно-следственная связь этой побочной реакции с приемом препарата на сегодняшний день четко не установлена. Алопеция.

Частота неизвестна. Экзема. Тяжелые, иногда летальные кожные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса–Джонсона. Буллезный дерматит. Синдром DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой).

Эндокринные расстройства

Со стороны эндокринной системы

Побочные реакции со стороны щитовидной железы.

Очень часто. За исключением случаев, когда имеются клинические признаки дисфункции щитовидной железы, «не связанные с приемом препарата» изменения содержания гормонов щитовидной железы в крови (повышенный уровень Т4, нормальный или несколько сниженный уровень Т3) не требуют отмены препарата.

Часто. Гипотиреоз проявляется типичными симптомами: увеличение массы тела, непереносимость холода, апатия, сонливость. Значительное повышение уровня ТТГ подтверждает этот диагноз. После прекращения лечения препаратом нормальная функция щитовидной железы постепенно восстанавливается в течение 1–3 месяцев. Отмена препарата не обязательна: если применение амиодарона необходимо, лечение этим препаратом может продолжаться в сочетании с заместительной гормональной терапией гормонами щитовидной железы с использованием левотироксина. Дозы L-тироксина могут корректироваться в зависимости от уровня ТТГ.

Гипертиреоз установить сложнее: симптоматика менее выражена (незначительное снижение массы тела без видимых причин, недостаточная эффективность антиангинальных и/или антиаритмических препаратов); у пожилых пациентов наблюдаются психические симптомы, вплоть до тиреотоксикоза.

Значительное снижение уровня высокочувствительного ТТГ подтверждает этот диагноз. В таком случае необходимо обязательно отменить амиодарон, чего, как правило, достаточно для наступления клинической нормализации в течение 3–4 недель. Поскольку тяжелые случаи этого побочного эффекта могут быть летальными, необходимо немедленно начать соответствующую терапию.

Если причиной проблем является тиреотоксикоз (как непосредственно, так и через его влияние на уязвимый баланс миокарда), вариабельность эффективности синтетических антитиреоидных препаратов обуславливает необходимость рекомендовать прием высоких доз кортикостероидов (1 мг/кг) в течение достаточно длительного периода (3 месяца). Сообщалось о случаях гипертиреоза, продолжавшихся несколько месяцев после отмены амиодарона.

Другие эндокринные расстройства

Очень редкие случаи синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ), особенно если амиодарон применяется одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать гипонатриемию. См. также «Результаты исследований».

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто. Сообщалось о случаях диффузного интерстициального или альвеолярного пневмонита и облитерирующего бронхиолита с пневмонией склеротического типа, иногда с летальным исходом. Появление одышки при физической нагрузке или сухого кашля, как изолированного, так и в сочетании с ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и незначительное повышение температуры тела), требует проведения рентгенологического обследования и, при необходимости, отмены препарата, поскольку эти заболевания легких могут приводить к легочному фиброзу.

Ранняя отмена амиодарона, с назначением терапии кортикостероидами или без нее, приводит к постепенному исчезновению симптоматики. Клинические признаки обычно исчезают в течение 3–4 недель; улучшение рентгенологической картины и функции легких происходит медленнее (в течение нескольких месяцев).

Зарегистрировано несколько случаев развития плеврита, как правило, ассоциированного с интерстициальной пневмопатией.

Очень редко. Бронхоспазм у пациентов с острым дыхательным недостатком, особенно у пациентов с бронхиальной астмой. Острый респираторный дистресс-синдром, в отдельных случаях — с летальным исходом, иногда в раннем периоде после хирургического вмешательства (предполагалась возможная взаимодействие с высокими дозами кислорода) (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным). Сообщалось о случаях легочного кровотечения, которые в некоторых случаях могут проявляться кровохарканьем. Эти легочные побочные реакции часто ассоциированы с пневмопатией, индуцированной амиодароном.

Со стороны нервной системы

Часто. Тремор или другая экстрапирамидная симптоматика. Нарушения сна, включая ночные кошмары. Периферическая сенсорно-моторная или смешанная периферическая нейропатия.

Нечасто. Миопатия. Периферическая сенсорная, моторная или смешанная нейропатия и миопатия могут развиться через несколько месяцев лечения, но иногда возникают и через несколько лет. Эти побочные реакции, как правило, обратимы после прекращения лечения. Однако выздоровление может быть неполным, очень медленным и наблюдаться только через несколько месяцев после прекращения приема препарата.

Очень редко. Мозжечковая атаксия. Доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль. При возникновении изолированной головной боли необходимо провести обследование для выявления возможной причины.

Частота неизвестна. Синдром паркинсонизма, паросмия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщалось о случаях поражения печени. Эти случаи диагностировались по повышенному уровню трансаминаз в сыворотке крови. Сообщались следующие побочные реакции:

Очень часто. Обычно умеренное и изолированное повышение уровня трансаминаз (в 1,5–3 раза выше нормы), которое исчезало после снижения дозы препарата или даже спонтанно.

Часто. Острое поражение печени с повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови и/или с желтухой, включая печеночную недостаточность, иногда летальную, требующую отмены препарата.

Очень редко. Хроническое поражение печени, требующее длительного лечения. Гистологические изменения соответствуют картине псевдоалкогольного гепатита или цирроза печени. Поскольку клинические и лабораторные признаки нечетко выражены (вариабельная гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз в крови в 1,5–5 раз выше нормы), показано регулярное мониторирование функции печени. При повышении уровня трансаминаз в крови, даже умеренном, возникающем после приема препарата более 6 месяцев, необходимо заподозрить развитие хронического поражения печени. Эти клинические и биологические изменения, как правило, исчезают после отмены препарата. Зарегистрировано несколько обратимых случаев таких изменений.

Со стороны сердца

Часто. Брадикардия, как правило, умеренная и дозозависимая.

Нечасто. Нарушения проводимости миокарда (синоатриальная блокада, АV-блокада различной степени).

Очень редко. Выраженная брадикардия и, в исключительных случаях, отказ синусового узла, о которых сообщалось в нескольких случаях (на фоне дисфункции синусового узла, у пожилых пациентов). Возникновение или ухудшение существующей аритмии, иногда сопровождающееся остановкой сердца.

Частота неизвестна. Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа torsade de pointes.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто. Умеренные нарушения пищеварения (тошнота, рвота, дисгевзия), которые обычно возникают в начале лечения препаратом и исчезают после снижения его дозы.

Частота неизвестна. Панкреатит/острый панкреатит, сухость во рту, запор.

Со стороны молочных желез и репродуктивной системы

Очень редко. Эпидидимит. Причинно-следственная связь этой побочной реакции с приемом данного лекарственного средства на сегодняшний день четко не установлена.

Частота неизвестна. Снижение либидо.

Со стороны сосудов

Очень редко. Вазкулит.

Результаты исследований

Редко. Редкие случаи гипонатриемии могут свидетельствовать о развитии СНСАГ.

Очень редко. Поражение почек с повышением уровня креатинина в сыворотке крови.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко. Тромбоцитопения.

Частота неизвестна. Нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным). Зарегистрированы случаи ангионевротического отека и/или крапивницы.

Общие расстройства

Частота неизвестна. Зарегистрированы случаи гранулемы, преимущественно гранулемы костного мозга.

Со стороны обмена веществ и питания

Частота неизвестна. Снижение аппетита.

Психические расстройства

Часто. Снижение либидо.

Частота неизвестна. Спутанность сознания, бред, галлюцинации.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Частота неизвестна. Красная волчанка.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Частота неизвестна. Первичная дисфункция трансплантата после трансплантации сердца, потенциально летальная (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://аіsf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных температурных условий хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 2 или 5 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.