Aritmil

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Aritmil (ARYTMIL)

Composizione:

Principio attivo: amiodarone;

1 compressa contiene 200 mg di amiodarone cloridrato (equivalente alla sostanza al 100% secca);

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, povidone, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa e solco profondo, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiarritmici di classe III. Codice ATC C01B D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica

Proprietà antiaritmiche

L'allungamento della fase III del potenziale d'azione dei cardiomiociti è dovuto principalmente alla riduzione del flusso degli ioni potassio (classe III secondo la classificazione di Vaughan Williams).

Il rallentamento del ritmo cardiaco avviene grazie all'inibizione dell'automaticità del nodo senoatriale. Questo effetto non viene bloccato dall'atropina.

Azione antiadrenergica alfa e beta non competitiva.

Rallentamento della conduzione seno-atriale, atriale e nodale nel miocardio, tanto più marcato quanto più rapido è il ritmo.

Assenza di modifiche della conduzione intraventricolare.

Aumento del periodo refrattario e riduzione dell'eccitabilità del miocardio a livello atriale, nodale e ventricolare.

Rallentamento della conduzione e allungamento dei periodi refrattari nei percorsi di conduzione atrioventricolare accessori.

Altre proprietà

Riduzione del consumo di ossigeno grazie a un moderato calo della resistenza vascolare periferica e alla riduzione della frequenza cardiaca.

Aumento del flusso ematico coronarico grazie all'azione diretta sui muscoli lisci dei vasi del miocardio; mantenimento della gittata cardiaca nonostante la riduzione della pressione arteriosa e della resistenza periferica, e in assenza di effetti inotropi negativi.

È stato effettuato un meta-analisi dei dati di 13 studi clinici prospettici randomizzati controllati, a cui hanno partecipato 6553 pazienti recentemente affetti da infarto miocardico (78%) o insufficienza cardiaca cronica (22%).

La durata media del follow-up è stata compresa tra 0,4 e 2,5 anni. La dose giornaliera media di mantenimento del farmaco è variata tra 200 e 400 mg.

Questa meta-analisi ha dimostrato che l'amiodarone riduce in modo statisticamente significativo la mortalità totale del 13% (IC 95%: 0,78–0,99; p = 0,03) e la mortalità dovuta ad aritmie del 29% (IC 95%: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Tuttavia, questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa dell'eterogeneità degli studi (differenze principalmente legate alle popolazioni incluse, alla durata del follow-up, alla metodologia utilizzata e ai risultati degli studi).

La percentuale di pazienti nei quali è stata interrotta la terapia è risultata più alta nel gruppo trattato con amiodarone (41%) rispetto al gruppo placebo (27%).

L'ipotiroidismo si è sviluppato nel 7% dei pazienti trattati con amiodarone, rispetto all'1% nel gruppo placebo. L'ipertiroidismo è stato diagnosticato nell'1,4% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% del gruppo placebo.

La pneumopatia interstiziale si è sviluppata nell'1,6% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% del gruppo placebo.

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi clinici controllati nei bambini. Secondo la letteratura, la sicurezza dell'amiodarone è stata valutata in 1118 bambini con diversi tipi di aritmia.

Negli studi clinici condotti nei bambini sono state utilizzate le seguenti dosi:

• dose di carico: 10-20 mg/kg/die per 7-10 giorni (ovvero 500 mg/m²/die in base alla superficie corporea);
• dose di mantenimento: deve essere utilizzata la dose efficace minima; in base alla risposta individuale, può variare tra 5 e 10 mg/kg/die (ovvero 250 mg/m²/die in base alla superficie corporea).

Farmacocinetica.

L'amiodarone è una sostanza caratterizzata da un trasporto lento e da un'elevata affinità tissutale.

La sua biodisponibilità dopo somministrazione orale, in base alle caratteristiche individuali del paziente, può variare dal 30% all'80% (in media 50%). Dopo una singola dose, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 3-7 ore. L'attività terapeutica si manifesta mediamente entro la prima settimana di trattamento (da alcuni giorni a due settimane).

Il tempo di dimezzamento dell'amiodarone è lungo e caratterizzato da una marcata variabilità interindividuale (da 20 a 100 giorni). Nei primi giorni di trattamento, il farmaco si accumula nella maggior parte dei tessuti corporei, in particolare nel tessuto adiposo. L'eliminazione inizia dopo alcuni giorni e il rapporto tra assunzione ed eliminazione del farmaco raggiunge l'equilibrio entro uno o più mesi, a seconda del paziente.

Queste caratteristiche giustificano l'uso di una dose di carico per raggiungere rapidamente i livelli tissutali necessari all'attività terapeutica.

Viene liberata una certa quantità di iodio, che viene escreta con le urine sotto forma di ioduro; con una dose giornaliera di amiodarone di 200 mg, l'escrezione di iodio è di 6 mg/24 ore. Il resto della sostanza e, di conseguenza, la maggior parte dello iodio, viene escreto con le feci dopo il metabolismo epatico.

Poiché una quantità trascurabile di farmaco viene eliminata con le urine, nei pazienti con insufficienza renale possono essere utilizzate le dosi abituali.

Dopo l'interruzione del farmaco, l'eliminazione prosegue per diversi mesi. L'attività residua del farmaco può persistere da 10 giorni a un mese.

L'amiodarone viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4, nonché dal citocromo CYP2C8. L'amiodarone e il suo metabolita, il desetilamiodarone, in vitro sono potenziali inibitori dei citocromi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 e CYP2C8. L'amiodarone e il desetilamiodarone possono inoltre inibire la funzione di proteine di trasporto come la glicoproteina-P e il trasportatore di cationi organici di tipo 2 (OCT2). I risultati di uno studio indicano un aumento della concentrazione di creatinina del 1,1% (substrato OCT2).

I dati degli studi in vivo indicano interazioni tra amiodarone e substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e glicoproteina-P.

Popolazione pediatrica. Non sono stati condotti studi clinici controllati nei bambini. I dati limitati disponibili non indicano differenze nei parametri farmacocinetici tra adulti e bambini.

Dati degli studi preclinici. I risultati di uno studio di carcinogenicità di due anni negli animali hanno mostrato che l'amiodarone provoca un aumento del numero di tumori follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) in animali di entrambi i sessi a esposizioni clinicamente rilevanti.

Poiché i risultati degli studi di mutagenicità sono risultati negativi, lo sviluppo di questo tipo di tumori è probabilmente spiegato da un meccanismo epigenetico piuttosto che genotossico.

I risultati degli studi sugli animali non indicano lo sviluppo di carcinomi, ma si è osservata una iperplasia follicolare tiroidea dose-dipendente. Questi effetti sulla tiroide negli animali potrebbero essere dovuti all'influenza dell'amiodarone sulla sintesi e/o sul rilascio degli ormoni tiroidei. Tali dati hanno un significato limitato per l'uso del farmaco nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle ricadute:

− tachicardia ventricolare a rischio per la vita del paziente: il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con monitoraggio continuo dello stato del paziente;

− tachicardia ventricolare sintomatica (documentata), che porta a invalidità;

− tachicardia sopraventricolare (documentata) che richiede trattamento e nei casi in cui altri farmaci risultino inefficaci o siano controindicati;

• fibrillazione ventricolare.

Trattamento della tachicardia sopraventricolare: rallentamento o riduzione della fibrillazione o del flutter atriale.

Malattia coronarica e/o disfunzione del ventricolo sinistro.

Controindicazioni.

Bradicardia sinusale, blocco cardiaco sinoatriale in assenza di stimolatore cardiaco.

Sindrome da bradicardia sinusale in assenza di stimolatore cardiaco endocardiaco (rischio di arresto del nodo senoatriale).

Disturbi della conduzione atrioventricolare (conduzione AV) di alto grado in assenza di stimolatore cardiaco endocardiaco.

Iperattività tiroidea − poiché il trattamento con amiodarone può causare un peggioramento.

Ipersensibilità all’iodio, all’amiodarone o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Periodo di gravidanza o allattamento.

Combinazione con farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes, ad eccezione di agenti antiparassitari, neurolettici e metadone:

− farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);

− farmaci antiaritmici di classe III (sotalolo, dofetilide, ibutilide);

− altri farmaci come composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrone (endovenoso), domperidone, dronedarone, eritromicina (endovenosa), levofloxacina, mechtazina, mizolastina, moxifloxacina, prucalopride, spiramicina (endovenosa), toremifene, vincamina (endovenosa) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);

− telaprevir;

− cobicistat.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali antiaritmici. Molti medicinali antiaritmici inibiscono l’automatismo cardiaco, la conduzione e la contrattilità del miocardio.

L’associazione contemporanea di farmaci antiaritmici appartenenti a classi diverse può essere utile, ma spesso richiede un accurato monitoraggio clinico ed ECG. L’associazione contemporanea di farmaci antiaritmici in grado di indurre torsades de pointes (come amiodarone, disopiramide, derivati della chinidina, sotalolo) è controindicata.

L’associazione contemporanea di farmaci antiaritmici della stessa classe non è raccomandata, salvo in casi eccezionali, poiché aumenta il rischio di reazioni avverse cardiache.

L’associazione di amiodarone con farmaci che esercitano un effetto inotropo negativo, causando bradicardia e/o rallentamento della conduzione AV, richiede un accurato monitoraggio clinico ed ECG.

Medicinali che possono indurre lo sviluppo di torsades de pointes. Questa aritmia grave può essere indotta da alcuni farmaci, indipendentemente dal fatto che appartengano o meno ai farmaci antiaritmici. I fattori di rischio includono ipokaliemia (vedi sottosezione «Farmaci che riducono il contenuto di potassio»), bradicardia (vedi sottosezione «Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco») o allungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT.

Tra i farmaci che possono indurre torsades de pointes rientrano, in particolare, i farmaci antiaritmici di classe Ia e III e alcuni neurolettici. Per dolasetrone, eritromicina, spiramicina e vincamina, tale interazione si verifica solo con formulazioni per somministrazione endovenosa.

L’associazione di due farmaci, ciascuno dei quali in grado di indurre torsades de pointes, è generalmente controindicata.

Tuttavia, metadone, farmaci antiparassitari (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) e neurolettici, quando il loro uso è considerato assolutamente necessario, non sono controindicati, ma non sono raccomandati per l’uso contemporaneo con altri farmaci che inducono torsades de pointes.

Medicinali che rallentano il ritmo cardiaco. Molti farmaci possono causare bradicardia, in particolare farmaci antiaritmici di classe Ia, beta-bloccanti, alcuni antiaritmici di classe III, alcuni bloccanti dei canali del calcio, digitossine, pilocarpina e farmaci anticolinesterasici.

Effetti dell’amiodarone su altri medicinali. L’amiodarone e/o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina P e possono aumentare l’esposizione ai loro substrati. A causa dell’effetto prolungato dell’amiodarone, tali interazioni possono verificarsi per diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Effetti di altri medicinali sull’amiodarone. Gli inibitori del CYP3A4 e del CYP2C8 possono inibire il metabolismo dell’amiodarone e quindi aumentarne l’esposizione.

Gli inibitori del CYP3A4 (ad esempio succo di pompelmo e alcuni farmaci) generalmente non devono essere utilizzati durante il trattamento con amiodarone.

Combinazioni controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»)

Farmaci che possono indurre torsades de pointes (ad eccezione di agenti antiparassitari, neurolettici e metadone, vedi sottosezione «Combinazioni non raccomandate»):

− farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);

− farmaci antiaritmici di classe III (dofetilide, ibutilide, sotalolo);

− altri farmaci come composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrone endovenoso, domperidone, dronedarone, eritromicina endovenosa, levofloxacina, mechtazina, mizolastina, vincamina endovenosa, moxifloxacina, prucalopride, spiramicina endovenosa, toremifene.

Aumento del rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Telaprevir. Alterazioni dell’automatismo e della conduzione dei cardiomiociti con rischio di bradicardia eccessiva.

Cobicistat. Rischio di aumento della frequenza delle reazioni avverse dell’amiodarone a causa della riduzione del suo metabolismo.

Combinazioni non raccomandate (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»)

Sofosbuvir. L’associazione contemporanea di amiodarone con farmaci contenenti sofosbuvir può causare bradicardia sintomatica grave. Questa combinazione può essere utilizzata solo in assenza di alternative terapeutiche, con monitoraggio accurato durante l’uso concomitante di questi farmaci (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).

Substrati del CYP3A4. L’amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati del CYP3A4, aumentando potenzialmente la tossicità di tali substrati.

Ciclosporina. Aumento delle concentrazioni sieriche di ciclosporina a causa della riduzione del suo metabolismo epatico, con rischio di effetti nefrotossici.

Durante il trattamento con amiodarone, è necessario effettuare la determinazione quantitativa della concentrazione di ciclosporina nel sangue, monitorare la funzionalità renale e correggere la dose di ciclosporina.

Diltiazem per iniezione. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare (blocco AV).

Se l’uso di questa combinazione non può essere evitato, è necessario un rigoroso monitoraggio clinico e ECG.

Fingolimod. Potenziamento degli effetti indotti dalla bradicardia, con possibile esito letale. Ciò è particolarmente rilevante per i beta-bloccanti che inibiscono i meccanismi compensatori adrenergici. Dopo la somministrazione della prima dose, è necessario monitoraggio clinico e ECG per 24 ore.

Verapamil per iniezione. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco AV.

Se l’uso di questa combinazione non può essere evitato, è estremamente importante effettuare un rigoroso monitoraggio clinico e ECG.

Farmaci antiparassitari che possono indurre torsades de pointes (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Ove possibile, uno dei due farmaci deve essere sospeso. Se l’uso di questa combinazione non può essere evitato, è estremamente importante valutare preventivamente l’intervallo QT e monitorare l’ECG.

Neurolettici che possono indurre torsades de pointes (amisulpride, clorpromazina, tiamemazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipotiazina, pipothiazina, sertindolo, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopentossolo). Aumento del rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Metadone. Aumento del rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Fluorochinoloni, ad eccezione di levofloxacina e moxifloxacina (combinazioni controindicate). Aumento del rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Lassativi stimolanti. Aumentato rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare torsades de pointes (in questo caso il fattore scatenante è l’ipokaliemia). Prima della somministrazione del farmaco è necessario correggere qualsiasi ipokaliemia e monitorare l’ECG, lo stato clinico e i livelli di elettroliti.

Fidaxomicina. Aumento della concentrazione plasmatica di fidaxomicina.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell’uso

Substrati della glicoproteina P. L’amiodarone è un inibitore della glicoproteina P. Si prevede un aumento della concentrazione ematica dei substrati della glicoproteina P quando somministrati contemporaneamente.

Digitossine. Inibizione dell’automatismo (bradicardia eccessiva) e alterazione della conduzione AV.

Nel caso di digossina, si osserva un aumento del livello ematico di digossina a causa della riduzione del suo clearance, richiedendo monitoraggio ECG e clinico. Se necessario, è opportuno monitorare il livello ematico di digossina e correggere la dose.

Dabigatrano. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatrano con aumento del rischio di emorragie. Se dabigatrano viene somministrato dopo un intervento chirurgico, è necessario monitorare clinicamente e correggere la dose di dabigatrano se necessario, ma non oltre 150 mg/giorno.

Poiché l’amiodarone ha un’emivita molto lunga, le interazioni possono verificarsi per diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Substrati del CYP2C9. L’amiodarone aumenta la concentrazione di sostanze che sono substrati del CYP2C9, come antagonisti della vitamina K o fenitoina, inibendo gli enzimi del citocromo P450 2C9.

Antagonisti della vitamina K. Potenziamento dell’effetto degli antagonisti della vitamina K e aumento del rischio di emorragie. È necessario determinare più frequentemente il rapporto internazionale normalizzato (INR). La dose dell’antagonista della vitamina K deve essere corretta durante il trattamento con amiodarone e per 8 giorni dopo la sua interruzione.

Fenitoina (e anche fosfenitoina). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina con segni di sovradosaggio, in particolare neurologici (a causa dell’inibizione del metabolismo epatico della fenitoina). È necessario monitorare clinicamente, monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina e, se necessario, correggere la dose.

Substrati del CYP2D6: flecainide. L’amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di flecainide inibendo il citocromo CYP2D6; pertanto è necessario correggere la dose di flecainide.

Substrati del CYP3A4: l’amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati di questo citocromo, aumentando così la loro tossicità.

Statiniche (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). L’associazione contemporanea di amiodarone con statine metabolizzate tramite CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina e lovastatina, aumenta il rischio di tossicità muscolare (ad esempio rabdomiolisi). Nell’associazione con amiodarone, si raccomanda l’uso di statine non metabolizzate tramite CYP3A4.

Altri farmaci metabolizzati tramite CYP3A4 (lidocaina, tacrolimus, sildenafil, midazolam, dihidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). L’amiodarone è un inibitore del CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica di queste molecole, potenzialmente aumentandone la tossicità.

Lidocaina. Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina, che può causare effetti collaterali neurologici e cardiaci a causa dell’inibizione del metabolismo epatico da parte dell’amiodarone. È necessario monitorare l’ECG e lo stato clinico e, se necessario, determinare le concentrazioni plasmatiche di lidocaina e correggere la dose durante e dopo il trattamento con amiodarone.

Tacrolimus. Aumento della concentrazione ematica di tacrolimus a causa dell’inibizione del suo metabolismo da parte dell’amiodarone. È necessario determinare quantitativamente la concentrazione ematica di tacrolimus, monitorare la funzionalità renale e correggere la dose di tacrolimus durante e dopo l’uso concomitante con amiodarone.

Beta-bloccanti, ad eccezione di sotalolo (combinazione controindicata) ed esmololo (combinazione che richiede precauzioni nell’uso). Alterazione dell’automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Beta-bloccanti utilizzati nell’insufficienza cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo, nebivololo). Alterazione dell’automatismo e della conduzione miocardica con rischio di bradicardia eccessiva. Aumento del rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico regolare.

Esmololo. Alterazione della contrattilità, dell’automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi compensatori simpatici). Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Diltiazem per uso orale. Rischio di sviluppo di bradicardia o blocco AV, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Verapamil per uso orale. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco AV, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico.

Alcuni macrolidi (azitromicina, claritromicina, roxithromicina). Aumento del rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Si raccomanda monitoraggio ECG e clinico durante l’uso concomitante di questi farmaci.

Farmaci che riducono il contenuto di potassio: diuretici che riducono il potassio (isolati o in combinazione), laxativi stimolanti, anfotericina B (per via endovenosa), glucocorticoidi (per uso sistemico), tetracosactide.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes (l’ipokaliemia è un fattore di rischio). È necessario correggere l’ipokaliemia prima della somministrazione del farmaco e monitorare l’ECG, i livelli di elettroliti e lo stato clinico.

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco. Aumento del rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Si raccomanda monitoraggio clinico ed ECG.

Orlistat. Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e del suo metabolita attivo. Si raccomanda monitoraggio clinico e, se necessario, monitoraggio ECG.

Tamsulosina. Rischio di potenziamento degli effetti indesiderati indotti dalla tamsulosina a causa dell’inibizione del suo metabolismo epatico. È necessario monitorare clinicamente e, se necessario, correggere la dose di tamsulosina durante e dopo il trattamento con un inibitore enzimatico.

Voriconazolo. Aumentato rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare torsades de pointes, poiché può verificarsi una riduzione del metabolismo dell’amiodarone. È necessario monitorare clinicamente e con ECG e, se necessario, correggere la dose di amiodarone.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione

Pilocarpina. Esiste il rischio di sviluppare bradicardia eccessiva (effetti cumulativi di farmaci che rallentano il ritmo cardiaco).

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti sul cuore. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale è necessario eseguire un ECG.

Nei pazienti anziani, durante l'assunzione del medicinale, può verificarsi un aumento dello slowing della frequenza cardiaca.

L'amiodarone induce modifiche all'ECG. Queste alterazioni indotte dall'amiodarone comprendono un prolungamento dell'intervallo QT dovuto a un'allungata ripolarizzazione, con possibile comparsa dell'onda U. Tali modifiche rappresentano un segno di attività terapeutica del medicinale e non di tossicità.

L'insorgenza, durante il trattamento, di blocco atrioventricolare di II o III grado, di blocco sinoatriale o di blocco bifascicolare richiede l'interruzione del medicinale. L'insorgenza di un blocco atrioventricolare di I grado richiede un monitoraggio più stretto del paziente.

Sono stati riportati casi di aritmia o di peggioramento di aritmie preesistenti in corso di trattamento (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Questo effetto proaritmico può manifestarsi soprattutto in presenza di fattori predisponenti al prolungamento dell'intervallo QT, come l'uso di determinate associazioni di medicinali e/o ipokaliemia (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). Il rischio di insorgenza di tachicardia da torsione di punta indotta da farmaci durante l'uso di amiodarone è considerato inferiore rispetto ad altri farmaci antiaritmici in pazienti con analogo grado di prolungamento dell'intervallo QT.

Alterazioni della tiroide. Questo medicinale contiene iodio e pertanto può influenzare i risultati di alcuni parametri funzionali tiroidei (assorbimento di iodio radioattivo, livelli di iodio legato alle proteine). Tuttavia, i parametri funzionali tiroidei (T3, T4, analisi ad alta sensibilità dell'ormone tireotropo (TSH)) rimangono interpretabili.

L'amiodarone può indurre alterazioni della funzione tiroidea, specialmente nei pazienti con anamnesi di disfunzione tiroidea. È raccomandata la determinazione quantitativa del livello di TSH in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, successivamente a intervalli regolari durante la terapia e per diversi mesi dopo l'interruzione del medicinale, nonché in caso di sospetto clinico di disfunzione tiroidea (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alterazioni polmonari. L'insorgenza di dispnea o di tosse non produttiva, isolata o associata a un peggioramento delle condizioni generali, deve essere considerata un possibile segno di tossicità polmonare del medicinale, ad esempio lo sviluppo di pneumonite interstiziale, e richiede un esame radiologico del paziente (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alterazioni epatiche. È raccomandato un controllo regolare della funzionalità epatica all'inizio dell'assunzione del medicinale e successivamente a intervalli periodici durante il trattamento con amiodarone (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Disturbi neuro-muscolari. L'amiodarone può causare neuropatia periferica sensoriale-motoria o mista e miosite (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alterazioni degli organi della vista. In caso di insorgenza di visione offuscata o riduzione dell'acuità visiva, è necessario effettuare immediatamente un esame oftalmologico completo, compresa l'oftalmoscopia. L'insorgenza di neuropatia ottica o neurite ottica indotta da amiodarone richiede l'interruzione del medicinale, poiché la prosecuzione del trattamento può portare a un peggioramento fino alla cecità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee gravi. Possono verificarsi reazioni cutanee potenzialmente letali o addirittura letali, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. Se nei pazienti compaiono sintomi che indicano lo sviluppo di queste condizioni (ad esempio eruzioni cutanee progressive con vesciche o coinvolgimento delle mucose), è necessario interrompere immediatamente il trattamento con amiodarone.

Bradicardia grave. Nei pazienti trattati con amiodarone in associazione a sofosbuvir, singolarmente o in combinazione con altri farmaci antivirali ad azione diretta per il trattamento dell'epatite C, come daklatasvir, simeprevir o ledipasvir, sono stati osservati casi di bradicardia grave, potenzialmente pericolosa per la vita, e gravi alterazioni della conduzione cardiaca. Pertanto, l'uso concomitante di questi medicinali con amiodarone non è raccomandato.

Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi medicinali con amiodarone, è necessario effettuare un monitoraggio attento dei pazienti all'inizio del trattamento con sofosbuvir, singolarmente o in combinazione con altri farmaci antivirali ad azione diretta. I pazienti a rischio elevato di bradiaritmia devono essere sottoposti a un monitoraggio adeguato per almeno 48 ore dopo l'inizio del trattamento con sofosbuvir.

A causa del lungo emivita di eliminazione dell'amiodarone, è necessario monitorare attentamente anche i pazienti che hanno interrotto l'assunzione di amiodarone nei mesi precedenti l'inizio del trattamento con sofosbuvir, singolarmente o in combinazione con altri farmaci antivirali ad azione diretta.

I pazienti che ricevono questi medicinali per il trattamento dell'epatite C in combinazione con amiodarone, indipendentemente dall'assunzione di altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, devono essere informati sui sintomi della bradicardia e delle gravi alterazioni della conduzione cardiaca e devono essere avvisati di ricorrere immediatamente a cure mediche in caso di comparsa di tali sintomi.

Alterazioni legate alle interazioni con altri medicinali. Le associazioni (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») con i seguenti medicinali:

• beta-bloccanti, ad eccezione di sotalolo (associazione controindicata) ed esmololo (associazione che richiede precauzioni);
• verapamil e diltiazem

devono essere considerate solo per la prevenzione di aritmie ventricolari potenzialmente letali.

L'uso concomitante di amiodarone non è raccomandato con i seguenti medicinali:

ciclosporina, diltiazem (per iniezione) o verapamil (per iniezione), alcuni antiparassitari (halofantrina, lumefantrina e pentamidina), alcuni neurolettici (amisulpride, clorpromazina, tiotixene, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipothiazene, sertindolo, sulpiride, sulthiopride, tiapride, zuclopentixolo), chinoloni (ad eccezione di levofloxacina e moxifloxacina), lassativi stimolanti, metadone o fingolimod (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni legate agli eccipienti. Questo medicinale contiene monoidrato di lattosio e pertanto non è raccomandato per pazienti con intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio (malattie ereditarie rare).

Alterazioni elettrolitiche, in particolare ipokaliemia: è importante considerare qualsiasi situazione in cui il paziente possa essere a rischio di ipokaliemia, poiché l'ipokaliemia può favorire effetti proaritmici. L'ipokaliemia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con amiodarone.

Gli effetti indesiderati indicati di seguito sono spesso associati all'assunzione di dosi eccessive del medicinale; possono essere evitati o minimizzati mediante un rigoroso rispetto della dose di mantenimento minima.

Durante il trattamento, si raccomanda ai pazienti di evitare l'esposizione al sole o di adottare misure protettive contro l'esposizione solare.

La sicurezza ed efficacia di amiodarone nei bambini non sono state valutate in studi clinici controllati.

A causa del possibile aumento della soglia di defibrillazione e/o della soglia di stimolazione nei pazienti con defibrillatore cardiaco impiantabile o pacemaker, è necessario verificare questa soglia prima dell'inizio del trattamento con amiodarone, più volte nei periodi successivi all'avvio della terapia e ogni volta che si modifica la dose del medicinale.

Anestesia. Prima di un intervento chirurgico, è necessario informare l'anestesista che il paziente sta assumendo amiodarone.

Gli effetti collaterali del trattamento cronico con amiodarone possono aumentare il rischio emodinamico associato all'anestesia generale o locale. Tali effetti includono, in particolare, bradicardia, ipotensione arteriosa, riduzione della gittata cardiaca e alterazioni della conduzione cardiaca.

Inoltre, sono stati osservati alcuni casi di sindrome da distress respiratorio acuto nel periodo postoperatorio precoce in pazienti trattati con amiodarone. Per questo motivo, si raccomanda un monitoraggio attento durante la ventilazione meccanica (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Trapianto

Studi retrospettivi nei riceventi di trapianto hanno mostrato che l'uso di amiodarone prima del trapianto cardiaco è associato a un aumento del rischio di disfunzione primaria del trapianto (DPT).

La DPT è una complicanza potenzialmente letale dopo il trapianto cardiaco, che si manifesta entro le prime 24 ore dal trapianto con disfunzione del ventricolo sinistro, del ventricolo destro o di entrambi, per cui non è identificabile alcuna causa secondaria (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»). La DPT grave può essere irreversibile.

È necessario valutare la possibilità di iniziare quanto prima un trattamento con un farmaco antiaritmico alternativo nei pazienti in attesa di trapianto cardiaco.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Negli studi sugli animali non sono stati evidenziati effetti teratogeni, pertanto non si prevedono effetti malformativi nell'uomo. Attualmente, le sostanze che causano malformazioni nell'uomo si sono dimostrate teratogene negli animali in studi adeguatamente condotti su due specie.

I dati clinici disponibili non sono sufficienti per valutare possibili effetti teratogeni o fetotossici di amiodarone quando somministrato a dosi terapeutiche nel primo trimestre di gravidanza.

Poiché la tiroide fetale inizia a legare lo iodio a partire dalla 14ª settimana, non si prevede alcun effetto sulla tiroide embrionale se il farmaco è stato assunto prima di questo periodo.

L'eccesso di iodio fornito dall'organismo durante l'assunzione di questo medicinale può causare ipotiroidismo nel feto o addirittura lo sviluppo di un quadro clinico di ipotiroidismo fetale (sviluppo di gozzo).

Considerando l'effetto di amiodarone sulla tiroide fetale, il medicinale è controindicato a partire dal II trimestre di gravidanza.

Allattamento

Amiodarone e i suoi metaboliti, insieme allo iodio, vengono escreati nel latte materno in quantità maggiori rispetto a quelle presenti nel plasma materno. Considerato il rischio di sviluppo di ipotiroidismo nel neonato, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con amiodarone.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

È necessario considerare la possibilità di sviluppare effetti indesiderati a carico del sistema nervoso e degli organi della vista.

Modalità e dosi di somministrazione.

Trattamento iniziale. La dose raccomandata abituale del medicinale è di 200 mg (1 compressa) 3 volte al giorno per 8-10 giorni. In alcuni casi, per il trattamento iniziale vengono utilizzate dosi più elevate (4-5 compresse al giorno), ma sempre per un breve periodo e sotto controllo ECG.

Trattamento di mantenimento. Deve essere utilizzata la dose efficace minima. A seconda della risposta del paziente al medicinale, la dose di mantenimento negli adulti può variare da ½ compressa al giorno (1 compressa ogni 2 giorni) fino a 2 compresse al giorno.

Pazienti anziani

Come per tutti i pazienti, è molto importante utilizzare le dosi efficaci minime. I pazienti anziani possono mostrare una sensibilità aumentata all'effetto del medicinale Aritmil anche con dosi abituali del farmaco. Particolare attenzione deve essere prestata al monitoraggio della funzione tiroidea.

Bambini.

Non sono stati valutati la sicurezza e l'efficacia dell'uso di amiodarone nei bambini; pertanto, l'uso del medicinale in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Sovradosaggio.

I casi di sovradosaggio acuto di amiodarone per somministrazione orale non sono sufficientemente documentati. Sono disponibili dati su alcuni casi di insorgenza di bradicardia sinusale, aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes, e lesioni epatiche.

Il trattamento deve essere sintomatico. Considerando il profilo farmacocinetico di questo medicinale, si raccomanda il monitoraggio dello stato del paziente, specialmente della funzione cardiaca, per un periodo piuttosto prolungato.

L'amiodarone e i suoi metaboliti non vengono eliminati mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Molto comune (≥ 10 %); comune (≥ 1 %, < 10 %); non comune (≥ 0,1 %, < 1 %); raro (≥ 0,01 %, < 0,1 %); molto raro (< 0,01 %); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Disturbi dell’occhio

Molto comune. Microdepositi nella cornea (quasi in tutti gli adulti), localizzati generalmente nell’area sotto la pupilla, che non richiedono la sospensione di Aritmil. In casi eccezionali, questi depositi sono associati a fenomeni di aloni colorati in presenza di luce abbagliante o a offuscamento della vista.

I microdepositi corneali consistono in complessi depositi lipidici ed sono sempre completamente reversibili dopo la sospensione del farmaco.

Molto raro. Neuropatia del nervo ottico (neurite ottica) con visione sfocata e deterioramento della vista, e, all’esame del fondo oculare, con edema della papilla ottica, che può progredire verso un calo più o meno grave dell’acuità visiva. Il rapporto causale tra questo effetto indesiderato e l’assunzione di Aritmil non è stato stabilito al giorno d’oggi. Tuttavia, in assenza di altre cause evidenti di tale effetto indesiderato, si raccomanda la sospensione di Aritmil.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune. Fotosensibilizzazione. Si raccomanda di evitare l’esposizione alla radiazione solare (e in generale alle radiazioni ultraviolette) durante il trattamento con il medicinale.

Comune. Pigmentazione della cute di colore bluastro o grigio-bluastro, che si sviluppa con l’uso prolungato di dosi giornaliere elevate del farmaco e scompare lentamente dopo la sospensione (nell’arco di 10–24 mesi).

Molto raro. Eritema in seguito a radioterapia. Eruzioni cutanee, generalmente aspecifiche. Dermatite esfoliativa, sebbene il rapporto causale tra questa reazione avversa e l’assunzione del farmaco non sia chiaramente stabilito al giorno d’oggi. Alopecia.

Frequenza non nota. Eczema. Reazioni cutanee gravi, talvolta letali, inclusa necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson. Dermatite bollosa. Sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici).

Disturbi endocrini

Disturbi del sistema endocrino

Reazioni avverse a carico della tiroide.

Molto comune. A eccezione dei casi in cui siano presenti segni clinici di disfunzione tiroidea, le alterazioni «non correlate all’assunzione del farmaco» dei livelli ormonali tiroidei nel sangue (aumento del livello di T4, livello di T3 normale o leggermente ridotto) non richiedono la sospensione del farmaco.

Comune. Ipotiroidismo, caratterizzato da sintomi tipici: aumento di peso, intolleranza al freddo, apatia, sonnolenza. Un significativo aumento del livello di TSH conferma tale diagnosi. Dopo l’interruzione del trattamento con il farmaco, la normale funzione tiroidea si ripristina gradualmente nell’arco di 1–3 mesi. La sospensione del farmaco non è obbligatoria: qualora l’uso di Aritmil sia necessario, il trattamento può proseguire in combinazione con una terapia sostitutiva ormonale tiroidea a base di levotiroxina. Le dosi di L-tiroxina possono essere aggiustate in base al livello di TSH.

L’ipertiroidismo è più difficile da diagnosticare: la sintomatologia è meno evidente (lieve perdita di peso senza causa apparente, ridotta efficacia dei farmaci antianginosi e/o antiaritmici); nei pazienti anziani possono manifestarsi sintomi psichici, fino a un vero e proprio quadro di tireotossicosi.

Una significativa riduzione del livello di TSH ultrasensibile conferma tale diagnosi. In tal caso è necessario sospendere immediatamente Aritmil, il che di solito è sufficiente per ottenere una normalizzazione clinica entro 3-4 settimane. Poiché casi gravi di questo effetto indesiderato possono essere letali, è necessario iniziare tempestivamente un’appropriata terapia.

Nel caso in cui il problema sia causato da tireotossicosi (direttamente o per il suo impatto sull’equilibrio cardiaco instabile), la variabilità dell’efficacia dei farmaci antitiroidei sintetici impone di considerare l’assunzione di alte dosi di corticosteroidi (1 mg/kg) per un periodo sufficientemente lungo (3 mesi). Sono stati riportati casi di ipertiroidismo che si protraggono per diversi mesi dopo la sospensione di Aritmil.

Altri disturbi endocrini

Casi molto rari di sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH), specialmente se Aritmil viene assunto contemporaneamente a farmaci che possono indurre iponatriemia. Si veda anche la sezione «Risultati degli esami».

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino

Comune. Sono stati riportati casi di pneumonite interstiziale o alveolare diffusa e bronchiolite oblitterante con polmonite di tipo sclerotico, talvolta con esito letale. L’insorgenza di dispnea durante sforzo fisico o di tosse secca, sia isolata che associata a peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e lieve aumento della temperatura corporea), richiede un esame radiologico e, se necessario, la sospensione del farmaco, poiché queste malattie polmonari possono portare a fibrosi polmonare.

La tempestiva sospensione di Aritmil, con o senza terapia a base di corticosteroidi, porta a una graduale scomparsa della sintomatologia. I sintomi clinici di solito scompaiono entro 3–4 settimane; il miglioramento radiologico e della funzionalità polmonare avviene più lentamente (nell’arco di alcuni mesi).

Sono stati segnalati alcuni casi di pleurite, generalmente associati a pneumopatia interstiziale.

Molto raro. Broncospasmo in pazienti con insufficienza respiratoria acuta, specialmente in pazienti con asma bronchiale. Sindrome da distress respiratorio acuto, in singoli casi con esito letale, talvolta nei primi giorni dopo un intervento chirurgico (si sospetta un’eventuale interazione con alte dosi di ossigeno) (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Sono stati riportati casi di emorragia polmonare, che in alcuni casi possono manifestarsi con emottisi. Queste reazioni avverse polmonari sono spesso associate a pneumopatia indotta da Aritmil.

Disturbi del sistema nervoso

Comune. Tremore o altra sintomatologia extrapiramidale. Disturbi del sonno, inclusi incubi notturni. Neuropatia periferica sensorio-motoria o neuropatia periferica mista.

Non comune. Miotonia. Neuropatie periferiche sensoriali, motorie o miste e miopatie possono svilupparsi dopo alcuni mesi di trattamento, ma talvolta insorgono dopo diversi anni. Queste reazioni avverse sono generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Tuttavia, la guarigione può essere incompleta, molto lenta e osservarsi solo dopo diversi mesi dall’interruzione del farmaco.

Molto raro. Atassia cerebellare. Ipotensione intracranica benigna, cefalea. In caso di cefalea isolata, è necessario effettuare un esame diagnostico per identificarne la possibile causa.

Frequenza non nota. Sindrome parkinsoniana, parosmia.

Disturbi epatici e biliari

Sono stati riportati casi di danno epatico. Tali casi sono stati diagnosticati in seguito a un aumento dei livelli di transaminasi nel siero. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse:

Molto comune. Aumento generalmente moderato e isolato dei livelli di transaminasi (da 1,5 a 3 volte superiori al normale), che si risolve con la riduzione della dose del farmaco o spontaneamente.

Comune. Danno epatico acuto con aumento dei livelli di transaminasi nel siero sanguigno e/o con ittero, inclusa insufficienza epatica, talvolta letale, che richiede la sospensione del farmaco.

Molto raro. Danno epatico cronico, che richiede un trattamento prolungato. Le alterazioni istologiche corrispondono a un quadro di epatite pseudo-alcolica o cirrosi epatica. Poiché i segni clinici e di laboratorio non sono chiaramente definiti (epatomegalia variabile, aumento dei livelli di transaminasi nel sangue da 1,5 a 5 volte superiore al normale), è indicato un monitoraggio regolare della funzionalità epatica. In caso di aumento dei livelli di transaminasi nel sangue, anche lieve, che si manifesti dopo più di 6 mesi di assunzione del farmaco, si deve sospettare lo sviluppo di un danno epatico cronico. Queste alterazioni cliniche e biologiche di solito scompaiono dopo la sospensione del farmaco. Sono stati riportati alcuni casi reversibili di tali alterazioni.

Disturbi cardiaci

Comune. Bradicardia, generalmente moderata e dose-dipendente.

Non comune. Disturbi della conduzione miocardica (blocco seno-atriale, blocco AV di grado variabile).

Molto raro. Bradicardia marcata e, in casi eccezionali, insufficienza del nodo seno, riportata in pochi casi (in pazienti con disfunzione del nodo seno, soprattutto anziani). Insorgenza o peggioramento di aritmie preesistenti, talvolta accompagnata da arresto cardiaco.

Frequenza non nota. Tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Molto comune. Disturbi digestivi moderati (nausea, vomito, disgeusia), che si manifestano generalmente all’inizio del trattamento e scompaiono con la riduzione della dose.

Frequenza non nota. Pancreatite/pancreatite acuta, secchezza della bocca, stitichezza.

Disturbi delle ghiandole mammarie e del sistema riproduttivo

Molto raro. Epididimite. Il rapporto causale tra questa reazione avversa e l’assunzione di questo medicinale non è chiaramente stabilito al giorno d’oggi.

Frequenza non nota. Riduzione del desiderio sessuale.

Disturbi vascolari

Molto raro. Vasculite.

Risultati degli esami

Raro. Casi rari di iponatriemia possono indicare lo sviluppo di SIADH.

Molto raro. Danno renale con aumento del livello di creatinina nel siero sanguigno.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Molto raro. Trombocitopenia.

Frequenza non nota. Neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). Sono stati riportati casi di angioedema e/o orticaria.

Disturbi generali

Frequenza non nota. Sono stati riportati casi di granulomatosi, principalmente granulomatosi del midollo osseo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota. Diminuzione dell’appetito.

Disturbi psichici

Comune. Riduzione del desiderio sessuale.

Frequenza non nota. Confusione mentale, delirio, allucinazioni.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota. Lupus eritematoso.

Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure

Frequenza non nota. Disfunzione primitiva del trapianto dopo trapianto cardiaco, potenzialmente letale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://аіsf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di temperatura.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dallo sbiancamento causato dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 2 o 5 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni Pubblica «Centro Scientifico e Produttivo «Impianto Chimico-Farmaceutico di Borsciagiv».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 03134, città di Kiev, via Mira, 17.