Ангелик

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АНЖЕЛИК (ANGELIQ®)

Состав:

действующие вещества: эстрадиол, дросперинон;

1 таблетка содержит эстрадиола (в виде эстрадиола гемигидрата) 1,0 мг и дросперинона 2,0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелированный, повидон 25 000, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 6 000, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, умеренно красного цвета таблетки, покрытые оболочкой, с тиснением «DL» в правильном шестиугольнике с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез. Комбинации эстрогенов с гестагенами.

Код АТХ G03F A17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрадиол.

Анжелик содержит синтетический 17β-эстрадиол, который по своим химическим и биологическим свойствам идентичен эстрадиолу, вырабатываемому в организме человека. Он компенсирует снижение продукции эстрогенов у женщин в менопаузе и облегчает симптоматику постменопаузального периода. Эстрогены предотвращают потерю костной массы после менопаузы или овариэктомии.

Дроспиренон.

Дроспиренон является синтетическим прогестогеном.

Поскольку эстрогены стимулируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Применение прогестогена в сочетании снижает, но не полностью исключает вызванный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохранным маткой.

Дроспиренон проявляет антагонистическую активность в отношении альдостерона. Поэтому может наблюдаться увеличение выведения натрия и воды и снижение экскреции калия.

В доклинических исследованиях дроспиренон не проявлял эстрогенной, глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активности.

Данные, полученные в ходе клинических исследований.

• Снижение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений.

В течение первых нескольких недель лечения наблюдалось уменьшение менопаузальных симптомов. Аменорея отмечалась у 73 % женщин в течение 10–12 месяцев лечения. Менструальноподобные кровотечения и/или мажущие выделения наблюдались у 59 % женщин в течение первых трёх месяцев терапии и у 27 % женщин в течение 10–12 месяцев лечения.

• Профилактика остеопороза.

Дефицит эстрогенов в период менопаузы ассоциируется с повышенной скоростью костного ремоделирования и снижением костной массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Эффективная защита обеспечивается в течение периода лечения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, не проходивших лечение.

Результаты исследования WHI и данные метаанализа других исследований показывают, что применение ЗГТ, в основном у здоровых женщин, отдельно или в комбинации с прогестогеном, позволяет снизить риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, ассоциированных с остеопорозом. ЗГТ также может предотвращать развитие переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или остеопорозом, однако данные, подтверждающие этот факт, ограничены.

Через 2 года терапии препаратом Анжелик увеличение минеральной плотности костей бедра составляло 3,96 ± 3,15 % (в среднем ± стандартное отклонение) у пациенток с остеопорозом и 2,78 ± 1,89 % (в среднем ± стандартное отклонение) у лиц, не страдающих остеопорозом. Количество женщин, у которых во время лечения отмечалось сохранение или увеличение минеральной плотности костей бедра, составило 94,4 % среди больных остеопорозом и 96,4 % среди пациенток без остеопороза.

Также установлено влияние препарата Анжелик на минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника. Увеличение плотности через 2 года терапии составляло 5,61 ± 3,34 % (среднее значение ± стандартное отклонение) у женщин с остеопорозом и 4,92 ± 3,02 % (среднее значение ± стандартное отклонение) у женщин без остеопороза. Во время лечения отмечено сохранение или повышение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника у 100 % женщин с остеопорозом и у 96,4 % женщин без остеопороза.

• Антиминералокортикоидная активность.

Дроспиренон оказывает конкурирующее антагонистическое действие в отношении альдостерона, благодаря чему может наблюдаться снижение артериального давления у женщин, страдающих артериальной гипертензией. В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде, получавших Анжелик (n = 123) в течение 8 недель, наблюдалось значительное снижение показателей артериального систолического/диастолического давления (офисные показатели, полученные при измерении с помощью манжеты, по сравнению с исходными: −12/−9 мм рт. ст., в том числе с учётом плацебо-эффекта: −3/−4 мм рт. ст.; 24-часовое амбулаторное измерение артериального давления по сравнению с начальными показателями: −5/−3 мм рт. ст., в том числе с учётом плацебо-эффекта: −3/−2 мм рт. ст.).

Анжелик не применяют для лечения артериальной гипертензии. Женщины, страдающие артериальной гипертензией, должны получать лечение в соответствии с протоколами терапии артериальной гипертензии.

Фармакокинетика.

• Дроспиренон.

Абсорбция. После перорального применения дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация вещества в сыворотке крови достигается примерно через 1 час после однократного перорального приёма препарата Анжелик и составляет 21,9 нг/мл. При многократном применении максимальная равновесная концентрация 35,9 нг/мл наблюдается приблизительно через 10 дней. Биодоступность составляет 76–85 % и не зависит от того, принимается ли препарат вместе с пищей или натощак.

Распределение. После перорального приёма концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается в течение двух фаз со средним конечным периодом полувыведения продолжительностью примерно 35–39 часов. Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки, но не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и с глобулином, связывающим кортикостероиды (ГСК). В виде свободного стероида в сыворотке присутствуют только 3–5 % от общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся объём распределения дроспиренона составляет 3,7–4,2 л/кг.

Метаболизм. После перорального приёма дроспиренон в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, полученная в результате раскрытия лактонового кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся путём восстановления с последующим сульфатированием. Эти два основных метаболита являются фармакологически неактивными. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому цитохромом Р450 3А4.

Выведение. Плазменный клиренс дроспиренона составляет 1,2–1,5 мл/мин/кг с индивидуальными отклонениями этого показателя на уровне около 25 %. Только очень незначительные количества дроспиренона экскретируются в неизменённом виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с фекалиями и мочой в соотношении приблизительно 1,2 : 1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и фекалиями — приблизительно 40 часов.

Равновесная концентрация и линейность. Равновесная концентрация достигается приблизительно через 10 дней ежедневного перорального приёма препарата Анжелик. Вследствие соотношения между конечным периодом полувыведения и интервалом дозирования концентрация дроспиренона в сыворотке крови увеличивалась приблизительно в 2–3 раза. В равновесном состоянии средняя концентрация дроспиренона в сыворотке крови изменяется в диапазоне от 14 до 36 нг/мл после применения препарата Анжелик. Фармакокинетические свойства дроспиренона при применении препарата в дозах 1–4 мг пропорциональны дозе.

• Эстрадиол.

Абсорбция. После перорального применения эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и первого прохождения через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что сокращает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального приёма приблизительно до 5 % от полученной дозы. Максимальная концентрация, приблизительно 22 пг/мл, достигалась примерно через 6–8 часов после однократного перорального приёма препарата Анжелик. Приём пищи не влияет на биодоступность эстрадиола по сравнению с приёмом натощак.

Распределение. После перорального приёма препарата Анжелик в течение 24-часового интервала между приёмом доз препарата наблюдаются лишь постепенные изменения концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Из-за большого объёма циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена с одной стороны и энтерогепатической рециркуляции — с другой, конечный период полувыведения эстрадиола является составным параметром, зависящим от всех указанных процессов, и длится приблизительно 13–20 часов после перорального приёма.

Эстрадиол неспецифически связывается с альбумином сыворотки и специфически — с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). В виде свободного стероида циркулирует только 1–2 % эстрадиола, 40–45 % связано с ГСПС. Кажущийся объём распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет приблизительно 1 л/кг.

Метаболизм. Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом, помимо эстрона и сульфата эстрона, образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. Как фармакологически активные метаболиты эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме определялся только эстрон. Содержание эстрона в сыворотке крови приблизительно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в сыворотке приблизительно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Выведение. Метаболический клиренс составляет приблизительно 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью с периодом полувыведения, составляющим приблизительно 1 сутки.

Равновесная концентрация. После ежедневного перорального приёма препарата Анжелик равновесная концентрация эстрадиола достигается приблизительно через пять дней. Концентрация эстрадиола в сыворотке увеличивается приблизительно в 2 раза. При пероральном приёме эстрадиол индуцирует образование ГСПС, что влияет на распределение в части сывороточных белков, в результате чего возникает увеличение ГСПС-связанной фракции и уменьшение связанной с альбумином и несвязанной фракции, что указывает на нелинейный характер фармакокинетики эстрадиола после приёма препарата Анжелик. При 24-часовом интервале дозирования средняя равновесная концентрация эстрадиола в сыворотке крови изменяется в пределах 20–43 пг/мл после приёма препарата Анжелик. Фармакокинетические свойства эстрадиола прямо пропорционально зависят от дозы при применении препарата в дозах 1 и 2 мг.

Особые категории пациентов.

• Печёночная недостаточность.

Оценку фармакокинетических свойств однократной пероральной дозы 3 мг дроспиренона в комбинации с 1 мг эстрадиола проводили у 10 пациенток с печёночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлда–Пью) и 10 здоровых женщин соответствующего возраста, веса и анамнеза курения. Средние сывороточные показатели концентрации/времени для дроспиренона оказались аналогичными в обеих группах женщин в фазах абсорбции/распределения с одинаковыми значениями Cmax и tmax, что позволяет предположить, что поражение печени не влияет на скорость абсорбции. У пациенток с печёночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми женщинами без поражения печени средний конечный период полувыведения был почти в 1,8 раза длиннее, а кажущийся общий клиренс (CL/f) при пероральном применении снижался приблизительно на 50 %.

• Почечная недостаточность.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетические свойства дроспиренона (3 мг ежедневно в течение 14 суток) изучалось у пациенток с нормальной функцией почек и с лёгкой и средней степенью почечной недостаточности. При достижении равновесного состояния во время терапии дроспиреноном в группе женщин с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и в группе женщин без нарушения функции почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) наблюдались аналогичные концентрации дроспиренона в сыворотке крови. В группе женщин со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37 % выше, чем в группе женщин с нормальной функцией почек. По результатам линейного регрессионного анализа показателей AUC дроспиренона (0–24 часа) в зависимости от клиренса креатинина выявлено увеличение на 3,5 % при уменьшении на 10 мл/мин клиренса креатинина. Незначительное увеличение не является клинически значимым.

Доклинические данные по безопасности.

Исследования на животных с применением эстрадиола и дроспиренона показали ожидаемые эстрогенный и гестагенный эффекты. Данные доклинических исследований, которые дополняли бы информацию, уже указанную в других разделах настоящей инструкции по медицинскому применению препарата Анжелик, отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде более 1 года после наступления менопаузы.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде, входящих в группу повышенного риска развития переломов костей и имеющих непереносимость других лекарственных средств, применяемых для профилактики остеопороза, или которым такие средства противопоказаны (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата у женщин в возрасте от 65 лет ограничен.

Противопоказания.

• Генитальные кровотечения неясной этиологии.
• Рак молочной железы, подозрение на него или наличие этой патологии в анамнезе.
• Эстрогензависимые злокачественные опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия).
• Нелеченная гиперплазия эндометрия.
• Венозная тромбоэмболия или наличие этой патологии в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии).
• Артериальная тромбоэмболия в острой стадии или недавно перенесённая (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт).
• Высокий риск венозного или артериального тромбоза.
• Острое заболевание печени или заболевания печени в анамнезе — до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к нормальным значениям.
• Тяжёлое заболевание печени.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).
• Склонность к развитию тромбозов (например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»).
• Нарушение функции почек или острая почечная недостаточность.
• Недостаточность надпочечников.
• Известные анафилактические реакции, ангионевротический отёк Квинке, повышенная чувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Порфирия.
• Тяжёлая гипертриглицеридемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на препарат Анжелик.

Вещества, увеличивающие клиренс половых гормонов (уменьшают эффективность путём индукции ферментов)

Метаболизм эстрогенов и прогестогенов может быть усилен при одновременном применении веществ, индуцирующих ферменты, особенно ферменты цитохрома 450, таких как антиконвульсанты (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противомикробные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц); фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Клинически усиление метаболизма эстрогенов и прогестогенов может привести к снижению эффективности и изменению профиля маточных кровотечений.

Индукция ферментов может проявиться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может сохраняться около 4 недель.

Вещества с изменяющимся влиянием на клиренс половых гормонов

При сопутствующем применении с ЗГТ большинство ингибиторов протеаз ВИЧ и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут вызывать увеличение или уменьшение концентраций эстрогенов и прогестинов. Эти изменения могут иметь клиническое значение в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, принимаемого одновременно.

Вещества, уменьшающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Мощные или умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут привести к увеличению плазменных концентраций эстрогенов и прогестинов. В ходе исследования многократных доз комбинации дроспиренона (3 мг/сут) и эстрадиола (1,5 мг/сут) одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 — кетоконазола — в течение 10 дней привело к увеличению AUC (0–24 ч) дроспиренона в 2,30 раза (90 % Доверительный Интервал (ДИ): 2,08; 2,54). Изменений в параметрах эстрадиола не наблюдалось, однако AUC (0–24 ч) его менее активного метаболита — эстрона — увеличилась в 1,39 раза (90 % ДИ: 1,27; 1,52).

Влияние лекарственного средства Анжелик на другие лекарственные средства

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома Р450 CYP1А1, CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4.

На основании результатов исследования взаимодействия in vivo, проведённого с участием здоровых добровольцев-женщин, получавших дроспиренон в установленных дозах по 3 мг в сутки с применением омепразола, симвастатина или мидазолама в качестве субстратов-маркеров, клинически значимое взаимодействие дроспиренона с другими лекарственными средствами, метаболизм которых зависит от цитохрома Р450, считается маловероятным.

Маловероятно, что комбинированное применение лекарственного средства Анжелик и НПВС (нестероидных противовоспалительных средств) или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/антагонистов рецепторов ангиотензина II увеличивает концентрацию калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение этих трёх типов препаратов может вызвать незначительное увеличение концентрации калия в сыворотке крови, более выраженное у женщин с диабетом. У женщин с артериальной гипертензией во время терапии лекарственным средством Анжелик может наблюдаться дополнительное снижение артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Злоупотребление алкоголем в ходе ЗГТ может приводить к повышению уровня циркулирующего в крови эстрогена.

Влияние ЗГТ с эстрогенами на другие лекарственные средства

Гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при их одновременном применении вследствие индукции глюкуронизации ламотриджина. Это может снизить контроль над судорогами. Хотя потенциальное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует и может привести к снижению контроля над приступами у женщин, одновременно принимающих оба лекарственных средства.

Другие виды взаимодействий

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с добавлением дасабувира или без него, повышение уровня трансаминазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось значительно чаще у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК).

Показатель повышения уровня АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, был сопоставим с показателями у женщин, не получавших эстрогены. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимавших эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с добавлением дасабувира или без него, а также с комбинацией гликапревир/пивбрентасвир (см. раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования.

Применение половых гормонов может влиять на результаты определённых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например, полового гормона, связывающего глобулин, липиды/фракции липопротеинов, показатели коагуляции и фибринолиза. Как правило, изменения остаются в пределах нормальных значений. Дроспиренон вызывает повышение активности ренина плазмы крови и альдостерона плазмы крови, что обусловлено его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения.

При лечении расстройств, связанных с периодом постменопаузы, применение ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, ухудшающих качество жизни. Во всех случаях необходимо проводить тщательный анализ соотношения польза/риск не реже 1 раза в год и продолжать ЗГТ только в том случае, если польза превышает риски.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин молодого возраста соотношение польза/риск у таких женщин может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/последующее наблюдение.

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо тщательно изучить личный и семейный анамнез пациентки, провести физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез), учитывая противопоказания (раздел «Противопоказания») и предостережения (раздел «Побочные реакции»), а также периодически повторять подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на действующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки. Женщин следует информировать о том, какие изменения в молочных железах требуют уведомления врача или медсестры. Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, адаптированной к индивидуальным клиническим потребностям.

Заболевания, требующие наблюдения.

Если у пациентки в настоящее время имеется какое-либо из перечисленных ниже заболеваний, оно было в анамнезе и/или наблюдалось его ухудшение во время беременности или предыдущей гормональной терапии, она должна находиться под тщательным наблюдением. Необходимо учитывать, что такие заболевания могут рецидивировать или их течение может ухудшаться во время терапии лекарственным средством Анжелік. В частности, имеются в виду:

• лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
• наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (см. далее);
• наличие факторов риска развития эстроген-зависимых опухолей, например, 1-й степени наследственной предрасположенности к раку молочной железы;
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (например, гепатоаденома);
• сахарный диабет с сосудистыми поражениями или без них;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или (сильная) головная боль;
• системная красная волчанка (СКВ);
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. далее);
• эпилепсия;
• астма;
• отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии

Применение ЗГТ следует немедленно прекратить при выявлении любого из противопоказаний, а также при наличии следующих состояний и заболеваний:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• значительное повышение артериального давления;
• первое появление мигренеподобной головной боли;
• беременность;
• холестатический зуд, возникший впервые или во время беременности, или после применения половых стероидов;
• симптомы тромбоза или подозрение на тромбоз.

Заболевания желчного пузыря.

Эстрогены повышают литогенность желчи. У некоторых женщин во время терапии эстрогенами может развиваться заболевание желчного пузыря.

Гиперплазия эндометрия и карцинома.

У женщин с неудаленной маткой длительная монотерапия эстрогенами увеличивает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Увеличение риска развития рака эндометрия у пациенток, принимавших эстрогены в виде монотерапии, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогенов, в 2–12 раз превышает такой риск у женщин, не получавших эстрогены (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться по меньшей мере в течение 10 лет.

Включение прогестагенов в схему лечения циклически в течение не менее 12 дней в месяц (28-дневный цикл) или постоянная комбинированная терапия эстрогенами-прогестагенами позволяет предотвратить повышение рисков, связанных с применением гормональной заместительной монотерапии эстрогенами у женщин с неудаленной маткой.

Менструальноподобные кровотечения и кровомазанье могут наблюдаться в первые месяцы лечения. Если такие явления возникают спустя некоторое время после начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выявить их причины, для чего с целью исключения злокачественных новообразований эндометрия может быть проведена эндометриальная биопсия.

Рак молочной железы.

Имеются данные о повышенном риске развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию или, вероятно, ЗГТ эстрогенами; этот риск зависит от продолжительности ЗГТ.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициатива по охране здоровья женщин» (Women’s Health Initiative study – WHI) и метаанализа проспективных эпидемиологических исследований выявили рост риска возникновения рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ. Этот риск возникал примерно через 3 (1–4) года терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

ЗГТ эстрогенами

Исследование WHI не выявило повышенного риска развития рака молочной железы на фоне ЗГТ эстрогенами у женщин, которым была проведена гистерэктомия. Обсервационные исследования в большинстве случаев показали несколько повышенный риск установления диагноза рак молочной железы при применении ЗГТ эстрогенами, однако риск был ниже, чем у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Результаты большого метаанализа показали, что повышенный риск уменьшается со временем после окончания терапии, и что время возвращения его к базовому, связанному с возрастом уровню, зависит от продолжительности применения ЗГТ. Если ЗГТ применяли более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет или дольше.

ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может негативно повлиять на рентгенологическую диагностику рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ) в 1,3–3 раза, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Вероятность возникновения указанных явлений выше в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие годы (см. раздел «Побочные реакции»).

Общеизвестными факторами риска развития ВТЕ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, большие хирургические вмешательства, ожирение пациентки или наличие этой патологии в семейном анамнезе (ИМТ > 30 кг/м²), беременность/послеродовой период, СКВ и рак. На данный момент нет единой точки зрения относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ.

Пациентки с известной склонностью к развитию тромбозов имеют повышенный риск ВТЕ, и ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана этой группе пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

Как и у всех послеоперационных пациентов, необходимо принять профилактические меры для предотвращения ВТЕ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции необходима длительная иммобилизация, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4–6 недель до вмешательства. Лечение можно возобновить только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Женщинам без личного анамнеза ВТЕ, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени родства эпизодов тромбоза в молодом возрасте, можно предложить проведение скрининга, тщательно обсудив ограниченность получаемых данных (во время скрининга может быть выявлена только часть тромбофилических расстройств). В случае выявления определенного варианта склонности к развитию тромбоза, который также наблюдается у других членов семьи, или если такое расстройство является тяжелым (например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина C или несколько расстройств), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, которые уже получают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск от применения ЗГТ.

Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, препарат необходимо отменить. Пациенток следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненного отека ноги, внезапной боли в груди, одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований данные свидетельствуют об отсутствии защитного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее, которые получали комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ или монотерапию эстрогенами. Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной мере зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень мало у здоровых женщин, возраст которых приближается к менопаузе, но будет возрастать у женщин более старшего возраста.

Ишемический инсульт.

Комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию и монотерапию эстрогенами связывают с увеличением в 1,5 раза риска развития ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом или со временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск развития инсульта существенно зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, применяющих ЗГТ, с возрастом будет расти (см. раздел «Побочные реакции»).

Рак яичников.

Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы.

Эпидемиологические данные масштабного метаанализа предполагают несколько повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих монопрепараты с эстрогеном или комбинированные препараты с эстрогеном и прогестагеном при ЗГТ, который становится более выраженным в течение 5 лет применения и снижается в течение некоторого времени после прекращения применения.

Результаты некоторых исследований, включая исследование WHI, указывают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или несколько более низким риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Опухоли печени.

В отдельных случаях после применения гормональных препаратов (например, для ЗГТ) наблюдались доброкачественные (реже злокачественные) опухоли печени. Иногда эти опухоли приводили к развитию внутрибрюшных кровотечений, угрожающих жизни.

Гепатит С.

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с добавлением дасабувира или без него, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше ВНГ наблюдалось значительно чаще у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КОК. Кроме того, повышение уровня АЛТ наблюдалось у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, во время терапии глекапревиром/пирбентрасвиром.

Показатель повышения уровня АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, был сопоставим с показателями у женщин, не получавших эстрогены. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимавших эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с добавлением дасабувира или без него, а также с комбинацией глекапревир/пирбентрасвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие состояния.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациенты с нарушением функции сердца или почек нуждаются в тщательном наблюдении.

Женщины с умеренно повышенным уровнем триглицеридов нуждаются в особом наблюдении. В таких случаях применение ЗГТ может стать причиной дальнейшего роста уровня триглицеридов, что угрожает риску развития панкреатита.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного или приобретенного ангионевротического отека.

Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы. Этот показатель определяется по уровню йода, связанного с белком, уровню Т4 (измеряется с помощью анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т3 (измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Захват Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке — кортикостероидсвязывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, — могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут повышаться концентрации других белков плазмы (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются ограниченные данные, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами увеличивает риск развития деменции, если лечение начато у женщин в возрасте от 65 лет.

Прогестероновый компонент лекарственного средства Анжелік является антагонистом альдостерона, что проявляется незначительным калийсберегающим эффектом. В большинстве случаев повышение уровня калия в сыворотке крови маловероятно. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести при одновременном применении калийсберегающих препаратов (например, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или НПВП) наблюдалось незначительное увеличение уровня калия в сыворотке крови при приеме дроспиренона. Поэтому в течение первого месяца лечения, особенно при сопутствующей терапии калийсберегающими лекарственными средствами, рекомендуется проверять сывороточные концентрации калия у больных с почечной недостаточностью, у которых до начала лечения показатели калия в сыворотке крови находились на верхней границе нормы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У женщин с повышенным артериальным давлением во время лечения лекарственным средством Анжелік может наблюдаться снижение артериального давления, обусловленное антагонистической активностью дроспиренона в отношении альдостерона (см. раздел «Фармакодинамика»). Анжелік не применяют для лечения артериальной гипертензии. Женщины, страдающие артериальной гипертензией, должны получать лечение в соответствии с соответствующим протоколом терапии.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.

Каждая таблетка Анжелік содержит 46 мг лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Незначительные нарушения функции печени, включая гипербилирубинемию (например, синдром Дубина – Джонса, Ротора), требуют тщательного контроля; также необходим периодический мониторинг показателей функции печени. При патологических изменениях показателей функции печени применение ЗГТ необходимо прекратить.

Пациенты с пролактиномой требуют тщательного медицинского наблюдения (включая периодическое определение уровня пролактина).

Назначение эстрогенов может привести к тяжелой гиперкальциемии у женщин с раком молочной железы и костными метастазами. При развитии гиперкальциемии применение препарата необходимо прекратить и принять необходимые меры для снижения уровня кальция в крови.

Терапия эстрогенами должна применяться с осторожностью у женщин с гипопаратиреозом, поскольку у них может развиться эстроген-индуцированная гипокальциемия.

Сообщалось о случаях тромбоза сосудов сетчатки у женщин, получавших эстрогены. При внезапной частичной или полной потере зрения, внезапном развитии экзофтальма, диплопии или мигрени необходимо прекратить прием препарата. При возникновении отека диска зрительного нерва или повреждений сосудов сетчатки необходимо прекратить прием эстрогенов.

Как антагонист альдостерона, дроспиренон может увеличивать вероятность гипонатриемии у пациентов из группы высокого риска.

Сывороточные концентрации фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола не были показательными при ведении пациенток со средними и тяжелыми вазомоторными симптомами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Анжелік противопоказан для применения беременным женщинам. Если беременность наступила во время применения лекарственного средства Анжелік, следует немедленно прекратить прием препарата. Клинические данные о влиянии дроспиренона на беременность отсутствуют. Результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют о неблагоприятном действии препарата во время беременности и лактации (репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»)). Потенциальный риск для человека неизвестен. Имеющиеся на данный момент результаты эпидемиологических исследований не указывают на тератогенное или эмбриотоксическое действие комбинаций эстрогена/прогестагена при их случайном применении во время беременности.

Кормление грудью

Анжелік противопоказан женщинам, кормящим грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Анжелік не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Если ЗГТ назначена впервые или осуществляется переход на Анжелик с комбинированного препарата для непрерывной ЗГТ, прием таблеток Анжелик можно начинать в любой день. Если осуществляется переход на Анжелик с циклического комбинированного препарата для ЗГТ, следует завершить текущий цикл терапии перед началом применения препарата Анжелик.

Дозировка.

По 1 таблетке в сутки. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный курс лечения.

Способ применения.

Таблетку принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Лечение проводят непрерывно, то есть прием таблеток из следующей упаковки начинают сразу после окончания предыдущей упаковки, без каких-либо перерывов. Таблетки рекомендуется принимать в одно и то же время. Если пропущено время приема очередной таблетки, ее следует принять как можно скорее. Если очередная таблетка не была принята более чем через 24 часа, дополнительную таблетку принимать не нужно. Если было пропущено несколько таблеток подряд, может начаться кровотечение.

Для лечения постменопаузальных симптомов применяется наименьшая эффективная доза.

Для начала и продолжения терапии постменопаузальных симптомов используется наименьшая эффективная доза в течение кратчайшего срока (см. также раздел «Особенности применения»).

Дополнительная информация по особым категориям пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У женщин с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести дроспиренон хорошо переносится (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Анжелик противопоказано женщинам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). За состоянием пациенток с нарушением функции печени необходим тщательный контроль; при ухудшении показателей функции печени применение ЗГТ следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У женщин с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести отмечается несколько увеличенная экспозиция дроспиренона, однако считается, что этот эффект не имеет клинического значения (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Анжелик противопоказано женщинам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Препарат Анжелик не показан для применения детям и подросткам.

Передозировка.

В клинических исследованиях, проводившихся с участием добровольцев мужского пола, хорошо переносились дозы до 100 мг дроспиренона. Передозировка может вызвать тошноту и рвоту, у некоторых женщин может возникнуть вагинальное кровотечение. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований с применением лекарственного средства Анжелик, обобщена в таблице ниже по системам органов (медицинский словарь регуляторной деятельности (MedDRA SOC). Побочные реакции наблюдались в ходе 7 клинических исследований фазы III (N = 2424 женщины) и считаются такими, что имеют, по меньшей мере, потенциальную причинную связь с применением лекарственного средства Анжелик (эстрадиол 1 мг / дроспиренон 0,5, 1, 2 или 3 мг).

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении лекарственного средства Анжелик, были боль в молочных железах (> 10 %) и, в течение первых месяцев терапии, кровотечения и мажущие выделения (> 10 %), которые, как правило, исчезали по мере продолжения лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»). Частота кровотечений снижалась по мере увеличения продолжительности терапии.

Системы органов	Часто (≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100)	Единичные (< 1/1000)
Со стороны кроветворной и лимфатической систем			анемия
Со стороны питания и нарушения обмена веществ		увеличение массы тела или снижение массы тела, анорексия, повышение аппетита, гиперлипидемия
Со стороны психики	депрессия, эмоциональная нестабильность, нервозность	расстройства сна, тревожность, снижение либидо
Со стороны нервной системы	головная боль	парестезия, снижение способности к концентрации, головокружение	вертиго
Со стороны органов зрения		заболевания глаз, расстройства зрения
Со стороны органа слуха и равновесия			шум в ушах
Со стороны сердца		учащенное сердцебиение
Со стороны сосудов		эмболия, тромбоз вен, артериальная гипертензия, мигрень, тромбофлебит, варикозное расширение вен
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения		одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	боль в животе, тошнота, вздутие живота	желудочно-кишечные расстройства, диарея, запор, рвота, сухость во рту, метеоризм, расстройства вкусовых ощущений
Со стороны печени и желчевыводящих путей		изменения показателей функции печени	желчнокаменная болезнь
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		воспаление кожи, акне, алопеция, зуд, сыпь, гирсутизм, патологические изменения волос
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани		боли в конечностях, боль в спине, артралгия, судороги мышц	миалгия
Со стороны почек и мочевыделительной системы		заболевания мочевыводящих путей, инфекции мочевыводящих путей
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	доброкачественные новообразования молочных желез, увеличение молочных желез, увеличение размеров миомы матки, доброкачественные новообразования шейки матки, расстройства менструального цикла, вагинальные выделения	карцинома молочных желез, гиперплазия эндометрия, доброкачественные новообразования матки, фиброзно-кистозная мастопатия, заболевания матки, заболевания яичников, заболевания шейки матки, боль в области малого таза, вульвовагинальные расстройства, вагинальный кандидоз, вагинит, сухость влагалища	сальпингит, галакторея
Общие расстройства	астения, местные отеки	генерализованные отеки, боль в грудной клетке, дискомфорт, повышенное потоотделение	озноб

Для описания отдельной побочной реакции или сопутствующих состояний используется наиболее подходящий термин MedDRA.

Отдельные группы пациенток.

Нижеуказанные побочные реакции считаются наименее вероятно связанными с применением лекарственного средства Анжелик и были отмечены в ходе 2 клинических исследований у женщин, страдающих артериальной гипертензией.

Расстройства питания и обмена веществ.

Гиперкалиемия.

Сердечные нарушения.

Сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, удлинение интервала QT, кардиомегалия.

Лабораторные исследования.

Повышение уровня альдостерона в крови.

На фоне проведения ЗГТ также отмечались следующие побочные реакции: узловая эритема; многоформная эритема; хлоазма; геморрагический дерматит.

Риск развития рака молочной железы.

У женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию продолжительностью более 5 лет, сообщалось об увеличении риска возникновения рака молочной железы в 2 раза.

Увеличение риска у пациенток, получающих монотерапию эстрогенами, значительно ниже, чем у пациенток, получающих эстроген-прогестагеновые комбинации. Степень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»). Оценки абсолютного риска представлены на основании результатов крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (исследование WHI) и крупнейшего на сегодняшний день метаанализа проспективных эпидемиологических исследований.

Крупнейший на сегодняшний день метаанализ проспективных эпидемиологических исследований

Оценочный дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения ЗГТ у женщин с ИМТ 27 (кг/м²).

Возраст начала применения ЗГТ (лет)	Частота на 1000 человек, никогда ранее не применявших ЗГТ, за 5-летний период (50–54 года)*	Коэффициент риска	Количество дополнительных случаев на 1000 человек, применяющих ЗГТ, после 5-летнего периода
		ЗГТ только эстрогенами
50	13,3	1,2	2,7
		Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия
50	13,3	1,6	8,0

* По сравнению с исходными показателями заболеваемости в Англии у женщин с ИМТ 27 (кг/м²) в 2015 году. Примечание: поскольку базовые показатели заболеваемости раком молочной железы различаются в каждой стране ЕС, соответствующее количество дополнительных случаев заболевания раком молочной железы будет варьироваться в каждой стране ЕС пропорционально.

Оценочный дополнительный риск развития рака молочной железы после 10 лет применения ЗГТ у женщин с ИМТ 27 (кг/м²)

Возраст начала применения ЗГТ (лет)	Частота на 1000 человек, никогда не применяющих ЗГТ, за 10-летний период (50–59 лет)*	Коэффициент риска	Количество дополнительных случаев на 1000 человек, применяющих ЗГТ, после 10-летнего периода
		ЗГТ только эстрогенами
50	26,6	1,3	7,1
		Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия
50	26,6	1,8	20,8

* По сравнению с исходными показателями заболеваемости в Англии у женщин с ИМТ 27 (кг/м2) в 2015 году.

Примечание: поскольку базовые показатели заболеваемости раком молочной железы различаются в каждой стране ЕС, соответствующее количество дополнительных случаев заболевания раком молочной железы будет пропорционально варьироваться в каждой стране ЕС.

Исследование WHI (США) – дополнительный риск развития рака молочной железы через 5 лет применения

Возрастной диапазон (лет)	Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо за 5 лет	Коэффициент риска и 95 % ДИ	Количество дополнительных случаев на 1000 человек, принимавших ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ)
		ЗГТ только эстрогенами
50−79	21	0,8 (0,7–1,0)	−4 (−6−0)a
		Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапияb
50−79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0−9)

a Исследование «Женское здоровье» (WHI) с участием женщин с гистерэктомией в анамнезе, в котором не было отмечено увеличения риска развития рака молочной железы.

b При сужении диапазона анализа до женщин, которые ранее не получали ЗГТ до участия в исследовании, очевидного увеличения риска в течение первых 5 лет лечения выявлено не было; через 5 лет риск был несколько выше по сравнению с женщинами, не получавшими данную терапию.

Риск рака эндометрия.

Женщины в постменопаузе с сохранным маткой.

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с сохранным маткой, которые не принимают ЗГТ. Женщинам с сохранным маткой не рекомендуется применение ЗГТ только эстрогенами из-за повышения риска развития рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В ходе эпидемиологических исследований было показано, что в зависимости от продолжительности моно-терапии и доз эстрогенов показатели риска развития рака эндометрия варьировались от 5 до 55 дополнительных случаев, выявленных на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Применение прогестагенов не менее 12 дней в цикле дополнительно к эстрогенам может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования «Миллион женщин» применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не привело к повышению риска рака эндометрия [относительный риск (ОР) 1,0 (0,8–1,2)].

Рак яичников.

Длительное применение моно-терапии эстрогенами и комбинированной ЗГТ эстрогеном и прогестагеном ассоциируется с незначительным увеличением риска развития рака яичников (см. раздел «Особенности применения»).

Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (ОР 1,43; 95 % ДИ 1,31–1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, применяющих ЗГТ в течение 5 лет, эти результаты наблюдаются с частотой один дополнительный случай на 2000. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не применяют ЗГТ, около 2 женщин из 2000 будут иметь диагноз рак яичников в течение 5 лет.

Риск венозной тромбоэмболии.

ЗГТ ассоциируется с увеличением в 1,3–3 раза относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии. Вероятность возникновения таких явлений выше в течение первого года применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены результаты исследований WHI.

Исследование WHI – дополнительный риск ВТЭ за 5 лет применения ЗГТ

Возрастной диапазон (лет)	Частота случаев на 1000 женщин в группе плацебо за 5 лет	Коэффициент риска и 95 % ДИ	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимавших ЗГТ
		Пероральное применение только эстрогенаa
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3–10)
		Пероральное применение комбинации эстроген-прогестаген
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

a Исследования с участием женщин с гистерэктомией в анамнезе.

Риск ишемической болезни сердца.

У женщин в возрасте от 60 лет, применяющих комбинированную ЗГТ эстрогенами и прогестагенами, наблюдается незначительное повышение риска развития ишемической болезни сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Риск ишемического инсульта.

Применение только эстрогенов, а также эстроген-прогестагеновой терапии ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при применении ЗГТ не увеличивается (см. раздел «Особенности применения»).

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения, однако, поскольку базовый риск существенно зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет возрастать с увеличением возраста.

Объединённые данные исследований WHI – дополнительный риск развития ишемического инсульта за 5 лет применения ЗГТ.

Возрастной диапазон (лет)	Частота случаев на 1000 женщин из плацебо-группы за 5 лет	Коэффициент риска и 95 % ДИ	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, принимавших ЗГТ, за 5 лет
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)
a Без проведения разделения на ишемический и геморрагический инсульт.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с применением терапии эстрогенами/прогестагенами:

• заболевания желчного пузыря;
• нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки (хлоазма, мультиформная эритема, узловая эритема, сосудистая пурпура);
• возможно, деменция в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Также могут наблюдаться следующие побочные реакции: дискомфорт в молочных железах, опухоли печени; нарушение функции печени; гипертриглицеридемия; изменения толерантности к глюкозе; рецидив эндометриоза; пролактинома; желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; эпилепсия, астма, порфирия, системная красная волчанка; отосклероз; хорея; ангионевротический отек (отек Квинке), периферические отеки, реакции повышенной чувствительности, включая сыпь и крапивницу.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях в периоде пострегистрационного наблюдения является чрезвычайно важным. Это позволяет осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о предполагаемых побочных реакциях.

Срок годности. 5 лет.

Не применять лекарственное средство после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере с календарной шкалой в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.