Angelik

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Angelik (ANGELIQ®)

Skład:

Substancje czynne: estrodiol, drospirenon;

1 tabletka zawiera estrodiolu (w postaci hemihydratu estrodiolu) 1,0 mg i drospirenonu 2,0 mg;

Substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, skrobia kukurydziana, skrobia prażelatynizowana, powidon 25 000, stearynian magnezu, hydroksypropylometyloceluloza, makrogol 6 000, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe, tabletki powlekane o umiarkowanym czerwonym kolorze, z tłoczeniem „DL” wewnątrz prawidłowego sześciokąta po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony gonad. Kombinacje estrogenowo-progestagenowe.

Kod ATC G03F A17.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Estradiol.

Angelik zawiera syntetyczny 17β-estradiol, który pod względem właściwości chemicznych i biologicznych jest identyczny z estradiolem wytwarzanym w organizmie człowieka. Kompensuje on niedobór estrogenów u kobiet w okresie menopauzy i złagodzi objawy okresu postmenopauzalnego. Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej po menopauzie lub ovariectomii.

Drosperinon.

Drosperinon jest syntetycznym progestogenem.

Ponieważ estrogeny stymulują wzrost endometrium, monoterapia estrogenami zwiększa ryzyko hiperplazji i nowotworu złośliwego endometrium. Stosowanie dodatkowego progestogenu zmniejsza, ale nie wyklucza całkowicie, wywołanego estrogenami ryzyka hiperplazji endometrium u kobiet z zachowanym macicą.

Drosperinon wykazuje działanie antagonistyczne wobec aldosteronu. Dlatego może obserwowane być zwiększone wydalanie sodu i wody oraz zmniejszone wydalanie potasu.

W badaniach przedklinicznych drosperinon nie wykazał aktywności estrogenowej, glikokortykoidalnej ani antyglukokortykoidalnej.

Dane uzyskane w trakcie badań klinicznych.

• Zmniejszenie objawów niedoboru estrogenów oraz poprawa profilu krwawień.

W ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia osiągnięto zmniejszenie objawów menopauzalnych. Amenoreę obserwowano u 73 % kobiet w ciągu 10–12 miesięcy leczenia. Krwawienia miesięcznopodobne i/lub plamienia występowały u 59 % kobiet w pierwszych trzech miesiącach terapii oraz u 27 % kobiet w okresie 10–12 miesięcy leczenia.

• Zapobieganie osteoporozy.

Niedobór estrogenów w czasie menopauzy wiąże się ze zwiększonym tempem remodelingu kostnego i zmniejszeniem masy kostnej. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną tkanki kostnej jest zależny od dawki. Ochrona skuteczna utrzymuje się przez cały okres leczenia. Po zakończeniu terapii hormonalnej zastępczej (THZ) utrata masy kostnej zachodzi z taką samą szybkością, jak u kobiet nie poddawanych leczeniu.

Wyniki badania WHI oraz dane metaanalizy innych badań wskazują, że stosowanie THZ głównie u zdrowych kobiet, samodzielnie lub w połączeniu z progestogenem, pozwala zmniejszyć ryzyko złamania szyjki kości udowej, kręgosłupa oraz innych złamań związanych z osteoporozą. THZ może również zapobiegać rozwojowi złamań u kobiet z niską gęstością tkanki kostnej i/lub osteoporozą, jednak dane potwierdzające ten fakt są ograniczone.

Po 2 latach terapii lekiem Angelik wzrost gęstości mineralnej kości udowej wynosił 3,96 ± 3,15 % (średnio ± odchylenie standardowe) u pacjentek z osteoporozą i 2,78 ± 1,89 % (średnio ± odchylenie standardowe) u osób nie cierpiących na osteoporozę. Liczba kobiet, u których w trakcie leczenia zaobserwowano zachowanie lub wzrost gęstości mineralnej kości udowej, wynosiła 94,4 % wśród chorych na osteoporozę i 96,4 % wśród pacjentek bez osteoporozy.

Stwierdzono również wpływ leku Angelik na gęstość mineralną kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa. Wzrost gęstości po 2 latach terapii wynosił 5,61 ± 3,34 % (średnia wartość ± odchylenie standardowe) u kobiet z osteoporozą i 4,92 ± 3,02 % (średnia wartość ± odchylenie standardowe) u kobiet bez osteoporozy. W trakcie leczenia zaobserwowano zachowanie lub wzrost gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa u 100 % kobiet z osteoporozą i u 96,4 % kobiet bez osteoporozy.

• Działanie antymineralokortykoidowe.

Drosperinon wykazuje konkurencyjne działanie antagonistyczne wobec aldosteronu, dzięki czemu może obserwowane być obniżenie ciśnienia tętniczego u kobiet z nadciśnieniem tętniczym. W trakcie prowadzenia podwójnie ślepego, placebo kontrolowanego badania u kobiet z nadciśnieniem tętniczym w okresie postmenopauzalnym, które otrzymywały Angelik (n = 123) przez 8 tygodni, zaobserwowano istotne obniżenie wartości ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego (wartości biurowe, uzyskane przy pomiarze za pomocą mankietu, w porównaniu z wartościami wyjściowymi: −12/−9 mm Hg, w tym z uwzględnieniem efektu placebo: −3/−4 mm Hg; 24-godzinny ambulatoryjny pomiar ciśnienia tętniczego w porównaniu z wartościami wyjściowymi: −5/−3 mm Hg, w tym z uwzględnieniem efektu placebo: −3/−2 mm Hg).

Angelik nie jest stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Kobiety chore na nadciśnienie tętnicze powinny otrzymywać leczenie zgodnie z protokołami terapii nadciśnienia tętniczego.

Farmakokinetyka.

• Drosperinon.

Wchłanianie. Po doustnym podaniu drosperinon jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany. Maksymalna stężenie substancji w surowicy krwi osiągane jest około 1 godzinę po jednorazowym doustnym podaniu leku Angelik i wynosi 21,9 ng/ml. Przy wielokrotnym podawaniu maksymalne stężenie równowagowe 35,9 ng/ml obserwuje się około po 10 dniach. Bio dostępność wynosi 76–85 % i nie zależy od tego, czy lek jest przyjmowany z pożywieniem, czy na czczo.

Rozkład. Po doustnym podaniu stężenie drosperinonu w surowicy krwi maleje w dwóch fazach z średniym okresem połowicznego wydalenia trwającym około 35–39 godzin. Drosperinon wiąże się z albuminą surowicy, ale nie wiąże się z globuliną wiążącą sterydy płciowe (GZSP) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (GZK). W postaci wolnego sterydu w surowicy występuje tylko 3–5 % całkowitego stężenia drosperinonu. Średni pozorny objętość rozkładu drosperinonu wynosi 3,7–4,2 l/kg.

Metabolizm. Po doustnym przyjęciu drosperinon jest znacznie metabolizowany. Głównymi metabolitami w osoczu są forma kwasowa drosperinonu, powstająca w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego, oraz 4,5-dihydro-drosperinon-3-sulfonian, powstający w wyniku redukcji z następującym sulfatowaniem. Te dwa główne metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Drosperinon podlega również metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu cytochromem P450 3A4.

Wydalanie. Klirens osoczowy drosperinonu wynosi 1,2–1,5 ml/min/kg z indywidualnymi odchyleniami tego wskaźnika na poziomie około 25 %. Tylko bardzo nieznaczne ilości drosperinonu są wydalane w niezmienionej postaci. Metabolity drosperinonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2 : 1,4. Okres połowicznego wydalenia metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.

Stężenie równowagowe i liniowość. Stężenie równowagowe osiągane jest około po 10 dniach codziennego doustnego przyjmowania leku Angelik. W wyniku stosunku między okresem połowicznego wydalenia a interwałem dawkowania, stężenie drosperinonu w surowicy krwi wzrastało około 2–3 razy. W stanie równowagi średnie stężenie drosperinonu w surowicy krwi zmieniało się w zakresie od 14 do 36 ng/ml po podaniu leku Angelik. Właściwości farmakokinetyczne drosperinonu przy stosowaniu leku w dawkach 1–4 mg są proporcjonalne do dawki.

• Estradiol.

Wchłanianie. Po doustnym podaniu estradiol jest szybko i całkowicie wchłaniany. W trakcie wchłaniania i pierwszego przejścia przez wątrobę estradiol jest znacznie metabolizowany, co skraca absolutną biodostępność estrogenów po doustnym podaniu do około 5 % dawki. Maksymalne stężenie, około 22 pg/ml, osiągane było około 6–8 godzin po jednorazowym doustnym podaniu leku Angelik. Przyjmowanie posiłku nie wpływa na biodostępność estradiolu w porównaniu z podaniem na czczo.

Rozkład. Po doustnym podaniu leku Angelik w ciągu 24-godzinnego okresu między dawkami obserwuje się jedynie stopniowe zmiany stężenia estradiolu w surowicy krwi. Ze względu na dużą objętość krążących siarczanów i glukuronidów estrogenów z jednej strony oraz recyrkulację enterohepaticzną z drugiej, końcowy okres połowicznego wydalenia estradiolu jest parametrem złożonym, zależnym od wszystkich wymienionych procesów i trwa około 13–20 godzin po podaniu doustnym.

Estradiol wiąże się nieswoiście z albuminą surowicy i swoiście – z globuliną wiążącą sterydy płciowe (GZSP). W postaci wolnego sterydu krąży tylko 1–2 % estradiolu, 40–45 % jest związane z GZSP. Pozorny objętość rozkładu estradiolu po jednorazowym dożylnej podaniu wynosi około 1 l/kg.

Metabolizm. Estradiol jest szybko metabolizowany, przy czym oprócz estronu i estronu siarczanu powstaje duża liczba innych metabolitów i koniugatów. Jako farmakologicznie aktywne metabolity estradiolu znane są estron i estriol. W osoczu w znaczących stężeniach oznaczano tylko estron. Zawartość estronu w surowicy krwi jest około 6 razy wyższa niż stężenie estradiolu. Stężenia koniugatów estronu w surowicy są około 26 razy wyższe niż odpowiednie stężenia wolnego estronu.

Wydalanie. Klirens metaboliczny wynosi około 30 ml/min/kg. Metabolity estradiolu są wydalane z moczem i żółcią z okresem połowicznego wydalenia wynoszącym około 1 dzień.

Stężenie równowagowe. Po codziennym doustnym stosowaniu leku Angelik stężenie równowagowe estradiolu osiągane jest około po pięciu dniach. Stężenie estradiolu w surowicy wzrasta około 2 razy. Po doustnym podaniu estradiol indukuje powstawanie GZSP, co wpływa na rozkład w części białek surowicy, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia frakcji związanej z GZSP i zmniejszenia frakcji związanej z albuminą oraz frakcji niezwiązanej, co wskazuje na nieliniowy charakter farmakokinetyki estradiolu po podaniu leku Angelik. Przy 24-godzinnym interwale dawkowania średnie stężenie równowagowe estradiolu w surowicy krwi zmienia się w zakresie 20–43 pg/ml po przyjęciu leku Angelik. Właściwości farmakokinetyczne estradiolu są wprost proporcjonalne do dawki przy stosowaniu leku w dawkach 1 i 2 mg.

Kategorie specjalne chorych.

• Niewydolność wątroby.

Ocenę właściwości farmakokinetycznych jednorazowej doustnej dawki 3 mg drosperinonu w połączeniu z 1 mg estradiolu przeprowadzono u 10 pacjentek z niewydolnością wątroby średniego stopnia nasilenia (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugh) oraz 10 zdrowych kobiet odpowiedniego wieku, masy ciała i wywiadu dotyczącego palenia tytoniu. Średnie stężenia surowicy/ czasu dla drosperinonu były analogiczne w obu grupach kobiet w fazach wchłaniania/rozkładu z takimi samymi wartościami Cmax i tmax, co pozwala przypuszczać, że uszkodzenie wątroby nie wpływa na szybkość wchłaniania. U pacjentek z niewydolnością wątroby średniego stopnia nasilenia, w porównaniu ze zdrowymi kobietami bez uszkodzenia wątroby, średni okres połowicznego wydalenia był prawie 1,8 razy dłuższy, a pozorny całkowity klirens (CL/f) po podaniu doustnym był obniżony o około 50 %.

• Niewydolność nerek.

Wpływ niewydolności nerek na właściwości farmakokinetyczne drosperinonu (3 mg codziennie przez 14 dni) badano u pacjentek z normalną funkcją nerek oraz z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia nasilenia. Po osiągnięciu stanu równowagi podczas terapii drosperinonem w grupie kobiet z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) oraz w grupie kobiet bez zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min) obserwowano analogiczne stężenia drosperinonu w surowicy krwi. W grupie kobiet z niewydolnością nerek średniego stopnia nasilenia (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) stężenia surowicy drosperinonu były średnio o 37 % wyższe niż w grupie kobiet z normalną funkcją nerek. Wyniki analizy regresji liniowej wartości AUC drosperinonu (0–24 godziny) w odniesieniu do klirensu kreatyniny wykazały wzrost o 3,5 % przy zmniejszeniu klirensu kreatyniny o 10 ml/min. Niewielkie zwiększenie nie jest istotne klinicznie.

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Badania na zwierzętach z zastosowaniem estradiolu i drosperinonu wykazały oczekiwane działanie estrogenowe i gestagenowe. Brak danych z badań przedklinicznych, które uzupełniałyby informacje już podane w innych punktach niniejszej instrukcji do leku Angelik.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zastępcza terapia hormonalna (ZTH) w przypadku objawów niedoboru estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym ponad 1 rok po wystąpieniu menopauzy.

Profilaktyka osteoporozy u kobiet w okresie menopauzalnym, które należą do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia złamania kości i u których występuje nietolerancja innych leków stosowanych w celu zapobiegania osteoporozie lub są one im przeciwwskazane (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Doświadczenie w stosowaniu leku u kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

Przeciwwskazania.

• Niezdiagnozowane krwawienia narządów rodnych.
• Rak piersi, podejrzenie o jego wystąpienie lub jego obecność w wywiadzie.
• Złośliwe nowotwory zależne od estrogenów lub podejrzenie ich wystąpienia (np. rak endometrium).
• Nieleczona hiperplazja endometrium.
• Zakrzepica żylna lub jej obecność w wywiadzie (tromboza żył głębokich, zakrzepica tętnicy płucnej).
• Zakrzepica tętnicza w ostrym stadium lub niedawno przebyta (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu).
• Wysokie ryzyko zakrzepicy żylnej lub tętniczej.
• Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie – do czasu powrotu wskaźników czynności wątroby do wartości normalnych.
• Ciężka choroba wątroby.
• Obecne lub w wywiadzie nowotwory wątroby (łagodne lub złośliwe).
• Skłonność do wystąpienia zakrzepicy (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny, patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).
• Upośledzenie czynności nerek lub ostra niewydolność nerek.
• Niewydolność nadnerczy.
• Znane reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy (Quinckego), nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Porfiria.
• Ciężka hipertriglicerydemia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Uwaga: należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi leku stosowanego równolegle, aby wykryć potencjalne interakcje.

Wpływ innych leków na lek Angelik.

Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszające skuteczność poprzez indukcję enzymów)

Metabolizm estrogenów i progestagenów może być nasilony przez równoczesne stosowanie substancji indukujących enzymy, szczególnie enzymy cytochromu 450, takie jak leki przeciwpadaczkowe (np. fenylobutyrazon, fenytoina, karbamazepina) i środki przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapyna, efawirenz); felbamid, griseofulwina, okskarbazepina, topiramat oraz leki zawierające ekstrakt z zielecznika zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Klinicznie zwiększenie metabolizmu estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności i zmiany profilu krwawień macicy.

Indukcja enzymów może pojawić się już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj po kilku tygodniach. Po odstawieniu leczenia indukcja enzymów może trwać około 4 tygodnie.

Substancje o zmiennym wpływie na klirens hormonów płciowych

Podczas równoczesnego stosowania z ZTH większość inhibitorów proteazy HIV i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym kombinacje z inhibitorami wirusa zapalenia wątroby C (WZW C), może powodować zwiększenie lub zmniejszenie stężenia estrogenów i progestyn. Te zmiany mogą mieć znaczenie kliniczne w niektórych przypadkach.

Dlatego należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi zastosowania leku stosowanego w leczeniu HIV/WZW C, aby wykryć potencjalne interakcje.

Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymów)

Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. flukenazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (np. klaritromycyna, erytromycyna), diltiazem oraz sok grejpfrutowy, mogą powodować zwiększenie stężenia estrogenów i progestyn we krwi. W badaniu z podawaniem wielokrotnych dawek kombinacji drosperenonu (3 mg/dzień) i estradiolu (1,5 mg/dzień) jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4 – ketokonazolu – przez 10 dni spowodowało 2,30-krotne zwiększenie AUC (0–24 h) drosperenonu (90% przedział ufności (PU): 2,08; 2,54). Nie zaobserwowano zmian parametrów estradiolu, natomiast AUC (0–24 h) jego słabszego metabolitu – estronu – zwiększyła się 1,39-krotnie (90% PU: 1,27; 1,52).

Wpływ leku Angelik na inne leki

In vitro drosperenon może słabo lub umiarkowanie hamować enzymy cytochromu P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

Na podstawie wyników badań interakcji in vivo przeprowadzonych na zdrowych kobietach ochotniczkach, które przyjmowały drosperenon w dawce ustalonej 3 mg na dobę wraz z omeprazolem, simwastatyną lub midazolamem jako substratami markerowymi, klinicznie istotna interakcja drosperenonu z innymi lekami, których metabolizm zależy od cytochromu P450, jest mało prawdopodobna.

Mało prawdopodobne jest, że jednoczesne stosowanie leku Angelik z lekami przeciwbólowymi niesteroidowymi (NLPZ) lub inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę/antagonistami receptorów angiotensyny II zwiększa stężenie potasu w surowicy krwi. Jednak jednoczesne stosowanie tych trzech rodzajów leków może powodować niewielkie zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi, bardziej wyrażone u kobiet z cukrzycą. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym podczas leczenia lekiem Angelik może występować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Używanie alkoholu podczas ZTH może prowadzić do wzrostu poziomu krążących estrogenów we krwi.

Wpływ ZTH z estrogenami na inne leki

Leki antykoncepcyjne hormonalne zawierające estrogeny znacząco obniżają stężenie lamotrydzyny we krwi w wyniku jednoczesnego stosowania z powodu indukcji glukuronidacji lamotrydzyny. Może to prowadzić do utraty kontroli nad napadami padaczkowymi. Choć potencjalnej interakcji między zastępczą terapią hormonalną a lamotrydzyną nie badano, należy się spodziewać podobnej interakcji, która może prowadzić do obniżenia kontroli nad napadami u kobiet przyjmujących oba leki jednocześnie.

Inne rodzaje interakcji

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych lekami stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby C zawierającymi ombitaswir/paritaprewir/rytonawir z dodatkiem dasabuwiru lub bez niego, podwyższenie aktywności aminotransferaz (ALT) powyżej 5-krotnie wyższe niż górna granica normy (GGN) obserwowano znacznie częściej u kobiet przyjmujących leki zawierające etynylestradiol, takie jak hormonalne środki antykoncepcyjne skojarzone (HAKS).

Wskaźnik podwyższenia poziomu ALT u kobiet przyjmujących leki zawierające estrogeny inne niż etynylestradiol, takie jak estradiol, był podobny do wskaźników u kobiet nie przyjmujących żadnych estrogenów. Ze względu jednak na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących estrogeny inne niż etynylestradiol, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami zawierającymi ombitaswir/paritaprewir/rytonawir z dodatkiem dasabuwiru lub bez niego, a także z kombinacją glekaprewir/pibrantaspwir (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Badania laboratoryjne.

Stosowanie hormonów płciowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym biochemiczne wskaźniki czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy, nerek, poziom białek (nośników), np. globuliny wiążącej hormony płciowe, lipidów/frakcji lipoprotein, wskaźników krzepnięcia i fibrynolizy. Zazwyczaj zmiany pozostają w granicach normy. Drosperenon powoduje wzrost aktywności reniny w osoczu i aldosteronu w osoczu, spowodowany jego umiarkowaną aktywnością antymineralokortykoidową.

Szczególności stosowania.

W leczeniu zaburzeń związanych z okresem menopauzy, terapię HRT należy rozpoczynać tylko w przypadku występowania objawów pogarszających jakość życia. We wszystkich przypadkach co najmniej raz w roku należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka i kontynuować HRT tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego z HRT w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże ze względu na niski poziom ryzyka absolutnego u młodszych kobiet stosunek korzyści do ryzyka może być bardziej korzystny niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie/podstawowe obserwacje.

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem terapii HRT należy dokładnie przeanalizować wywiad osobisty i rodzinny pacjentki, przeprowadzić badanie fizykalne (w tym badanie narządów miednicy i gruczołów piersiowych), biorąc pod uwagę przeciwwskazania (rozdział „Przeciwwskazania”) i ostrzeżenia (rozdział „Działania niepożądane”), oraz okresowo powtarzać takie badania. Częstotliwość i rodzaj badań powinny opierać się na obowiązujących standardach praktyki medycznej, uwzględniając indywidualne cechy każdej pacjentki. Kobiety należy poinformować o zmianach w gruczołach piersiowych, o których należy powiadomić lekarza lub pielęgniarkę. Badania, w tym odpowiednie metody wizualizacji, np. mammografię, należy przeprowadzać zgodnie z obowiązującą praktyką przesiewową, dostosowaną do indywidualnych potrzeb klinicznych.

Choroby wymagające nadzoru.

Jeśli któraś z poniższych chorób występuje obecnie, występowała w wywiadzie i/lub obserwowano jej pogorszenie w czasie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej, pacjentka powinna być pod dokładnym nadzorem. Należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu takich chorób lub ich pogorszenia się podczas terapii lekiem Angelik. Chodzi szczególnie o:

• mięśniaka macicy (leiomyoma) lub endometriozę;
• czynniki ryzyka rozwoju powikłań zakrzepowo-embolicznych (patrz dalej);
• czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. I stopień predyspozycji rodzinnej do raka piersi;
• nadciśnienie tętnicze;
• choroby wątroby (np. gruczolak wątroby);
• cukrzycę z lub bez uszkodzeń naczyń;
• kamice żółciową;
• migrenę lub (silny) ból głowy;
• toczeń rumieniowaty układowy (SLE);
• hiperplazję endometrium w wywiadzie (patrz dalej);
• epilepsję;
• astmę;
• otosklerozę.

Przyczyny natychmiastowego przerwania terapii

Stosowanie HRT należy natychmiast przerwać w przypadku stwierdzenia któregokolwiek z przeciwwskazań, a także przy wystąpieniu poniższych stanów i chorób:

• żółtaczki lub pogorszenia funkcji wątroby;
• istotnego wzrostu ciśnienia tętniczego;
• pierwszego wystąpienia migrenopodobnego bólu głowy;
• ciąży;
• świądu cholestatycznego, który po raz pierwszy wystąpił lub pojawił się w czasie ciąży lub po zastosowaniu steroidów płciowych;
• objawów zakrzepicy lub podejrzenia zakrzepicy.

Choroby pęcherzyka żółciowego.

Estrogeny zwiększają litogenność żółci. Niektóre kobiety są skłonne do rozwoju chorób pęcherzyka żółciowego podczas terapii estrogenami.

Hiperplazja endometrium i rak.

U kobiet z nieusuniętą macicą długotrwała monoterapia estrogenami zwiększa ryzyko rozwoju hiperplazji lub raka endometrium. Zauważone zwiększenie ryzyka rozwoju raka endometrium u pacjentek przyjmujących estrogeny w monoterapii, zależnie od długości leczenia i dawki estrogenów, przekracza 2–12-krotnie ryzyko u kobiet nie przyjmujących estrogenów (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Po zakończeniu leczenia zwiększone ryzyko może utrzymywać się przez co najmniej 10 lat.

Włączenie progestagenu do schematu leczenia cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc (28-dniowy cykl) lub ciągła terapia skojarzona estrogenami-progestagenami pozwala zapobiegać zwiększeniu ryzyka związanemu z monoterapią estrogenową stosowaną u kobiet z nieusuniętą macicą.

Krwawienia podobne do miesiączkowych i plamienia mogą występować w pierwszych miesiącach leczenia. Jeśli takie zjawiska pojawiają się po jakimś czasie od rozpoczęcia terapii lub kontynuują się po jej zakończeniu, należy ustalić ich przyczynę, w tym celu w celu wykluczenia nowotworów złośliwych endometrium może być przeprowadzona biopsja endometrium.

Rak piersi.

Dane wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną terapię estrogenową-progestagenową lub, prawdopodobnie, HRT estrogenową; ryzyko to zależy od długości trwania HRT.

Skojarzona terapia estrogenowa-progestagenowa

Wyniki randomizowanego, placebo-kontrolowanego badania „Women’s Health Initiative” (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych wykazały wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną terapię estrogenową-progestagenową HRT. Ryzyko to pojawiało się po około 3 (1–4) latach terapii (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

HRT estrogenowa

Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka rozwoju raka piersi podczas HRT estrogenowej u kobiet, którym przeprowadzono histerektomię. Obserwacyjne badania w większości przypadków wykazały nieznacznie zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi przy stosowaniu HRT estrogenowej, ale ryzyko to było niższe niż u kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenową-progestagenową (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Wyniki dużego metaanalizy wykazały, że zwiększone ryzyko maleje z czasem po zakończeniu terapii i że czas powrotu do poziomu podstawowego związanego z wiekiem zależy od długości stosowania HRT. Jeśli HRT stosowano ponad 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej.

HRT, szczególnie skojarzona terapia estrogenowa-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazu w badaniach mammograficznych, co może negatywnie wpłynąć na diagnostykę radiologiczną raka piersi.

Zakrzepica żylna

HRT wiąże się ze zwiększeniem ryzyka rozwoju zakrzepicy żylnej (VTE), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej, od 1,3 do 3 razy. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zjawisk jest większe w pierwszym roku stosowania HRT niż w kolejnych latach (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka rozwoju VTE są stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, otyłość pacjentki lub jej występowanie w wywiadzie rodzinnym (BMI > 30 kg/m²), ciąża/okres poporodowy, SLE i rak. Obecnie nie ma jednolitego stanowiska co do roli żylaków w rozwoju VTE.

Pacjentki z znaną skłonnością do zakrzepicy mają zwiększone ryzyko VTE, a HRT może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Dlatego HRT jest przeciwwskazane w tej grupie pacjentek (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Tak jak u wszystkich pacjentów pooperacyjnych, należy podjąć środki zapobiegawcze w celu zapobiegania VTE po zabiegu chirurgicznym. Jeśli po planowanym zabiegu konieczna jest dłuższa immobilizacja, zaleca się tymczasowe przerwanie HRT 4–6 tygodni przed zabiegiem. Leczenie można wznowić dopiero po pełnym przywróceniu aktywności ruchowej pacjentki.

Kobietom bez wywiadu osobistego VTE, ale z wywiadem rodzinnym wystąpień zakrzepicy u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, po wcześniejszym starannym omówieniu ograniczeń danych, które zostaną uzyskane (podczas badania przesiewowego można wykryć tylko część zaburzeń trombofilii). W przypadku wykrycia określonego wariantu skłonności do zakrzepicy, który również występuje u innych członków rodziny, lub jeśli zaburzenie to jest ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S, białka C lub kilka zaburzeń), stosowanie HRT jest przeciwwskazane.

U kobiet, które już otrzymują stałą terapię przeciwkrzepliwą, należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HRT.

Jeśli zakrzepica żylna rozwija się po rozpoczęciu terapii, lek należy odstawić. Pacjentki należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów zakrzepicy (np. bolesnego obrzęku nogi, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).

Choroba wieńcowa (CHD).

Dane uzyskane w trakcie randomizowanych badań kontrolowanych wskazują na brak efektu ochronnego w odniesieniu do rozwoju zawału mięśnia sercowego u kobiet z CHD lub bez niej, które otrzymywały skojarzoną terapię estrogenową-progestagenową HRT lub monoterapię estrogenową. Względne ryzyko wystąpienia CHD podczas stosowania skojarzonej terapii estrogenowej-progestagenowej HRT jest nieco zwiększone. Ponieważ podstawowe ryzyko absolutne CHD w dużym stopniu zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków CHD spowodowanych przez stosowanie estrogenów i progestagenów jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet zbliżających się do menopauzy, ale będzie wzrastać w starszym wieku.

Przełykowy udar niedokrwienny.

Skojarzoną terapię estrogenową-progestagenową i monoterapię estrogenową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka rozwoju przełykowego udaru niedokrwiennego do 1,5 razy. Względne ryzyko nie zmienia się z wiekiem ani z czasem, który upłynął od wystąpienia menopauzy. Jednakże, ponieważ wyjściowe ryzyko udaru znacząco zależy od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących HRT z wiekiem będzie wzrastać (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Rak jajników.

Rak jajników występuje znacznie rzadziej niż rak piersi.

Dane epidemiologiczne z dużego metaanalizy sugerują nieznacznie zwiększone ryzyko rozwoju raka jajników u kobiet stosujących monopreparaty estrogenowe lub skojarzone preparaty estrogenowe i progestagenowe w HRT, które staje się bardziej wyraźne po 5 latach stosowania i zmniejsza się po pewnym czasie po zakończeniu stosowania.

Wyniki niektórych badań, w tym badania WHI, wskazują, że stosowanie skojarzonej HRT może wiązać się z podobnym lub nieco niższym ryzykiem (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Nowotory wątroby.

W pojedynczych przypadkach po stosowaniu leków hormonalnych (np. do HRT) obserwowano łagodne (rzadziej złośliwe) nowotory wątroby. Czasem prowadziły one do powstania zagrożonego życia krwotoku wewnętrznej jamy brzusznej.

Zapalenie wątroby typu C.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C lekami zawierającymi ombitasvir/paritaprevir/rytonawir z dodatkiem dasabuviru lub bez niego, wzrost stężenia ALAT ponad 5-krotnie powyżej GPN obserwowano znacznie częściej u kobiet stosujących leki zawierające etynylestradiol, takie jak KC. Ponadto wzrost stężenia ALAT obserwowano u kobiet stosujących leki zawierające etynylestradiol podczas terapii glekaprevirem/pibrentaswirem.

Wskaźnik wzrostu stężenia ALAT u kobiet przyjmujących leki zawierające estrogeny inne niż etynylestradiol, takie jak estradiol, był podobny do wskaźników u kobiet nie przyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących estrogeny inne niż etynylestradiol, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami zawierającymi ombitasvir/paritaprevir/rytonawir z dodatkiem dasabuviru lub bez niego, a także z kombinacją glekaprevir/pibrentaswir (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne stany.

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego pacjenci z zaburzeniami funkcji serca lub nerek wymagają dokładnego nadzoru.

Kobiety z umiarkowanie podwyższonym poziomem trójglicerydów wymagają szczególnego obserwowania. W takich przypadkach stosowanie HRT może spowodować dalszy wzrost poziomu trójglicerydów, co stwarza ryzyko rozwoju zapalenia trzustki.

Egzogenne estrogeny mogą indukować lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego.

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do podwyższenia ogólnego poziomu krążących hormonów tarczycy. Ten wskaźnik określa się na podstawie poziomu jodu związanego z białkiem, poziomu T4 (mierzonego metodą analizy kolumnowej lub radioimmunologicznej) lub T3 (mierzonego metodą radioimmunologiczną). Wiązanie T3 maleje, co wskazuje na podwyższony poziom TBG. Stężenia wolnych T3 i T4 nie zmieniają się. Stężenia innych białek wiążących w osoczu – globuliny wiążącej kortykosteroidy i globuliny wiążącej hormony płci – mogą wzrastać, co prowadzi do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płci, odpowiednio. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów nie zmieniają się. Mogą wzrastać stężenia innych białek osocza (angiotensynogenu/substratu reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy).

Stosowanie HRT nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją ograniczone dane, że stosowanie długotrwałej skojarzonej HRT lub monoterapii estrogenowej zwiększa ryzyko demencji, jeśli leczenie rozpoczyna się u kobiet w wieku 65 lat.

Składnik progestagenowy leku Angelik jest antagonistą aldosteronu, co wykazuje nieznaczny działanie zatrzymujące potas. W większości przypadków nieznaczne zwiększenie stężenia potasu w osoczu krwi jest mało prawdopodobne. Jednakże w badaniu klinicznym u niektórych pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia przy jednoczesnym stosowaniu leków zatrzymujących potas (np. inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub NLPZ) obserwowano nieznaczny wzrost stężenia potasu w osoczu krwi podczas przyjmowania drosperinonu. Dlatego w pierwszym miesiącu leczenia, szczególnie podczas terapii towarzyszącej lekami zatrzymującymi potas, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu u chorych z niewydolnością nerek, u których przed rozpoczęciem leczenia wartości potasu w osoczu krwi znajdowały się na górnej granicy normy (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U kobiet z podwyższonym ciśnieniem tętniczym podczas leczenia lekiem Angelik może występować obniżenie ciśnienia tętniczego spowodowane działaniem antagonistycznym drosperinonu wobec aldosteronu (patrz rozdział „Farmakodynamika”). Angelik nie stosuje się w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Kobiety cierpiące na nadciśnienie tętnicze powinny otrzymywać leczenie zgodnie z odpowiednim protokołem terapeutycznym.

W niektórych przypadkach może występować chloaza, szczególnie u kobiet z wywiadem chloazy ciężarnych. Kobiety poddawane terapii HRT, które są skłonne do występowania chloazy, powinny unikać przebywania na słońcu lub napromieniowania ultrafioletowego.

Każda tabletka Angelik zawiera 46 mg laktozy. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Lekkie zaburzenia funkcji wątroby, w tym hiperbilirubinemię (np. zespół Dubina-Johnsona, zespół Rotora), należy dokładnie kontrolować; konieczny jest również okresowy monitoring wskaźników funkcji wątroby. W przypadku patologicznych zmian wskaźników funkcji wątroby należy przerwać stosowanie HRT.

Pacjenci z prolaktynomą wymagają dokładnego nadzoru medycznego (w tym okresowego oznaczania stężenia prolaktyny).

Podawanie estrogenów może prowadzić do ciężkiej hiperkalcemii u kobiet z rakiem piersi i przerzutami do kości. W przypadku rozwoju hiperkalcemii należy przerwać stosowanie leku i podjąć niezbędne działania w celu obniżenia stężenia wapnia we krwi.

Terapia estrogenami powinna być stosowana ostrożnie u kobiet z hipoparateroidyzmem, ponieważ u nich może rozwinąć się indukowana estrogenami hipokalcemia.

Zgłaszano przypadki zakrzepicy naczyń siatkówki u kobiet przyjmujących estrogeny. W przypadku nagłej częściowej lub całkowitej utraty wzroku, nagłego wystąpienia wypukłości gałki ocznej, podwójnego widzenia lub migreny należy przerwać przyjmowanie leku. W przypadku wystąpienia obrzęku tarczy nerwu wzrokowego lub uszkodzeń naczyń siatkówki należy przerwać przyjmowanie estrogenów.

Jako antagonistę aldosteronu, drosperinon może zwiększać prawdopodobieństwo hiponatremii u pacjentów z wysokim ryzykiem.

Stężenia hormonu folikulotropowego i estradiolu w surowicy nie były istotne w prowadzeniu pacjentek z objawami naczynioruchowymi średniego i ciężkiego stopnia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Angelik jest przeciwwskazany w ciąży. Jeśli ciąża wystąpiła podczas stosowania leku Angelik, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu drosperinonu na ciążę. Wyniki badań na zwierzętach wskazują na niekorzystne działanie leku w czasie ciąży i laktacji (toksyczność rozrodcza (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne”)). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Obecne wyniki badań epidemiologicznych nie wskazują na działanie teratogenne lub embriotoksyczne kombinacji estrogen/progestagen przy przypadkowym stosowaniu w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Angelik jest przeciwwskazany kobietom karmiącym piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Angelik nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Jeśli terapia hormonalna została przepisana po raz pierwszy lub następuje przejście na Angelik z leku kombinowanego przeznaczonego do ciągłej terapii hormonalnej, to przyjmowanie tabletek Angelik można rozpocząć w dowolnym czasie. Jeśli następuje przejście na Angelik z cyklicznego leku kombinowanego do terapii hormonalnej, należy zakończyć obecny cykl leczenia przed rozpoczęciem stosowania leku Angelik.

Dawkowanie.

1 tabletka dziennie. Każda opakowanie zapewnia 28-dniowy cykl leczenia.

Sposób stosowania.

Tabletkę należy przyjmować nie rozgniatając, popijając niewielką ilością płynu. Leczenie prowadzi się w sposób ciągły, co oznacza, że przyjmowanie tabletek z kolejnego opakowania rozpoczyna się bezpośrednio po zakończeniu poprzedniego opakowania, bez przerw. Tabletki zaleca się przyjmować o tej samej porze dnia. W przypadku opóźnienia przyjęcia kolejnej tabletki, należy przyjąć ją jak najszybciej. Jeśli kolejna tabletka nie została przyjęta w ciągu ponad 24 godziny, nie należy przyjmować dodatkowej tabletki. Jeśli pominięto kilka tabletek z rzędu, może wystąpić krwawienie.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych stosuje się najniższą skuteczną dawkę.

Do rozpoczęcia i kontynuowania terapii objawów pomenopauzalnych stosuje się najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas (zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie ma danych wskazujących na potrzebę modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

U kobiet z niewydolnością wątroby łagodnego lub średniego stopnia drosperinon jest dobrze tolerowany (zobacz sekcję „Farmakokinetyka”). Stosowanie leku Angelik jest przeciwwskazane u kobiet z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”). U pacjentek z zaburzeniami funkcji wątroby wymagana jest staranna kontrola; w przypadku pogorszenia wskaźników funkcji wątroby należy przerwać stosowanie terapii hormonalnej (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U kobiet z niewydolnością nerek łagodnego lub średniego stopnia obserwuje się nieco zwiększoną ekspozycję na drosperinon, jednak uważa się, że ten efekt nie ma znaczenia klinicznego (zobacz sekcję „Farmakokinetyka”). Stosowanie leku Angelik jest przeciwwskazane u kobiet z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

Dzieci.

Lek Angelik nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych na ochotnikach płci męskiej dobrze tolerowano dawki drosperinonu do 100 mg. Przedawkowanie może powodować nudności i wymioty, u niektórych kobiet może wystąpić krwawienie pochwowego. Nie istnieje specyficzny antydot, leczenie powinno być objawowe.

Niepożądane reakcje.

Częstotliwość niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas badań klinicznych z zastosowaniem leku Angelik podsumowano w poniższej tabeli według układów narządów (medyczny słownik działalności regulacyjnej (MedDRA SOC). Niepożądane reakcje obserwowano w trakcie 7 badań klinicznych fazy III (N = 2424 kobiety) i uznaje się je za mające przynajmniej potencjalny związek przyczynowy z zastosowaniem leku Angelik (estronadiol 1 mg/drosperinon 0,5, 1, 2 lub 3 mg).

Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami podczas stosowania leku Angelik były bóle piersi (> 10%) oraz w pierwszych miesiącach terapii krwawienia i plamienia (> 10%), które zazwyczaj ustępowały w miarę kontynuowania leczenia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Częstotliwość krwawień zmniejszała się wraz ze wzrostem długości trwania terapii.

Do opisu pojedynczej reakcji niepożądanej lub stanów współistniejących stosuje się najbardziej odpowiednie pojęcie MedDRA.

Osobne grupy pacjentek.

Poniżej wymienione reakcje niepożądane uznaje się za najmniej prawdopodobnie związane z zastosowaniem leku Angelik, odnotowano je w trakcie dwóch badań klinicznych u kobiet cierpiących na nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia odżywiania i przemiany materii.

Hiperkaliemia.

Zaburzenia serca.

Niewydolność serca, migotanie przedsionków, wydłużenie odcinka QT, kardiomegalia.

Badania laboratoryjne.

Podwyższenie stężenia aldosteronu we krwi.

W trakcie prowadzenia HTZ odnotowano również następujące reakcje niepożądane: plamica węzłowata; rumień wielopostaciowy; chloaza; zapalenie skóry krwotoczne.

Ryzyko rozwoju raka piersi.

U kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenową i progestagenową przez okres dłuższy niż 5 lat, zgłaszano dwukrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi.

Zwiększenie ryzyka u pacjentek, którym przeprowadza się monoterapię estrogenami, jest znacznie niższe niż u chorych otrzymujących kombinacje estrogen-progestagen. Stopień ryzyka zależy od długości stosowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Szacunki ryzyka absolutnego oparte są na wynikach największego dotychczas randomizowanego, kontrolowanego placebo badania (badanie WHI) oraz największego na dzień dzisiejszy metaanalizy badań epidemiologicznych prospektywnych.

Największa dotychczas metaanaliza badań epidemiologicznych prospektywnych

Szacunkowe dodatkowe ryzyko rozwoju raka piersi po 5 latach stosowania HTZ u kobiet z BMI 27 (kg/m²).

* W odniesieniu do wskaźników zachorowalności w Wielkiej Brytanii u kobiet z BMI 27 (kg/m²) w 2015 roku. Uwaga: ponieważ podstawowe wskaźniki zachorowalności na raka piersi różnią się w poszczególnych krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi będzie się różnić w każdym kraju UE proporcjonalnie.

Szacowane dodatkowe ryzyko rozwoju raka piersi po 10 latach stosowania HRT u kobiet z BMI 27 (kg/m²)

* W odniesieniu do wskaźników zachorowalności w Wielkiej Brytanii u kobiet z BMI 27 (kg/m²) w 2015 roku.

Uwaga: ponieważ podstawowe wskaźniki zachorowalności na raka piersi różnią się w poszczególnych krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi będzie odpowiednio różnić się proporcjonalnie w każdym kraju UE.

Badanie WHI (USA) – dodatkowe ryzyko rozwoju raka piersi po 5 latach stosowania

a Badanie WHI u kobiet z historią histerektomii, w którym nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka wystąpienia raka piersi.

b Po zawężeniu zakresu analizy do kobiet, które przed udziałem w badaniu nie przyjmowały HRT, nie stwierdzono wyraźnego zwiększenia ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia; po 5 latach ryzyko było nieco wyższe niż u kobiet, które nie otrzymywały tej terapii.

Ryzyko raka endometrium.

Kobiety w okresie postmenopauzalnym z zachowanym macicą.

Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na 1000 kobiet z zachowanym macicą, które nie przyjmują HRT. Kobietom z zachowanym macicą nie zaleca się stosowania HRT tylko estrogenami z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju raka endometrium (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy zastosowaniu”). W badaniach epidemiologicznych wykazano, że w zależności od długości trwania monoterapii oraz dawek estrogenów, wskaźniki ryzyka rozwoju raka endometrium zmieniały się od 5 do 55 dodatkowych przypadków wykrytych na 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Stosowanie progestagenów przez co najmniej 12 dni w cyklu w połączeniu z estrogenami może zapobiegać temu zwiększeniu ryzyka. W badaniu „Million Women Study” stosowanie przez 5 lat skojarzonej terapii HRT (sekwencyjnej lub ciągłej) nie prowadziło do zwiększenia ryzyka raka endometrium [ryzyko względne (RR) 1,0 (0,8–1,2)].

Rak jajnika.

Długotrwałe stosowanie monoterapii estrogenami oraz skojarzonej HRT estrogenem i progestagenem wiąże się z nieznacznym zwiększeniem ryzyka wystąpienia raka jajnika (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy zastosowaniu”).

Metaanaliza 52 epidemiologicznych badań wskazuje na zwiększone ryzyko rozwoju raka jajnika u kobiet stosujących HRT w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HRT (RR 1,43; 95 % CI 1,31–1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HRT przez 5 lat, wyniki te obserwuje się z częstością jednego dodatkowego przypadku na 2000 kobiet. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HRT, około 2 na 2000 będą miały rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat.

Ryzyko żylnej tromboembolii.

HRT wiąże się ze wzrostem ryzyka względnego żylnej tromboembolii (VTE), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zakrzepicy płucnej, w zakresie od 1,3 do 3 razy. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zdarzeń jest wyższe w pierwszym roku stosowania HRT (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy zastosowaniu”). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI.

Badanie WHI – dodatkowe ryzyko VTE po 5 latach stosowania HRT

a Badania z udziałem kobiet z historią histerektomii.

Ryzyko choroby niedokrwiennej serca.

U kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących kombinowaną HT z estrogenem i progestagenem obserwuje się nieznaczne zwiększenie ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ryzyko udaru niedokrwiennego.

Stosowanie samego estrogenu oraz terapii estrogenem i progestagenem wiąże się ze wzrostem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego do 1,5 raza. Ryzyko udaru hemoragicznego nie wzrasta podczas stosowania HT.

Względne ryzyko nie zależy od wieku ani długości stosowania, jednak ponieważ podstawowe ryzyko istotnie zależy od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HT będzie wzrastać z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ujednolicone dane z badań WHI – dodatkowe ryzyko rozwoju udaru niedokrwiennego w ciągu 5 lat stosowania HT.

Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią estrogenami/progestagenami:

• choroby pęcherza żółciowego;
• zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (chloazma, erytema wielopostaciowe, erytema węzłowate, purpura naczyniowa);
• możliwe demencje u osób powyżej 65 roku życia (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Możliwe są również następujące działania niepożądane: dyskomfort w gruczołach piersiowych, guzy wątroby; zaburzenia funkcji wątroby; hipertriglicerydemia; zmiany tolerancji glukozy; nawrót endometriozy; prolaktynoma; żółtaczka i/lub świąd związany z cholestazą; padaczka, astma, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy; otoskleroza; chwiejność; obrzęk Quinckego, obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka i pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych w okresie po wprowadzeniu na rynek jest bardzo ważne. Umożliwia to ciągłą kontrolę stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekami. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności. 5 lat.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

28 tabletek powlekanych w blisterze z skalą kalendarzową w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Adres miejsca produkcji i działalności producenta.

Müllerstrasse 178, 13353 Berlin, Niemcy.