Angelique

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ANGELIQ®

Composizione:

Principi attivi: estradiolo, drospirenone;

1 compressa contiene estradiolo (come emiidrato di estradiolo) 1,0 mg e drospirenone 2,0 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, amido pregelatinizzato, povidone 25 000, magnesio stearato, idrossipropilmetilcellulosa, macrogol 6 000, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse rotonde, biconvesse, di colore rosso moderato, rivestite, con impresso «DL» all'interno di un esagono regolare su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali. Combinazioni di estrogeni e progestinici.

Codice ATC G03F A17.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Estradiolo.

Angelique contiene 17β-estradiolo sintetico, chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo prodotto nell’organismo umano. Esso compensa la riduzione della produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi del periodo postmenopausale. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o ovariectomia.

Drospirenone.

Il drospirenone è un progestinico sintetico.

Poiché gli estrogeni stimolano la crescita dell’endometrio, la terapia estrogenica monocomponente aumenta il rischio di iperplasia e cancro dell’endometrio. L’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina completamente, il rischio di iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni nelle donne con utero conservato.

Il drospirenone esercita un’attività antagonista nei confronti dell’aldosterone. Di conseguenza, può verificarsi un aumento dell’escrezione di sodio e acqua e una riduzione dell’escrezione di potassio.

Negli studi preclinici, il drospirenone non ha mostrato attività estrogenica, glucocorticoide o antiglucocorticoide.

Dati ottenuti negli studi clinici.

• Riduzione dei sintomi da carenza di estrogeni e miglioramento del profilo emorragico.

Nei primi settimane di trattamento si è ottenuta una riduzione dei sintomi menopausali. L’amenorrea è stata osservata nel 73% delle donne durante i mesi 10–12 di trattamento. Sanguinamenti mestruali o spotting si sono verificati nel 59% delle donne nei primi tre mesi di terapia e nel 27% delle donne durante i mesi 10–12 di trattamento.

• Prevenzione dell’osteoporosi.

La carenza di estrogeni durante la menopausa è associata a un aumento della velocità di rimodellamento osseo e a una riduzione della massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione efficace è garantita durante il periodo di trattamento. Dopo l’interruzione della terapia ormonale sostitutiva (TOS), la perdita di massa ossea avviene alla stessa velocità di quella osservata nelle donne non trattate.

I risultati dello studio WHI e i dati di meta-analisi di altri studi mostrano che l’uso della TOS, singolarmente o in combinazione con un progestinico, consente di ridurre il rischio di fratture del collo del femore, della colonna vertebrale e di altre fratture associate all’osteoporosi. La TOS può anche prevenire lo sviluppo di fratture in donne con bassa densità minerale ossea e/o osteoporosi, ma i dati che confermano questo effetto sono limitati.

Dopo 2 anni di trattamento con il medicinale Angelique, l’aumento della densità minerale ossea del femore è stato del 3,96 ± 3,15 % (media ± deviazione standard) nelle pazienti con osteoporosi e del 2,78 ± 1,89 % (media ± deviazione standard) in quelle senza osteoporosi. Il numero di donne nelle quali durante il trattamento è stata osservata conservazione o aumento della densità minerale ossea del femore è stato del 94,4 % nelle pazienti con osteoporosi e del 96,4 % in quelle senza osteoporosi.

È stato inoltre osservato l’effetto del medicinale Angelique sulla densità minerale ossea della colonna lombare. L’aumento della densità dopo 2 anni di terapia è stato del 5,61 ± 3,34 % (valore medio ± deviazione standard) nelle donne con osteoporosi e del 4,92 ± 3,02 % (valore medio ± deviazione standard) nelle donne senza osteoporosi. Durante il trattamento, la conservazione o l’aumento della densità minerale ossea della colonna lombare è stato osservato nel 100 % delle donne con osteoporosi e nel 96,4 % delle donne senza osteoporosi.

• Attività antimineralecorticoidica.

Il drospirenone esercita un’azione antagonista competitiva nei confronti dell’aldosterone, grazie alla quale può osservarsi una riduzione della pressione arteriosa nelle donne affette da ipertensione arteriosa. Durante uno studio doppio cieco controllato con placebo in donne in postmenopausa con ipertensione arteriosa che assumevano Angelique (n = 123) per 8 settimane, si è osservata una significativa riduzione dei valori di pressione arteriosa sistolica/diastolica (valori misurati in ambulatorio con sfigmomanometro, rispetto ai valori basali: −12/−9 mmHg, incluso l’effetto placebo: −3/−4 mmHg; monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa per 24 ore rispetto ai valori iniziali: −5/−3 mmHg, incluso l’effetto placebo: −3/−2 mmHg).

Angelique non è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa. Le donne affette da ipertensione arteriosa devono ricevere un trattamento appropriato secondo i protocolli terapeutici per l’ipertensione arteriosa.

Farmacocinetica.

• Drospirenone.

Absorbimento. Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene rapidamente e quasi completamente assorbito. La concentrazione massima nel siero viene raggiunta circa 1 ora dopo la somministrazione orale singola del medicinale Angelique e corrisponde a 21,9 ng/ml. Con l’assunzione ripetuta, la concentrazione massima allo stato stazionario di 35,9 ng/ml viene raggiunta dopo circa 10 giorni. La biodisponibilità è del 76–85 % e non dipende dall’assunzione del medicinale con o a digiuno.

Distribuzione. Dopo somministrazione orale, la concentrazione di drospirenone nel siero decresce in due fasi, con un emivita terminale media di circa 35–39 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non si lega alla globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG) né alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Solo il 3–5 % della concentrazione totale di drospirenone circola come steroide libero. Il volume apparente di distribuzione medio del drospirenone è di 3,7–4,2 l/kg.

Metabolismo. Dopo assunzione orale, il drospirenone subisce un ampio metabolismo. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, ottenuta dall’apertura dell’anello lactonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, formato per riduzione seguita da solfatazione. Questi due metaboliti principali sono farmacologicamente inattivi. Il drospirenone subisce anche un metabolismo ossidativo catalizzato dal citocromo P450 3A4.

Eliminazione. Il clearance plasmatico del drospirenone è di 1,2–1,5 ml/min/kg, con deviazioni individuali di circa il 25 %. Solo quantità molto ridotte di drospirenone vengono escrete inalterate. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e l’urina in un rapporto di circa 1,2 : 1,4. L’emivita di eliminazione dei metaboliti con le feci e l’urina è di circa 40 ore.

Concentrazione allo stato stazionario e linearità. La concentrazione allo stato stazionario viene raggiunta dopo circa 10 giorni di assunzione orale giornaliera del medicinale Angelique. A causa della relazione tra l’emivita terminale e l’intervallo di somministrazione, la concentrazione di drospirenone nel siero aumenta di circa 2–3 volte. A stato stazionario, la concentrazione media di drospirenone nel siero varia tra 14 e 36 ng/ml dopo assunzione del medicinale Angelique. Le proprietà farmacocinetiche del drospirenone sono proporzionali alla dose nelle dosi da 1 a 4 mg.

• Estradiolo.

Absorbimento. Dopo somministrazione orale, l’estradiolo viene rapidamente e completamente assorbito. Durante l’assorbimento e il primo passaggio epatico, l’estradiolo subisce un ampio metabolismo, riducendo la biodisponibilità assoluta degli estrogeni dopo somministrazione orale a circa il 5 % della dose assunta. La concentrazione massima, di circa 22 pg/ml, viene raggiunta circa 6–8 ore dopo la somministrazione orale singola del medicinale Angelique. L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’estradiolo rispetto all’assunzione a digiuno.

Distribuzione. Dopo somministrazione orale del medicinale Angelique, nel corso dell’intervallo di 24 ore tra le dosi si osservano solo variazioni graduali della concentrazione di estradiolo nel siero. A causa del grande volume di circolazione dei solfati e glucuronidi degli estrogeni da un lato e della circolazione enteropatica dall’altro, l’emivita terminale dell’estradiolo è un parametro complesso dipendente da tutti questi processi e dura circa 13–20 ore dopo somministrazione orale.

L’estradiolo si lega in modo non specifico all’albumina sierica e in modo specifico alla globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG). Circola come steroide libero solo l’1–2 % dell’estradiolo, mentre il 40–45 % è legato alla SHBG. Il volume apparente di distribuzione dell’estradiolo dopo somministrazione endovenosa singola è di circa 1 l/kg.

Metabolismo. L’estradiolo viene rapidamente metabolizzato, formando, oltre all’estrone e al solfato di estrone, una grande quantità di altri metaboliti e coniugati. Gli metaboliti farmacologicamente attivi dell’estradiolo sono l’estrone e l’estradiolo. Nel plasma, solo l’estrone è presente in concentrazioni significative. Il contenuto di estrone nel siero è circa 6 volte superiore alla concentrazione di estradiolo. Le concentrazioni dei coniugati dell’estrone nel siero sono circa 26 volte superiori rispetto alle concentrazioni corrispondenti di estrone libero.

Eliminazione. Il clearance metabolico è di circa 30 ml/min/kg. I metaboliti dell’estradiolo vengono eliminati con le urine e la bile con un’emivita di eliminazione di circa 1 giorno.

Concentrazione allo stato stazionario. Dopo somministrazione orale giornaliera del medicinale Angelique, la concentrazione allo stato stazionario di estradiolo viene raggiunta dopo circa cinque giorni. La concentrazione di estradiolo nel siero aumenta di circa 2 volte. L’assunzione orale di estradiolo induce la formazione di SHBG, che influenza la distribuzione tra le frazioni proteiche sieriche, determinando un aumento della frazione legata alla SHBG e una riduzione della frazione legata all’albumina e di quella libera, indicando un comportamento farmacocinetico non lineare dell’estradiolo dopo assunzione del medicinale Angelique. Con un intervallo di somministrazione di 24 ore, la concentrazione media allo stato stazionario di estradiolo nel siero varia tra 20 e 43 pg/ml dopo assunzione del medicinale Angelique. Le proprietà farmacocinetiche dell’estradiolo sono direttamente proporzionali alla dose nelle dosi di 1 e 2 mg.

Categorie speciali di pazienti.

• Insufficienza epatica.

La farmacocinetica di una dose orale singola di 3 mg di drospirenone in combinazione con 1 mg di estradiolo è stata valutata in 10 pazienti con insufficienza epatica di grado medio (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e in 10 donne sane di età, peso e storia di fumo corrispondenti. I profili medi sierici concentrazione/tempo per il drospirenone sono risultati simili in entrambi i gruppi durante le fasi di assorbimento/distribuzione, con valori identici di Cmax e tmax, suggerendo che il danno epatico non influisce sulla velocità di assorbimento. Nei pazienti con insufficienza epatica di grado medio, rispetto alle donne sane senza danno epatico, l’emivita terminale media era quasi 1,8 volte più lunga e il clearance apparente totale per via orale (CL/f) era ridotto di circa il 50 %.

• Insufficienza renale.

L’impatto dell’insufficienza renale sulle proprietà farmacocinetiche del drospirenone (3 mg al giorno per 14 giorni) è stato studiato in pazienti con funzione renale normale e con insufficienza renale di grado lieve e moderato. A stato stazionario durante il trattamento con drospirenone, le concentrazioni sieriche di drospirenone sono risultate simili nel gruppo di donne con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min) e nel gruppo di donne senza alterazione della funzione renale (clearance della creatinina > 80 ml/min). Nel gruppo di donne con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min), le concentrazioni sieriche di drospirenone erano in media del 37 % più elevate rispetto al gruppo con funzione renale normale. L’analisi di regressione lineare dell’AUC del drospirenone (0–24 ore) rispetto alla clearance della creatinina ha mostrato un aumento del 3,5 % per ogni riduzione di 10 ml/min della clearance della creatinina. L’aumento minimo osservato non è clinicamente rilevante.

Dati preclinici di sicurezza.

Studi sugli animali con estradiolo e drospirenone hanno mostrato gli effetti estrogenici e gestagenici attesi. Non sono disponibili dati preclinici aggiuntivi che integrino le informazioni già riportate in altri paragrafi del presente foglio illustrativo del medicinale Angelique.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per il trattamento dei sintomi da carenza di estrogeni in donne in postmenopausa da oltre 1 anno dall'ultima mestruazione.

Prevenzione dell'osteoporosi in donne in postmenopausa a elevato rischio di fratture ossee e con intolleranza o controindicazioni ad altri farmaci utilizzati per la prevenzione dell'osteoporosi (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

L'esperienza nell'uso del medicinale in donne di età superiore a 65 anni è limitata.

Controindicazioni.

• Emorragie genitali di origine sconosciuta.
• Carcinoma della mammella, sospetto di tale patologia o anamnesi positiva per questa condizione.
• Tumori maligni dipendenti dagli estrogeni o sospetto di tali tumori (ad esempio, carcinoma dell'endometrio).
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Tromboembolia venosa, in corso o anamnesi positiva (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Tromboembolia arteriosa in fase acuta o recentemente verificatasi (ad esempio, angina pectoris, infarto miocardico, ictus).
• Elevato rischio di trombosi venosa o arteriosa.
• Malattia epatica acuta o malattia epatica in anamnesi finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla normalità.
• Grave malattia epatica.
• Presenza attuale o anamnesi positiva per tumori epatici (benigni o maligni).
• Predisposizione alla trombosi (ad esempio, carenza di proteina C, carenza di proteina S o antitrombina, vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).
• Alterazioni della funzione renale o insufficienza renale acuta.
• Insufficienza surrenalica.
• Note reazioni anafilattiche, angioedema di Quincke, ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Porfiria.
• Grave ipertrigliceridemia.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Nota: si raccomanda di consultare le informazioni relative ai medicinali assunti contemporaneamente per identificare potenziali interazioni.

Influenza di altri medicinali su Angelique.

Sostanze che aumentano la clearance degli ormoni sessuali (riduzione dell'efficacia mediante induzione enzimatica)

Il metabolismo di estrogeni e progestinici può essere accelerato dall'assunzione concomitante di sostanze in grado di indurre enzimi, in particolare quelli del citocromo 450, come anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e agenti antiinfettivi (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz); felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato e medicinali contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Clinicamente, l'aumento del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare a una riduzione dell'efficacia e a modifiche nel profilo delle emorragie uterine.

L'induzione enzimatica può manifestarsi già dopo alcuni giorni di trattamento. L'induzione massima degli enzimi si verifica generalmente dopo alcune settimane. Dopo l'interruzione del trattamento, l'induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Sostanze con effetto variabile sulla clearance degli ormoni sessuali

L'assunzione concomitante di TOS con la maggior parte degli inibitori della proteasi dell'HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inclusi i regimi combinati per l'epatite C (HCV), può causare un aumento o una diminuzione delle concentrazioni di estrogeni e progestinici. Queste variazioni possono avere rilevanza clinica in alcuni casi.

Pertanto, per identificare potenziali interazioni, si raccomanda di consultare le informazioni relative al medicinale usato per il trattamento di HIV/HCV assunto contemporaneamente.

Sostanze che riducono la clearance degli ormoni sessuali (inibitori enzimatici)

Potenti o moderati inibitori del CYP3A4, come antifungini azolici (ad esempio fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo), verapamil, macrolidi (ad esempio claritromicina, eritromicina), diltiazem e succo di pompelmo, possono causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progestinici. In uno studio sulla somministrazione ripetuta della combinazione di drospirenone (3 mg/giorno) ed estradiolo (1,5 mg/giorno), l'assunzione concomitante per 10 giorni di ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dell'AUC (0–24 h) del drospirenone di 2,30 volte (Intervallo di Confidenza al 90 % (IC): 2,08; 2,54). Nessun cambiamento è stato osservato nei parametri dell'estradiolo, mentre l'AUC (0–24 h) del suo metabolita meno attivo, l'estrone, è aumentata di 1,39 volte (IC 90 %: 1,27; 1,52).

Influenza del medicinale Angelique su altri medicinali

In vitro, il drospirenone può deprimere debolmente o moderatamente gli enzimi del citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Sulla base dei risultati di uno studio di interazione in vivo condotto su donne volontarie sane che assumevano drospirenone alla dose di 3 mg al giorno, con omeprazolo, simvastatina o midazolam come substrati marcatore, si ritiene improbabile un'interazione clinicamente rilevante tra drospirenone e altri medicinali il cui metabolismo dipende dal citocromo P450.

È improbabile che l'assunzione concomitante del medicinale Angelique con FANS (farmaci antiinfiammatori non steroidei) o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE)/antagonisti del recettore dell'angiotensina II determini un aumento significativo della concentrazione sierica di potassio. Tuttavia, l'assunzione contemporanea di questi tre tipi di farmaci può causare un lieve aumento della concentrazione di potassio nel siero, più evidente nelle donne con diabete. In donne con ipertensione arteriosa, durante il trattamento con Angelique può verificarsi una ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

L'abuso di alcol durante la TOS può causare un aumento dei livelli circolanti di estrogeni nel sangue.

Influenza della TOS con estrogeni su altri medicinali

I contraccettivi ormonali contenenti estrogeni riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina quando assunti contemporaneamente, a causa dell'induzione della glucuronizzazione della lamotrigina. Ciò può ridurre il controllo delle convulsioni. Sebbene l'interazione potenziale tra terapia ormonale sostitutiva e lamotrigina non sia stata studiata, si prevede che un'interazione simile possa verificarsi e portare a un peggioramento del controllo delle crisi in donne che assumono entrambi i medicinali contemporaneamente.

Altre forme di interazione

Negli studi clinici condotti su pazienti sottoposti a terapia per epatite virale C con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir, un aumento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN) è stato osservato molto più frequentemente in donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC).

Il tasso di aumento delle ALT in donne che assumevano medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, era simile a quello delle donne che non assumevano estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir, e della combinazione glecaprevir/pibrentasvir (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Esami di laboratorio.

L'assunzione di ormoni sessuali può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici di funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, i livelli di proteine (trasportatori), ad esempio la globulina legante gli ormoni sessuali, i lipidi/frazioni di lipoproteine, i parametri di coagulazione e fibrinolisi. In genere, tali variazioni rimangono entro i limiti normali. Il drospirenone determina un aumento dell'attività della renina plasmatica e dell'aldosterone plasmatico, dovuto alla sua attività antiminerale corticoide moderata.

Caratteristiche di impiego.

Nel trattamento dei disturbi associati al periodo postmenopausico, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che compromettono la qualità della vita. In tutti i casi è necessario effettuare almeno una volta all'anno una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio e proseguire la TOS solo se il beneficio supera i rischi.

I dati sui rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto beneficio/rischio in queste pazienti può essere più favorevole rispetto a quello delle donne più anziane.

Visita medica/controllo successivo.

Prima di iniziare o riprendere la TOS, è necessario effettuare un'accurata raccolta dell'anamnesi personale e familiare della paziente, nonché un esame fisico (compresi esame pelvico e delle mammelle), tenendo conto delle controindicazioni (sezione «Controindicazioni») e delle precauzioni (sezione «Effetti indesiderati»), ripetendo periodicamente tali controlli. Frequenza e tipo di esami devono basarsi sulle linee guida vigenti della pratica medica, adattate alle caratteristiche individuali di ogni paziente. Le pazienti devono essere informate riguardo ai cambiamenti delle mammelle di cui devono riferire al medico o all'infermiere. Gli esami, compresi i metodi appropriati di visualizzazione, come la mammografia, devono essere effettuati secondo le pratiche di screening esistenti, adattate alle esigenze cliniche individuali.

Patologie che richiedono sorveglianza.

Se una delle seguenti patologie è attualmente presente, presente in anamnesi o si è aggravata durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale, la paziente deve essere attentamente monitorata. È necessario considerare che tali patologie possono recidivare o peggiorare durante il trattamento con il medicinale Angelique. In particolare si intendono:

• mioma (fibroma uterino) o endometriosi;
• fattori di rischio per tromboembolia (vedi oltre);
• fattori di rischio per tumori dipendenti dagli estrogeni, ad esempio predisposizione ereditaria di primo grado al cancro al seno;
• ipertensione arteriosa;
• malattie epatiche (ad esempio adenoma epatico);
• diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
• calcolosi biliare;
• emicrania o cefalea intensa;
• lupus eritematoso sistemico (LES);
• iperplasia endometriale in anamnesi (vedi oltre);
• epilessia;
• asma;
• otosclerosi.

Motivi per l'interruzione immediata della terapia

La TOS deve essere immediatamente interrotta in caso di comparsa di una qualsiasi controindicazione o in presenza delle seguenti condizioni e patologie:

• ittero o peggioramento della funzionalità epatica;
• marcato aumento della pressione arteriosa;
• prima comparsa di cefalea di tipo emicranico;
• gravidanza;
• prurito colostatico insorto per la prima volta o durante la gravidanza o dopo l'uso di steroidi sessuali;
• sintomi di trombosi o sospetto di trombosi.

Malattie della colecisti.

Gli estrogeni aumentano la litogenicità della bile. Alcune donne sono soggette a sviluppare malattie della colecisti durante il trattamento con estrogeni.

Iperplasia endometriale e carcinoma.

Nelle donne con utero non asportato, la terapia prolungata con estrogeni soli aumenta il rischio di sviluppare iperplasia o carcinoma dell'endometrio. Tale aumento del rischio di cancro all'endometrio nelle pazienti che assumono estrogeni in monoterapia, in base alla durata del trattamento e alla dose di estrogeni, è da 2 a 12 volte superiore rispetto al rischio nelle donne che non assumono estrogeni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio aumentato può persistere per almeno 10 anni.

L'inclusione di un progestinico nel regime terapeutico, in modo ciclico per almeno 12 giorni al mese (ciclo di 28 giorni) o con terapia combinata continua estrogeni-progestinici, permette di prevenire l'aumento del rischio associato all'uso di terapia ormonale sostitutiva con estrogeni soli nelle donne con utero non asportato.

Emorragie simili al ciclo mestruale e spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se tali fenomeni si verificano dopo un certo periodo dall'inizio del trattamento o persistono dopo l'interruzione della terapia, è necessario indagarne la causa, e a tale scopo può essere effettuata una biopsia endometriale per escludere neoplasie maligne dell'endometrio.

Carcinoma mammario.

Sono disponibili dati che indicano un aumento del rischio di sviluppare cancro al seno nelle donne che ricevono terapia combinata estrogeni-progestinici o, probabilmente, TOS con estrogeni; tale rischio dipende dalla durata della TOS.

Terapia combinata estrogeni-progestinici

I risultati dello studio randomizzato controllato con placebo "Women's Health Initiative" (WHI) e la meta-analisi di studi epidemiologici prospettici hanno evidenziato un aumento del rischio di sviluppo di cancro al seno nelle donne che ricevono TOS combinata estrogeni-progestinici. Tale rischio si manifesta dopo circa 3 (1–4) anni di terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

TOS con estrogeni

Lo studio WHI non ha evidenziato un aumento del rischio di cancro al seno con TOS a base di estrogeni nelle donne sottoposte a isterectomia. Gli studi osservazionali nella maggior parte dei casi hanno mostrato un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro al seno con l'uso di TOS a base di estrogeni, ma inferiore rispetto al rischio nelle donne che assumono terapia combinata estrogeni-progestinici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I risultati di una grande meta-analisi hanno mostrato che il rischio aumentato diminuisce nel tempo dopo la fine del trattamento e che il tempo necessario per tornare al livello basale correlato all'età dipende dalla durata della TOS. Se la TOS è stata utilizzata per più di 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più.

La TOS, in particolare la terapia combinata estrogeni-progestinici, aumenta la densità delle mammografie, il che può influire negativamente sulla diagnosi radiologica del cancro al seno.

Tromboembolia venosa

La TOS è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, da 1,3 a 3 volte. La probabilità di tali eventi è maggiore durante il primo anno di TOS rispetto agli anni successivi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I fattori di rischio universalmente riconosciuti per lo sviluppo di TEV includono l'uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, obesità della paziente o familiarità per tale patologia (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/puerperio, LES e cancro. Al momento non esiste un consenso univoco sul ruolo della varicosi nello sviluppo di TEV.

Le pazienti con nota predisposizione alla trombosi hanno un rischio aumentato di TEV e la TOS può ulteriormente aumentare questo rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in questo gruppo di pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Come in tutti i pazienti post-operatori, è necessario adottare misure preventive per prevenire la TEV dopo un intervento chirurgico. Se è necessaria un'immobilizzazione prolungata dopo un intervento programmato, si raccomanda di interrompere temporaneamente la TOS 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento può essere ripreso solo dopo un completo recupero della mobilità della paziente.

Alle donne senza storia personale di TEV, ma con storia familiare di episodi trombotici in parenti di primo grado in giovane età, può essere proposto uno screening, previa attenta discussione sui limiti dei dati ottenuti (durante lo screening può essere rilevata solo una parte dei disturbi trombofilici). In caso di identificazione di una variante di predisposizione alla trombosi presente anche in altri membri della famiglia, o se tale disturbo è grave (ad esempio deficit di antitrombina, proteina S, proteina C o più disturbi), la TOS è controindicata.

Nelle donne che già ricevono terapia anticoagulante cronica, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dell'uso di TOS.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, il medicinale deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi potenzialmente tromboembolici (ad esempio gonfiore doloroso di una gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica (MCS).

I dati ottenuti da studi clinici randomizzati controllati indicano l'assenza di effetto protettivo contro l'infarto miocardico nelle donne con o senza MCS che ricevono TOS combinata estrogeni-progestinici o monoterapia con estrogeni. Il rischio relativo di MCS con l'uso di TOS combinata estrogeni-progestinici è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di base di MCS dipende fortemente dall'età, il numero di casi aggiuntivi di MCS indotti dall'uso di estrogeni e progestinici è molto basso nelle donne sane in età prossima alla menopausa, ma aumenta con l'età.

Ictus ischemico.

La terapia combinata estrogeni-progestinici e la monoterapia con estrogeni sono associate a un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l'età o con il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono TOS aumenta con l'età (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Cancro ovarico.

Il cancro ovarico è molto più raro rispetto al cancro al seno.

I dati epidemiologici di una grande meta-analisi suggeriscono un leggero aumento del rischio di cancro ovarico nelle donne che assumono preparati contenenti solo estrogeni o combinazioni di estrogeni e progestinici nella TOS, che diventa più evidente dopo 5 anni di trattamento e diminuisce nel tempo dopo l'interruzione.

I risultati di alcuni studi, inclusi quelli dello studio WHI, indicano che l'uso di TOS combinata può essere associato a un rischio analogo o leggermente inferiore (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Neoplasie epatiche.

In casi isolati, dopo l'uso di farmaci ormonali (ad esempio per TOS), sono state osservate neoplasie epatiche benigne (più raramente maligne). A volte queste neoplasie hanno causato emorragie intra-addominali potenzialmente letali.

Epatite C.

Negli studi clinici condotti su pazienti sottoposti a terapia per epatite virale C con farmaci contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, l'aumento dei livelli di ALP oltre 5 volte il limite superiore della norma è stato osservato molto più frequentemente nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi orali combinati (COC). Inoltre, un aumento dei livelli di ALP è stato osservato nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo durante la terapia con glecaprevir/pibrentasvir.

L'incidenza di aumento dei livelli di ALP nelle donne che assumevano farmaci contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, era simile a quella delle donne che non assumevano estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, è necessario prestare cautela nell'uso concomitante con farmaci contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con la combinazione glecaprevir/pibrentasvir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altre condizioni.

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto i pazienti con compromissione della funzione cardiaca o renale richiedono un attento monitoraggio.

Le donne con livelli moderatamente elevati di trigliceridi richiedono un'osservazione particolare. In tali casi, l'uso della TOS può causare un ulteriore aumento dei livelli di trigliceridi, con rischio di pancreatite.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

Gli estrogeni aumentano il livello di globulina legante la tiroxina (TBG), portando a un aumento del livello totale degli ormoni tiroidei circolanti. Questo indicatore è determinato dal livello di iodio legato alle proteine, dal livello di T4 (misurato mediante analisi con colonne o radioimmunoanalisi) o di T3 (misurato mediante radioimmunoanalisi). L'assorbimento di T3 diminuisce, indicando un aumento del livello di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 liberi non cambiano. I livelli di altre proteine leganti nel siero – globulina legante i corticosteroidi e globulina legante gli ormoni sessuali – possono aumentare, portando rispettivamente a un aumento della concentrazione di corticosteroidi e ormoni sessuali circolanti. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi non cambiano. Possono aumentare le concentrazioni di altre proteine plasmatiche (angiotensinogeno/sottostrato della renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

L'uso della TOS non migliora le funzioni cognitive. Esistono dati limitati che indicano che l'uso prolungato di TOS combinata o monoterapia con estrogeni aumenta il rischio di demenza se il trattamento viene iniziato in donne di età pari o superiore a 65 anni.

Il componente progestinico del medicinale Angelique è un antagonista dell'aldosterone, che esercita un lieve effetto di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, l'aumento della concentrazione di potassio nel siero è improbabile. Tuttavia, in uno studio clinico, in alcuni pazienti con insufficienza renale lieve o moderata che assumevano contemporaneamente farmaci risparmiatori di potassio (ad esempio inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o FANS), è stato osservato un lieve aumento della concentrazione di potassio nel siero durante l'assunzione di drospirenone. Pertanto, durante il primo mese di trattamento, in particolare in caso di terapia concomitante con farmaci risparmiatori di potassio, si raccomanda di controllare le concentrazioni sieriche di potassio nelle pazienti con insufficienza renale in cui i livelli di potassio nel siero erano già ai limiti superiori della norma prima dell'inizio del trattamento (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nelle donne con ipertensione arteriosa, durante il trattamento con il medicinale Angelique può verificarsi una riduzione della pressione arteriosa, dovuta all'attività antagonista del drospirenone nei confronti dell'aldosterone (vedi sezione «Farmacodinamica»). Angelique non deve essere utilizzato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa. Le donne affette da ipertensione arteriosa devono ricevere un trattamento in base al protocollo terapeutico appropriato.

In alcuni casi può manifestarsi cloasma, in particolare nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Durante il trattamento con TOS, le donne predisposte al cloasma dovrebbero evitare l'esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette.

Ogni compressa di Angelique contiene 46 mg di lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Alterazioni lievi della funzionalità epatica, inclusa l'iperbilirubinemia (ad esempio sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor), richiedono un controllo accurato; è inoltre necessario un monitoraggio periodico dei parametri di funzionalità epatica. In caso di alterazioni patologiche dei parametri di funzionalità epatica, l'uso della TOS deve essere interrotto.

I pazienti con prolattinoma richiedono un attento monitoraggio medico (incluso il dosaggio periodico della prolattina).

La somministrazione di estrogeni può causare ipercalcemia grave nelle donne con cancro al seno e metastasi ossee. In caso di sviluppo di ipercalcemia, l'uso del medicinale deve essere interrotto e devono essere adottate le misure necessarie per ridurre i livelli di calcio nel sangue.

La terapia con estrogeni deve essere utilizzata con cautela nelle donne con ipoparatiroidismo, poiché in queste pazienti può svilupparsi ipocalcemia indotta dagli estrogeni.

Sono stati segnalati casi di trombosi dei vasi della retina in donne che assumevano estrogeni. In caso di perdita improvvisa parziale o totale della vista, comparsa improvvisa di proptosi, diplopia o emicrania, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta. In caso di edema del disco ottico o lesioni dei vasi retinici, l'assunzione di estrogeni deve essere interrotta.

Come antagonista dell'aldosterone, il drospirenone può aumentare la probabilità di iponatriemia nei pazienti ad alto rischio.

Le concentrazioni sieriche di ormone follicolostimolante ed estradiolo non sono state indicative nella gestione delle pazienti con sintomi vasomotori di grado medio o grave.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Angelique è controindicato nelle donne in gravidanza. Se la gravidanza insorge durante il trattamento con il medicinale Angelique, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta. Non esistono dati clinici sull'effetto del drospirenone sulla gravidanza. I risultati degli studi sugli animali indicano un effetto sfavorevole del medicinale durante la gravidanza e l'allattamento (tossicità riproduttiva) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto. I risultati epidemiologici attualmente disponibili non indicano un'azione teratogena o embriotossica delle combinazioni di estrogeni/progestinici in caso di uso accidentale durante la gravidanza.

Allattamento

Angelique è controindicato nelle donne che allattano al seno.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale Angelique non influenza la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Posologia e modo di somministrazione

Se la terapia ormonale sostitutiva (HRT) è stata prescritta per la prima volta o se si effettua la transizione ad Angelique da un farmaco combinato per HRT continuativa, la somministrazione delle compresse di Angelique può essere iniziata in qualsiasi momento. Se invece si passa ad Angelique da un farmaco combinato ciclico per HRT, si deve completare il ciclo terapeutico in corso prima di iniziare il trattamento con Angelique.

Posologia

Una compressa al giorno. Ogni confezione è progettata per un trattamento di 28 giorni.

Modo di somministrazione

Assumere la compressa senza masticarla, accompagnandola con una piccola quantità di liquido. Il trattamento deve essere continuativo, ovvero si deve iniziare immediatamente la confezione successiva senza interruzioni. Le compresse devono essere assunte preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. In caso di ritardo nell’assunzione della compressa programmata, questa deve essere assunta appena possibile. Se la compressa non è stata assunta entro 24 ore, non si deve assumere una compressa aggiuntiva. Se si sono perse più compresse consecutivamente, potrebbe insorgere un’emorragia.

Per il trattamento dei sintomi post-menopausali, si deve utilizzare la dose efficace più bassa possibile.

Per l’inizio e il proseguimento della terapia dei sintomi post-menopausali, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile (vedere anche il paragrafo «Informazioni aggiuntive per categorie speciali di pazienti»)

Anziani

Non sono disponibili dati che indichino la necessità di aggiustamento della posologia nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

In donne con insufficienza epatica di grado lieve o moderato, il drospirenone è ben tollerato (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). L’uso del medicinale Angelique è controindicato in donne con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo «Controindicazioni»). È necessario un attento monitoraggio delle pazienti con alterazioni della funzionalità epatica; in caso di peggioramento dei parametri epatici, il trattamento con HRT deve essere interrotto (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Pazienti con insufficienza renale

In donne con insufficienza renale di grado lieve o moderato si osserva un’esposizione leggermente aumentata al drospirenone, tuttavia si ritiene che questo effetto non abbia rilevanza clinica (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). L’uso del medicinale Angelique è controindicato in donne con insufficienza renale grave (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Età pediatrica

Il farmaco Angelique non è indicato per l’uso in bambini e adolescenti.

Sovradosaggio

In studi clinici effettuati su volontari maschi, dosi fino a 100 mg di drospirenone sono state ben tollerate. Il sovradosaggio può causare nausea e vomito; in alcune donne può verificarsi sanguinamento vaginale. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici con Angelique è riassunta nella tabella seguente per sistemi e organi (classificazione MedDRA SOC - Medical Dictionary for Regulatory Activities). Gli effetti indesiderati sono stati osservati in 7 studi clinici di Fase III (N = 2424 donne) e sono considerati potenzialmente correlati all’uso del medicinale Angelique (estradolo 1 mg/drosperinone 0,5, 1, 2 o 3 mg).

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati con Angelique sono stati dolore mammario (> 10 %) e, durante i primi mesi di terapia, sanguinamenti e spotting (> 10 %), che generalmente si risolvevano proseguendo il trattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). La frequenza dei sanguinamenti diminuiva con l’aumentare della durata della terapia.

Per la descrizione di una singola reazione avversa o condizioni associate viene utilizzato il termine MedDRA più appropriato.

Gruppi specifici di pazienti.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono considerate quelle meno probabili da associare all'uso del medicinale Angelique e sono state osservate durante 2 studi clinici in donne affette da ipertensione arteriosa.

Disturbi nutrizionali e del metabolismo.

Iperkaliemia.

Disturbi cardiaci.

Scompenso cardiaco, fibrillazione atriale, allungamento dell'intervallo QT, cardiomegalia.

Esami di laboratorio.

Aumento del livello ematico di aldosterone.

Durante la terapia ormonale sostitutiva (HRT) sono state inoltre osservate le seguenti reazioni avverse: eritema nodoso; eritema multiforme; cloasma; dermatite emorragica.

Rischio di sviluppo di cancro al seno.

In donne in trattamento con terapia combinata estrogeno-progestinica per una durata superiore a 5 anni, è stato riportato un aumento fino a 2 volte del rischio di insorgenza di cancro al seno.

L'aumento del rischio nelle pazienti in trattamento con sola terapia estrogenica è significativamente inferiore rispetto a quello osservato nelle pazienti in trattamento con combinazioni estrogeno-progestiniche. Il livello di rischio dipende dalla durata del trattamento (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»). Le stime del rischio assoluto si basano sui risultati dello studio randomizzato controllato con placebo più ampio (lo studio WHI) e sul più ampio meta-analisi disponibile di studi epidemiologici prospettici.

Più ampio meta-analisi disponibile di studi epidemiologici prospettici

Stima del rischio aggiuntivo di sviluppare cancro al seno dopo 5 anni di trattamento con HRT in donne con un BMI di 27 (kg/m²).

* Rispetto ai tassi di incidenza di base nel Regno Unito per le donne con un IMC di 27 (kg/m²) nel 2015. Nota: poiché i tassi di incidenza di base del cancro al seno variano in ciascun paese dell'UE, il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno varierà proporzionalmente in ciascun paese dell'UE.

Stima del rischio aggiuntivo di sviluppare il cancro al seno dopo 10 anni di trattamento con THS in donne con IMC di 27 (kg/m²)

* Rispetto ai tassi di incidenza iniziali nel Regno Unito per le donne con un IMC di 27 (kg/m²) nel 2015.

Nota: poiché i tassi di base di incidenza del cancro al seno variano in ciascun paese dell'UE, il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno varierà proporzionalmente in ciascun paese dell'UE.

Studio WHI (Stati Uniti) – rischio aggiuntivo di sviluppare cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

a Studio WHI che ha coinvolto donne con isterectomia anamnestica, nel quale non è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare il cancro al seno.

b Restringendo l’analisi alle donne che non avevano mai assunto terapia ormonale sostitutiva prima dello studio, non è stato evidenziato un aumento evidente del rischio nei primi 5 anni di trattamento; dopo 5 anni, il rischio risultava leggermente superiore rispetto a quello delle donne che non avevano ricevuto tale terapia.

Rischio di cancro dell’endometrio.

Donne in postmenopausa con utero in sede.

Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 casi su 1000 donne con utero in sede che non assumono terapia ormonale sostitutiva. Non è raccomandato alle donne con utero in sede l’uso di terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni a causa dell’aumentato rischio di sviluppare il cancro dell’endometrio (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Studi epidemiologici hanno mostrato che, a seconda della durata della monoterapia e del dosaggio degli estrogeni, il rischio di sviluppare il cancro dell’endometrio variava da 5 a 55 casi aggiuntivi osservati su 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.

L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni al ciclo, in associazione con gli estrogeni, può prevenire tale aumento del rischio. Nello studio «Million Women Study», l’uso per 5 anni di una terapia ormonale sostitutiva combinata (sequenziale o continua) non ha comportato un aumento del rischio di cancro dell’endometrio [rischio relativo (RR) 1,0 (0,8–1,2)].

Cancro dell’ovaio.

L’uso prolungato della monoterapia a base di estrogeni e della terapia ormonale sostitutiva combinata con estrogeni e progestinici è associato a un lieve aumento del rischio di sviluppare il cancro dell’ovaio (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici indica un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non l’hanno mai assunta (RR 1,43; IC 95% 1,31–1,56). Nelle donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che assumono terapia ormonale sostitutiva per 5 anni, questo risultato corrisponde a circa un caso aggiuntivo ogni 2000 donne. Nelle donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che non assumono terapia ormonale sostitutiva, circa 2 donne su 2000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nel periodo di 5 anni.

Rischio di tromboembolia venosa.

La terapia ormonale sostitutiva è associata a un aumento del rischio relativo di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, da 1,3 a 3 volte. La probabilità di tali eventi è maggiore durante il primo anno di trattamento con terapia ormonale sostitutiva (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Di seguito sono riportati i risultati dello studio WHI.

Studio WHI – rischio aggiuntivo di TEV con 5 anni di terapia ormonale sostitutiva

a Studio con donne con isterectomia in anamnesi.

Rischio di malattia coronarica.

Nelle donne di età pari o superiore a 60 anni che assumono terapia ormonale sostitutiva combinata con estrogeni e progestinici, si osserva un lieve aumento del rischio di sviluppare malattia coronarica (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Rischio di ictus ischemico.

L’uso di estrogeni soli o della terapia estrogeno-progestinica è associato ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta con l’uso della terapia ormonale sostitutiva.

Il rischio relativo non dipende dall’età né dalla durata del trattamento; tuttavia, poiché il rischio di base è fortemente influenzato dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne in terapia HRT aumenta con l’avanzare dell’età (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dati combinati dagli studi WHI – rischio aggiuntivo di sviluppare ictus ischemico nei 5 anni di trattamento con terapia ormonale sostitutiva.

Altri effetti indesiderati riportati in relazione all'uso della terapia con estrogeni/progestinici:

• malattie della colecisti;
• disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo (cloasma, eritema multiforme, eritema nodulare, porpora vascolare);
• possibile demenza dopo i 65 anni di età (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Possono inoltre verificarsi i seguenti effetti indesiderati: disturbi alle mammelle, tumori epatici; alterazioni della funzionalità epatica; ipertrigliceridemia; alterazioni della tolleranza al glucosio; recidiva dell’endometriosi; prolattinoma; ittero e/o prurito associato a colestasi; epilessia, asma, porfiria, lupus eritematoso sistemico; otosclerosi; corea; angioedema di Quincke, edemi periferici, reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee e orticaria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio è di particolare importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 5 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezione.

28 compresse rivestite con film in un blister con calendario in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG.

Indirizzo del produttore e del luogo di attività.

Müllerstrasse 178, 13353 Berlino, Germania.