Angelic

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ANGELIQ®

Composición:

Principios activos: estradiol, drospirenona;

1 tableta contiene estradiol (en forma de hemihidrato de estradiol) 1,0 mg y drospirenona 2,0 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, povidona 25 000, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol 6 000, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color rojo moderado, recubiertas con película, con la impresión «DL» dentro de un hexágono regular en uno de los lados.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas sexuales. Combinaciones de estrógenos y progestágenos.

Código ATC G03F A17.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Estradiol.

Angeliq contiene 17β-estradiol sintético, que es químicamente y biológicamente idéntico al estradiol producido en el organismo humano. Compensa la disminución en la producción de estrógenos en mujeres durante la menopausia y alivia los síntomas del período postmenopáusico. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea tras la menopausia o la ovariohisterectomía.

Drospirenona.

La drospirenona es un progestágeno sintético.

Dado que los estrógenos provocan el crecimiento del endometrio, la terapia de monoprogestágenos aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La administración adicional de un progestágeno reduce, aunque no elimina por completo, el riesgo de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos en mujeres con útero conservado.

La drospirenona presenta actividad antagonista respecto a la aldosterona. Por tanto, puede observarse un aumento en la excreción de sodio y agua y una disminución en la excreción de potasio.

En estudios preclínicos, la drospirenona no mostró actividad estrogénica, glucocorticoide ni antiglucocorticoide.

Datos obtenidos en estudios clínicos.

• Disminución de los síntomas por déficit de estrógenos y mejora del perfil de sangrado.

Durante las primeras semanas de tratamiento se logró una reducción de los síntomas menopáusicos. Se observó amenorrea en el 73 % de las mujeres durante 10–12 meses de tratamiento. Sangrados menstruales o manchado se presentaron en el 59 % de las mujeres durante los primeros tres meses de terapia y en el 27 % de las mujeres durante los meses 10–12 de tratamiento.

• Prevención de la osteoporosis.

La deficiencia de estrógenos durante la menopausia se asocia con un aumento en la tasa de remodelación ósea y una disminución de la masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea es dependiente de la dosis. La protección eficaz se mantiene durante el período de tratamiento. Tras la interrupción de la terapia hormonal sustitutiva (THS), la pérdida de masa ósea ocurre a la misma velocidad que en mujeres no tratadas.

Los resultados del estudio WHI y los datos de metaanálisis de otros estudios muestran que el uso de THS, ya sea sola o en combinación con un progestágeno, permite reducir el riesgo de fracturas de cadera, columna vertebral y otras fracturas asociadas con la osteoporosis en mujeres generalmente sanas. La THS también puede prevenir el desarrollo de fracturas en mujeres con baja densidad ósea y/o osteoporosis, aunque los datos que confirman este hecho son limitados.

Tras 2 años de tratamiento con Angeliq, el aumento de la densidad mineral ósea del fémur fue del 3,96 ± 3,15 % (media ± desviación estándar) en pacientes con osteoporosis y del 2,78 ± 1,89 % (media ± desviación estándar) en mujeres sin osteoporosis. El número de mujeres en las que durante el tratamiento se observó mantenimiento o aumento de la densidad mineral ósea del fémur fue del 94,4 % entre las pacientes con osteoporosis y del 96,4 % entre aquellas sin osteoporosis.

También se ha demostrado el efecto de Angeliq sobre la densidad mineral ósea de la columna lumbar. El aumento de la densidad tras 2 años de tratamiento fue del 5,61 ± 3,34 % (media ± desviación estándar) en mujeres con osteoporosis y del 4,92 ± 3,02 % (media ± desviación estándar) en mujeres sin osteoporosis. Durante el tratamiento, se observó mantenimiento o aumento de la densidad mineral ósea de la columna lumbar en el 100 % de las mujeres con osteoporosis y en el 96,4 % de las mujeres sin osteoporosis.

• Actividad antimineralocorticoide.

La drospirenona ejerce un efecto antagonista competitivo frente a la aldosterona, por lo que puede observarse una disminución de la presión arterial en mujeres con hipertensión arterial. En un estudio doble ciego controlado con placebo en mujeres posmenopáusicas con hipertensión arterial que recibieron Angeliq (n = 123) durante 8 semanas, se observó una reducción significativa de los valores de presión arterial sistólica/diastólica (mediciones en consulta, obtenidas mediante manguito, en comparación con los valores basales: −12/−9 mm Hg, incluyendo el efecto placebo: −3/−4 mm Hg; medición ambulatoria de presión arterial durante 24 horas en comparación con los valores iniciales: −5/−3 mm Hg, incluyendo el efecto placebo: −3/−2 mm Hg).

Angeliq no se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial. Las mujeres con hipertensión arterial deben recibir tratamiento según los protocolos establecidos para esta condición.

Farmacocinética.

• Drospirenona.

Absorción. Tras la administración oral, la drospirenona se absorbe rápidamente y casi por completo. La concentración máxima en suero sanguíneo se alcanza aproximadamente a la 1 hora tras la administración oral única del medicamento Angeliq y es de 21,9 ng/ml. Con la administración repetida, la concentración máxima en estado de equilibrio de 35,9 ng/ml se observa aproximadamente a los 10 días. La biodisponibilidad es del 76–85 % y no depende de si el medicamento se toma con alimentos o en ayunas.

Distribución. Tras la administración oral, la concentración de drospirenona en suero disminuye en dos fases, con un periodo medio de semivida terminal de aproximadamente 35–39 horas. La drospirenona se une al albúmina sérica, pero no se une a la globulina que une esteroides sexuales (GBS) ni a la globulina que une corticoides (GBC). Solo el 3–5 % de la concentración total de drospirenona circula como esteroide libre en suero. El volumen medio aparente de distribución de la drospirenona es de 3,7–4,2 l/kg.

Metabolismo. Tras la ingestión oral, la drospirenona se metaboliza ampliamente. Los principales metabolitos en plasma son la forma ácida de la drospirenona, obtenida por apertura del anillo lactónico, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato, formado por reducción seguida de sulfatación. Estos dos metabolitos principales son farmacológicamente inactivos. La drospirenona también sufre metabolismo oxidativo catalizado por el citocromo P450 3A4.

Eliminación. El aclaramiento plasmático de la drospirenona es de 1,2–1,5 ml/min/kg, con desviaciones individuales de aproximadamente un 25 %. Solo cantidades muy pequeñas de drospirenona se excretan sin cambios. Los metabolitos de la drospirenona se eliminan por heces y orina en una proporción de aproximadamente 1,2 : 1,4. El periodo de semivida de los metabolitos en orina y heces es de aproximadamente 40 horas.

Concentración en estado de equilibrio y linealidad. La concentración en estado de equilibrio se alcanza aproximadamente a los 10 días de administración oral diaria del medicamento Angeliq. Como consecuencia de la relación entre el periodo de semivida terminal y el intervalo de dosificación, la concentración de drospirenona en suero aumentó aproximadamente 2–3 veces. En estado de equilibrio, la concentración media de drospirenona en suero oscila entre 14 y 36 ng/ml tras la administración de Angeliq. Las propiedades farmacocinéticas de la drospirenona con dosis de 1–4 mg son proporcionales a la dosis.

• Estradiol.

Absorción. Tras la administración oral, el estradiol se absorbe rápidamente y completamente. Durante la absorción y el primer paso hepático, el estradiol se metaboliza ampliamente, lo que reduce la biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras la administración oral a aproximadamente el 5 % de la dosis administrada. La concentración máxima, de aproximadamente 22 pg/ml, se alcanza aproximadamente entre 6–8 horas tras la administración oral única del medicamento Angeliq. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del estradiol en comparación con la administración en ayunas.

Distribución. Tras la administración oral de Angeliq, durante el intervalo de 24 horas entre dosis, solo se observan cambios graduales en la concentración de estradiol en suero. Debido al gran volumen de sulfatos y glucurónidos circulantes de estrógenos por un lado, y a la recirculación enterohepática por otro, el periodo terminal de semivida del estradiol es un parámetro compuesto que depende de todos estos procesos y dura aproximadamente 13–20 horas tras la administración oral.

El estradiol se une de forma no específica al albúmina sérica y de forma específica a la globulina que une esteroides sexuales (GBS). Solo el 1–2 % del estradiol circula como esteroide libre, y el 40–45 % está unido a GBS. El volumen aparente de distribución del estradiol tras administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.

Metabolismo. El estradiol se metaboliza rápidamente, formándose, además del estrona y sulfato de estrona, una gran cantidad de otros metabolitos y conjugados. Los metabolitos farmacológicamente activos del estradiol son la estrona y el estriol. Solo se detectó en plasma concentraciones significativas de estrona. El contenido de estrona en suero es aproximadamente 6 veces superior a la concentración de estradiol. Las concentraciones de conjugados de estrona en suero son aproximadamente 26 veces superiores a las concentraciones de estrona libre.

Eliminación. El aclaramiento metabólico es de aproximadamente 30 ml/min/kg. Los metabolitos del estradiol se excretan por orina y bilis con un periodo de semivida de aproximadamente 1 día.

Concentración en estado de equilibrio. Tras la administración oral diaria del medicamento Angeliq, la concentración en estado de equilibrio del estradiol se alcanza aproximadamente a los cinco días. La concentración de estradiol en suero aumenta aproximadamente 2 veces. La administración oral de estradiol induce la formación de GBS, lo que afecta la distribución entre fracciones proteicas séricas, resultando en un aumento de la fracción unida a GBS y una disminución de las fracciones unidas al albúmina y libre, lo que indica un comportamiento farmacocinético no lineal del estradiol tras la administración de Angeliq. Con un intervalo de dosificación de 24 horas, la concentración media en estado de equilibrio del estradiol en suero oscila entre 20–43 pg/ml tras la administración de Angeliq. Las propiedades farmacocinéticas del estradiol son directamente proporcionales a la dosis con dosis de 1 y 2 mg.

Categorías especiales de pacientes.

• Insuficiencia hepática.

Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de una dosis oral única de 3 mg de drospirenona en combinación con 1 mg de estradiol en 10 pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado (clase B según la clasificación de Child-Pugh) y 10 mujeres sanas de edad, peso y antecedentes de tabaquismo similares. Los valores medios de concentración en suero/tiempo para la drospirenona fueron similares en ambos grupos durante las fases de absorción/distribución, con valores idénticos de Cmáx y tmáx, lo que sugiere que la afectación hepática no influye en la velocidad de absorción. En pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado, en comparación con mujeres sanas sin afectación hepática, el periodo medio terminal de semivida fue aproximadamente 1,8 veces más largo y el aclaramiento aparente total (CL/f) por vía oral se redujo en aproximadamente un 50 %.

• Insuficiencia renal.

El efecto de la insuficiencia renal sobre las propiedades farmacocinéticas de la drospirenona (3 mg diarios durante 14 días) se estudió en pacientes con función renal normal y con insuficiencia renal de grado leve y moderado. En estado de equilibrio durante la terapia con drospirenona, las concentraciones séricas de drospirenona fueron similares en el grupo de mujeres con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50–80 ml/min) y en el grupo de mujeres sin alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min). En el grupo de mujeres con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30–50 ml/min), las concentraciones séricas de drospirenona fueron en promedio un 37 % más altas que en el grupo con función renal normal. Según el análisis de regresión lineal de los valores de AUC de drospirenona (0–24 horas) respecto al aclaramiento de creatinina, se observó un aumento del 3,5 % por cada disminución de 10 ml/min en el aclaramiento de creatinina. Este ligero aumento no tiene relevancia clínica.

Datos preclínicos de seguridad.

Los estudios en animales con estradiol y drospirenona mostraron efectos estrogénicos y gestágenos esperados. No existen datos preclínicos adicionales que complementen la información ya mencionada en otros apartados de esta instrucción para uso médico de Angeliq.

Características clínicas.

Indicaciones.

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para tratar los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas con más de 1 año desde la última menstruación.

Prevención del osteoporosis en mujeres posmenopáusicas que pertenecen al grupo de alto riesgo de fracturas óseas y que presentan intolerancia a otros medicamentos utilizados para la prevención del osteoporosis o para las que dichos medicamentos están contraindicados (ver sección «Precauciones de uso»).

La experiencia del uso del medicamento en mujeres mayores de 65 años es limitada.

Contraindicaciones.

• Hemorragias genitales de etiología desconocida.
• Cáncer de mama, sospecha de cáncer o antecedentes de esta patología.
• Tumores malignos dependientes de estrógenos o sospecha de ellos (por ejemplo, cáncer de endometrio).
• Hiperplasia endometrial no tratada.
• Tromboembolismo venoso o antecedentes de esta patología (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
• Tromboembolismo arterial en fase aguda o reciente (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular).
• Alto riesgo de trombosis venosa o arterial.
• Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática hasta que los parámetros de función hepática regresen a valores normales.
• Enfermedad hepática grave.
• Tumores hepáticos actuales o antecedentes (benignos o malignos).
• Predisposición al desarrollo de trombosis (por ejemplo, déficit de proteína C, déficit de proteína S o antitrombina, ver sección «Precauciones de uso»).
• Alteración de la función renal o insuficiencia renal aguda.
• Insuficiencia suprarrenal.
• Reacciones anafilácticas conocidas, angioedema de Quincke, hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Porfiria.
• Hipertrigliceridemia grave.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Nota: se debe consultar la información del medicamento que se administra simultáneamente para detectar posibles interacciones.

Efecto de otros medicamentos sobre el medicamento Angeliq.

Sustancias que aumentan la depuración de hormonas sexuales (reducen la eficacia mediante inducción enzimática)

El metabolismo de estrógenos y progestágenos puede verse potenciado por la administración concomitante de sustancias que inducen enzimas, especialmente las del citocromo P450, como anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y agentes antimicrobianos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz); felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y medicamentos que contienen extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede provocar una reducción de la eficacia y cambios en el perfil de sangrado uterino.

La inducción enzimática puede observarse tras varios días de tratamiento. La máxima inducción enzimática generalmente se alcanza tras varias semanas. Tras la interrupción del tratamiento, la inducción enzimática puede persistir durante aproximadamente 4 semanas.

Sustancias con efecto variable sobre la depuración de hormonas sexuales

La administración concomitante con THS de la mayoría de inhibidores de la proteasa del VIH y de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones con inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC), puede provocar un aumento o disminución de las concentraciones de estrógenos y progestinas. Estos cambios pueden tener relevancia clínica en algunos casos.

Por tanto, para detectar posibles interacciones, se debe consultar la información sobre el uso médico del medicamento para el tratamiento del VIH/VHC que se administra simultáneamente.

Sustancias que reducen la depuración de hormonas sexuales (inhibidores enzimáticos)

Inhibidores potentes o moderados del CYP3A4, como los antifúngicos azoles (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), verapamilo, macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem y jugo de pomelo, pueden provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estrógenos y progestinas. En un estudio con dosis múltiples de la combinación de drospirenona (3 mg/día) y estradiol (1,5 mg/día), la administración concomitante durante 10 días de ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, provocó un aumento del AUC (0–24 h) de drospirenona en 2,30 veces (Intervalo de Confianza del 90 % (IC): 2,08; 2,54). No se observaron cambios en los parámetros del estradiol, aunque el AUC (0–24 h) de su metabolito menos potente, el estrona, aumentó en 1,39 veces (IC del 90 %: 1,27; 1,52).

Efecto del medicamento Angeliq sobre otros medicamentos

In vitro, la drospirenona puede inhibir débil o moderadamente las enzimas del citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Basándose en los resultados de un estudio de interacción in vivo realizado con mujeres voluntarias sanas que recibieron drospirenona a dosis establecidas de 3 mg/día junto con omeprazol, simvastatina o midazolam como sustratos marcadores, se considera poco probable una interacción clínicamente relevante entre la drospirenona y otros medicamentos cuyo metabolismo depende del citocromo P450.

Es poco probable que la administración combinada del medicamento Angeliq con AINE (antiinflamatorios no esteroideos) o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/antagonistas de los receptores de angiotensina II aumente la concentración de potasio en suero. Sin embargo, la administración simultánea de estos tres tipos de medicamentos puede provocar un ligero aumento de la concentración de potasio en suero, más pronunciado en mujeres con diabetes. En mujeres con hipertensión arterial, durante el tratamiento con Angeliq puede observarse una disminución adicional de la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

El abuso de alcohol durante la THS puede provocar un aumento del nivel de estrógeno circulante en sangre.

Efecto de la THS con estrógenos sobre otros medicamentos

Los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos reducen significativamente la concentración plasmática de lamotrigina cuando se administran conjuntamente, debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede disminuir el control de las convulsiones. Aunque la interacción potencial entre la terapia hormonal sustitutiva y lamotrigina no ha sido estudiada, se espera que exista una interacción similar que podría provocar una disminución del control de las crisis en mujeres que toman ambos medicamentos simultáneamente.

Otros tipos de interacciones

En estudios clínicos con pacientes que recibieron tratamiento para la hepatitis vírica C con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, se observó con mayor frecuencia un aumento de la transaminasa (ALT) superior a 5 veces el límite superior normal (LSN) en mujeres que usaban medicamentos que contenían etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados (AHC).

La tasa de aumento de ALT en mujeres que tomaban medicamentos que contenían estrógenos distintos del etinilestradiol, como el estradiol, fue similar a la de mujeres que no recibían estrógenos. Sin embargo, debido al número limitado de mujeres que toman estrógenos distintos del etinilestradiol, se debe tener precaución al administrar conjuntamente medicamentos que contengan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, así como la combinación de glecaprevir/pibrentasvir (ver sección «Precauciones de uso»).

Análisis de laboratorio.

La administración de hormonas sexuales puede influir en los resultados de ciertos análisis de laboratorio, incluyendo parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroides, suprarrenales, riñón, niveles de proteínas (transportadoras), por ejemplo, la globulina que une hormonas sexuales, lípidos/fracciones de lipoproteínas, y parámetros de coagulación y fibrinólisis. Por lo general, los cambios permanecen dentro de los límites normales. La drospirenona provoca un aumento de la actividad de la renina plasmática y de la aldosterona plasmática, debido a su actividad anti-mineralocorticoide moderada.

Características de aplicación.

En el tratamiento de trastornos relacionados con el período posmenopáusico, la terapia de reemplazo hormonal (TRH) debe iniciarse únicamente cuando existan síntomas que afecten negativamente la calidad de vida. En todos los casos, debe realizarse al menos una vez al año un análisis exhaustivo de la relación beneficio/riesgo, y la TRH debe continuar únicamente si el beneficio supera los riesgos.

Los datos sobre los riesgos asociados con la TRH en el tratamiento de la menopausia prematura son limitados. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, la relación beneficio/riesgo en estas pacientes puede ser más favorable que en mujeres de mayor edad.

Examen médico/seguimiento posterior.

Antes de iniciar o reiniciar la TRH, se debe realizar un estudio detallado del historial personal y familiar de la paciente, así como un examen físico (incluyendo examen pélvico y de las mamas), teniendo en cuenta las contraindicaciones (sección «Contraindicaciones») y advertencias (sección «Reacciones adversas»), y estos exámenes deben repetirse periódicamente. La frecuencia y tipo de exámenes deben basarse en las normas actuales de la práctica médica, considerando las características individuales de cada paciente. Las mujeres deben informarse sobre los cambios en las mamas que deben notificar a su médico o enfermera. Los exámenes, incluyendo métodos de imagen adecuados como la mamografía, deben realizarse según las prácticas de cribado establecidas, adaptadas a las necesidades clínicas individuales.

Enfermedades que requieren vigilancia.

Si cualquiera de las enfermedades mencionadas a continuación está presente actualmente, ha estado presente en el historial o empeoró durante el embarazo o una terapia hormonal previa, la paciente debe estar bajo estricta vigilancia. Debe considerarse que estas enfermedades pueden recidivar o empeorar durante el tratamiento con el medicamento Angeliq. En particular, se incluyen:

• mioma (fibroma uterino) o endometriosis;
• presencia de factores de riesgo de complicaciones tromboembólicas (ver más adelante);
• presencia de factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, predisposición hereditaria de primer grado al cáncer de mama;
• hipertensión arterial;
• enfermedad hepática (por ejemplo, adenoma hepático);
• diabetes mellitus con o sin afectación vascular;
• litiasis biliar;
• migraña o cefalea intensa;
• lupus eritematoso sistémico (LES);
• hiperplasia endometrial en el historial (ver más adelante);
• epilepsia;
• asma;
• otospongiosis.

Causas de suspensión inmediata del tratamiento

La TRH debe suspenderse inmediatamente si se detecta cualquiera de las contraindicaciones, así como en presencia de los siguientes estados o enfermedades:

• ictericia o deterioro de la función hepática;
• aumento significativo de la presión arterial;
• aparición por primera vez de cefalea tipo migraña;
• embarazo;
• prurito colestásico que aparezca por primera vez o durante el embarazo, o tras el uso de esteroides sexuales;
• síntomas de trombosis o sospecha de trombosis.

Enfermedad de la vesícula biliar.

Los estrógenos aumentan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres son propensas al desarrollo de enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos.

Hiperplasia endometrial y carcinoma.

En mujeres con útero intacto, la terapia prolongada con estrógenos solos aumenta el riesgo de hiperplasia o carcinoma endometrial. Este aumento del riesgo de cáncer de endometrio en pacientes que recibieron estrógenos como monoterapia, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógenos, es de 2 a 12 veces mayor que en mujeres que no recibieron estrógenos (ver sección «Reacciones adversas»). Tras la interrupción del tratamiento, el riesgo elevado puede persistir durante al menos 10 años.

La inclusión de progestágenos en el esquema de tratamiento de forma cíclica durante al menos 12 días al mes (ciclo de 28 días) o la terapia combinada continua con estrógenos-progestágenos permite prevenir el aumento de riesgos asociados con la monoterapia con estrógenos en mujeres con útero intacto.

Pueden observarse sangrados o manchados similares a la menstruación durante los primeros meses de tratamiento. Si estos fenómenos ocurren algún tiempo después del inicio del tratamiento o continúan tras la suspensión de la terapia, se debe investigar su causa, y con el fin de descartar neoplasias malignas del endometrio, puede realizarse una biopsia endometrial.

Cáncer de mama.

Existen datos sobre el aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que reciben terapia combinada con estrógenos-progestágenos o, posiblemente, TRH con estrógenos; este riesgo depende de la duración de la TRH.

Terapia combinada con estrógenos-progestágenos

Los resultados del estudio aleatorizado controlado con placebo «Women’s Health Initiative» (WHI) y el metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos revelaron un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que reciben TRH combinada con estrógenos-progestágenos. Este riesgo aparece aproximadamente tras 3 (1–4) años de tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

TRH con estrógenos

El estudio WHI no mostró un riesgo aumentado de cáncer de mama con TRH con estrógenos en mujeres a las que se les realizó histerectomía. Los estudios observacionales en su mayoría mostraron un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama con TRH con estrógenos, pero el riesgo fue menor que en mujeres que usan terapia combinada con estrógenos-progestágenos (ver sección «Reacciones adversas»).

Los resultados de un gran metaanálisis mostraron que el riesgo aumentado disminuye con el tiempo tras la finalización del tratamiento, y que el tiempo para volver al nivel basal relacionado con la edad depende de la duración de la TRH. Si la TRH se usó durante más de 5 años, el riesgo puede persistir durante 10 años o más.

La TRH, especialmente la terapia combinada con estrógenos-progestágenos, aumenta la densidad mamográfica, lo que puede afectar negativamente el diagnóstico radiológico del cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

La TRH se asocia con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, entre 1,3 y 3 veces. La probabilidad de estos eventos es mayor durante el primer año de TRH que en años posteriores (ver sección «Reacciones adversas»).

Los factores de riesgo generalmente reconocidos para el desarrollo de TEV incluyen el uso de estrógenos, edad avanzada, grandes intervenciones quirúrgicas, obesidad de la paciente o antecedentes familiares de esta patología (IMC > 30 kg/m²), embarazo/período posparto, LES y cáncer. Actualmente no existe un consenso sobre el papel de la varicosis en el desarrollo de TEV.

Las pacientes con predisposición conocida a trombosis tienen un riesgo aumentado de TEV, y la TRH puede aumentar aún más este riesgo. Por lo tanto, la TRH está contraindicada en este grupo de pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Como en todos los pacientes posquirúrgicos, deben tomarse medidas preventivas para evitar el TEV tras una intervención quirúrgica. Si se requiere inmovilización prolongada tras una cirugía programada, se recomienda suspender temporalmente la TRH 4–6 semanas antes del procedimiento. El tratamiento puede reiniciarse solo tras la recuperación completa de la movilidad de la paciente.

A las mujeres sin antecedentes personales de TEV, pero con antecedentes familiares de primer grado de episodios de trombosis a edad temprana, puede ofrecérseles un cribado, tras una discusión cuidadosa sobre las limitaciones de los datos obtenidos (el cribado solo puede detectar parte de los trastornos trombófilos). Si se identifica una variante de predisposición a trombosis que también está presente en otros miembros de la familia, o si el trastorno es grave (por ejemplo, déficit de antitrombina, proteína S, proteína C o múltiples trastornos), la TRH está contraindicada.

En mujeres que ya reciben terapia anticoagulante continua, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del uso de TRH.

Si se desarrolla tromboembolismo venoso tras el inicio del tratamiento, el medicamento debe suspenderse. Las pacientes deben ser advertidas sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante la aparición de síntomas potenciales de tromboembolismo (por ejemplo, hinchazón dolorosa en la pierna, dolor torácico repentino, disnea).

Enfermedad coronaria (EC).

Los datos obtenidos en estudios controlados aleatorizados indican la ausencia de efecto protector frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin EC que recibieron TRH combinada con estrógenos-progestágenos o monoterapia con estrógenos. El riesgo relativo de EC con el uso de TRH combinada con estrógenos-progestágenos es ligeramente aumentado. Dado que el riesgo absoluto basal de EC depende en gran medida de la edad, el número de casos adicionales de EC inducidos por el uso de estrógenos y progestágenos es muy bajo en mujeres sanas cercanas a la menopausia, pero aumentará con la edad.

Accidente cerebrovascular isquémico.

La terapia combinada con estrógenos-progestágenos y la monoterapia con estrógenos se asocian con un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico hasta en un 1,5 veces. El riesgo relativo no cambia con la edad ni con el tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, dado que el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende significativamente de la edad, el riesgo total de accidente cerebrovascular en mujeres que usan TRH aumentará con la edad (ver sección «Reacciones adversas»).

Cáncer de ovario.

El cáncer de ovario es mucho menos frecuente que el cáncer de mama.

Los datos epidemiológicos de un metaanálisis amplio sugieren un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario en mujeres que usan preparados con estrógenos solos o combinados con progestágenos en TRH, que se vuelve más evidente tras 5 años de uso y disminuye tras la interrupción del tratamiento.

Los resultados de algunos estudios, incluyendo el estudio WHI, indican que el uso de TRH combinada puede asociarse con un riesgo similar o ligeramente menor (ver sección «Reacciones adversas»).

Tumores hepáticos.

En casos aislados, tras el uso de medicamentos hormonales (por ejemplo, para TRH), se han observado tumores hepáticos benignos (más raramente malignos). A veces, estos tumores han provocado hemorragias intraabdominales potencialmente mortales.

Hepatitis C.

En estudios clínicos con pacientes que recibieron tratamiento para hepatitis viral C con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, el aumento de los niveles de ALT más de 5 veces por encima del límite superior normal se observó con mayor frecuencia en mujeres que usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos orales combinados (AOC). Además, se observó aumento de ALT en mujeres que usaban medicamentos con etinilestradiol durante el tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir.

La tasa de aumento de ALT en mujeres que usaban medicamentos con estrógenos distintos del etinilestradiol, como el estradiol, fue similar a la de mujeres que no usaban estrógenos. Sin embargo, debido al número limitado de mujeres que usan estrógenos distintos del etinilestradiol, debe tenerse precaución al usarlos conjuntamente con medicamentos que contengan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, así como con la combinación glecaprevir/pibrentasvir (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Otras afecciones.

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos; por lo tanto, los pacientes con insuficiencia cardíaca o renal requieren vigilancia cuidadosa.

Las mujeres con niveles moderadamente elevados de triglicéridos requieren observación especial. En tales casos, el uso de TRH puede provocar un aumento adicional de los niveles de triglicéridos, con riesgo de pancreatitis.

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas de edema angioneurótico hereditario o adquirido.

Los estrógenos aumentan el nivel de globulina fijadora de tiroxina (TBG), lo que eleva el nivel total de hormonas tiroideas circulantes. Este indicador se determina por el nivel de yodo unido a proteínas, niveles de T4 (medidos mediante análisis con columnas o inmunoensayo radiométrico) o T3 (medidos mediante inmunoensayo radiométrico). La captación de T3 disminuye, lo que indica un aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no cambian. Pueden aumentar los niveles de otras proteínas plasmáticas ligadoras: globulina fijadora de corticosteroides y globulina fijadora de hormonas sexuales, lo que aumenta las concentraciones circulantes de corticosteroides y hormonas sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas no cambian. Pueden aumentar las concentraciones de otras proteínas plasmáticas (angiotensinógeno/sustrato de renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

El uso de TRH no mejora las funciones cognitivas. Existen datos limitados que indican que el uso prolongado de TRH combinada o monoterapia con estrógenos aumenta el riesgo de demencia si el tratamiento se inicia en mujeres de 65 años o más.

El componente progestágeno del medicamento Angeliq es un antagonista de la aldosterona, que ejerce un efecto leve ahorrador de potasio. En la mayoría de los casos, el aumento del nivel de potasio en suero es improbable. Sin embargo, en un estudio clínico, algunos pacientes con insuficiencia renal leve a moderada que usaban simultáneamente medicamentos ahorradores de potasio (por ejemplo, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o AINE) mostraron un ligero aumento del nivel de potasio en suero durante el uso de drospirenona. Por lo tanto, durante el primer mes de tratamiento, especialmente con terapia concomitante con medicamentos ahorradores de potasio, se recomienda verificar las concentraciones séricas de potasio en pacientes con insuficiencia renal cuyos niveles séricos de potasio estaban en el límite superior normal antes del inicio del tratamiento (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

En mujeres con hipertensión arterial, durante el tratamiento con Angeliq puede observarse una disminución de la presión arterial, debida a la actividad antagonista de la drospirenona frente a la aldosterona (ver sección «Farmacodinámica»). Angeliq no se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial. Las mujeres con hipertensión arterial deben recibir tratamiento según el protocolo terapéutico adecuado.

En algunos casos puede observarse cloasma, especialmente en mujeres con antecedentes de cloasma del embarazo. Durante el tratamiento con TRH, las mujeres propensas al cloasma deben evitar la exposición al sol o radiación ultravioleta.

Cada tableta de Angeliq contiene 46 mg de lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben usar este medicamento.

Las alteraciones leves de la función hepática, incluyendo hiperbilirrubinemia (por ejemplo, síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor), requieren control cuidadoso; también es necesario un monitoreo periódico de los parámetros de función hepática. Si se presentan cambios patológicos en los parámetros de función hepática, debe suspenderse el uso de TRH.

Los pacientes con prolactinoma requieren observación médica cuidadosa (incluyendo determinación periódica del nivel de prolactina).

La administración de estrógenos puede provocar hipercalcemia grave en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas. En caso de desarrollarse hipercalcemia, debe suspenderse el uso del medicamento y tomarse las medidas necesarias para reducir el nivel de calcio en sangre.

La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo, ya que pueden desarrollar hipocalcemia inducida por estrógenos.

Se han notificado casos de trombosis de vasos retinianos en mujeres que recibieron estrógenos. En caso de pérdida parcial o total repentina de la visión, protrusión repentina del ojo, diplopía o migraña, debe suspenderse el medicamento. Si se desarrolla edema del disco óptico o lesión de los vasos retinianos, debe suspenderse el uso de estrógenos.

Como antagonista de la aldosterona, la drospirenona puede aumentar la probabilidad de hiponatremia en pacientes de alto riesgo.

Las concentraciones séricas de la hormona foliculoestimulante y estradiol no fueron indicativas en el manejo de pacientes con síntomas vasomotores de intensidad moderada o grave.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Angeliq está contraindicado en mujeres embarazadas. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Angeliq, debe suspenderse inmediatamente el medicamento. No existen datos clínicos sobre el efecto de la drospirenona durante el embarazo. Los estudios en animales indican efectos adversos durante el embarazo y la lactancia (toxicidad reproductiva) (ver sección «Propiedades farmacológicas»). El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. Los resultados actuales de estudios epidemiológicos no indican efecto teratogénico o embriotóxico de las combinaciones de estrógeno/progestágeno cuando se usan accidentalmente durante el embarazo.

Lactancia

Angeliq está contraindicado en mujeres que amamantan.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

El medicamento Angeliq no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o al trabajar con otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Si el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) se ha recetado por primera vez o si se realiza un cambio desde un medicamento combinado para THS continuo, la toma de comprimidos de Angeliq puede comenzar en cualquier momento. Si se realiza un cambio desde un medicamento combinado cíclico para THS, se debe finalizar el ciclo actual de tratamiento antes de iniciar la administración de Angeliq.

Dosis.

Un comprimido al día. Cada envase está diseñado para un tratamiento de 28 días.

Vía de administración.

El comprimido debe tomarse entero, sin masticar, con un poco de líquido. El tratamiento se lleva a cabo de forma continua, es decir, la toma de comprimidos del siguiente envase comienza inmediatamente después de finalizar el envase anterior, sin intervalos. Se recomienda tomar los comprimidos a la misma hora todos los días. Si se retrasa la toma del comprimido correspondiente, debe tomarse tan pronto como sea posible. Si el comprimido correspondiente no se ha tomado en más de 24 horas, no debe tomarse un comprimido adicional. Si se han olvidado varios comprimidos consecutivos, puede comenzar un sangrado.

Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, se utiliza la dosis más baja eficaz.

Para iniciar y continuar el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, se debe utilizar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible (ver también la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Información adicional sobre categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada.

No existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática.

En mujeres con insuficiencia hepática leve o moderada, el drospirenona es bien tolerado (ver sección «Farmacocinética»). La administración de Angeliq está contraindicada en mujeres con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»). Es necesario un seguimiento cuidadoso de las pacientes con alteración de la función hepática; si empeoran los parámetros de función hepática, el tratamiento con THS debe interrumpirse (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal.

En mujeres con insuficiencia renal leve o moderada se observa un ligero aumento en la exposición al drospirenona, aunque se considera que este efecto no tiene relevancia clínica (ver sección «Farmacocinética»). La administración de Angeliq está contraindicada en mujeres con insuficiencia renal grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Niños.

El medicamento Angeliq no está indicado para su uso en niños ni adolescentes.

Sobredosis.

En estudios clínicos realizados con voluntarios masculinos, se toleraron bien dosis de hasta 100 mg de drospirenona. La sobredosis puede provocar náuseas y vómitos, y en algunas mujeres puede producirse sangrado vaginal. No existe antídoto específico; el tratamiento debe ser sintomático.

Reacciones adversas.

La frecuencia de reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos con el medicamento Angeliq se resume en la siguiente tabla según los sistemas orgánicos de clasificación (SOC, según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias - MedDRA). Las reacciones adversas se observaron durante 7 estudios clínicos de Fase III (N = 2424 mujeres) y se consideran con una relación causal potencial al menos posible con el uso del medicamento Angeliq (estradiol 1 mg / drospirenona 0,5, 1, 2 ó 3 mg).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el uso del medicamento Angeliq fueron dolor en las mamas (> 10 %) y, durante los primeros meses de tratamiento, hemorragias y manchados (> 10 %), que normalmente desaparecieron con la continuación de la terapia (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La frecuencia de hemorragias disminuyó a medida que aumentó la duración del tratamiento.

Sistemas de órganos	Frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10)	No frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100)	Infrecuentes (< 1/1000)
Trastornos del sistema hematopoyético y linfático			Anemia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Aumento o disminución de peso corporal, anorexia, aumento del apetito, hiperlipidemia
Trastornos psiquiátricos	Depresión, inestabilidad emocional, nerviosismo	Trastornos del sueño, ansiedad, disminución del libido
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Parastesia, dificultad de concentración, mareo	Vertigo
Trastornos oculares		Enfermedades oculares, trastornos visuales
Trastornos del oído y del laberinto			Zumbido en los oídos
Trastornos cardíacos		Taquicardia
Trastornos vasculares		Embolia, trombosis venosa, hipertensión arterial, migraña, tromboflebitis, varices
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino		Disnea
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal, náuseas, distensión abdominal	Trastornos gastrointestinales, diarrea, estreñimiento, vómitos, sequedad bucal, meteorismo, alteraciones del gusto
Trastornos hepáticos y biliares		Alteraciones en los parámetros de función hepática	Colelitiasis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Inflamación de la piel, acné, alopecia, picor, erupción cutánea, hirsutismo, alteraciones del cabello
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo		Dolor en extremidades, dolor de espalda, artralgia, calambres musculares	Mialgia
Trastornos renales y urinarios		Enfermedades de las vías urinarias, infecciones de las vías urinarias
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas	Neoplasias benignas de las mamas, aumento de las mamas, aumento del tamaño del mioma uterino, neoplasias benignas del cuello uterino, alteraciones del ciclo menstrual, secreción vaginal	Carcinoma de mama, hiperplasia endometrial, neoplasias benignas del útero, mastopatía fibroquística, enfermedad uterina, enfermedad ovárica, enfermedad del cuello uterino, dolor pélvico, trastornos vulvovaginales, candidiasis vaginal, vaginitis, sequedad vaginal	Salpingitis, galactorrea
Trastornos generales	Astenia, edemas localizados	Edemas generalizados, dolor en el pecho, malestar, sudoración excesiva	Escalofríos

Para describir una reacción adversa individual o estados concomitantes, se utiliza el término MedDRA más apropiado.

Grupos específicos de pacientes.

Las reacciones adversas indicadas a continuación se consideran las menos probables de estar relacionadas con la administración del medicamento Angeliq, y fueron observadas durante 2 estudios clínicos en mujeres que padecían hipertensión arterial.

Alteraciones del metabolismo y nutrición.

Hipercalemia.

Alteraciones cardiacas.

Insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, prolongación del intervalo QT, cardiomegalia.

Exámenes de laboratorio.

Aumento del nivel sanguíneo de aldosterona.

Durante la terapia de reemplazo hormonal (TRH), también se han observado las siguientes reacciones adversas: eritema nodoso; eritema multiforme; melasma; dermatitis hemorrágica.

Riesgo de desarrollo de cáncer de mama.

En mujeres que reciben terapia combinada con estrógenos y progestágenos durante más de 5 años, se ha informado un aumento hasta dos veces mayor del riesgo de aparición de cáncer de mama.

El incremento del riesgo en pacientes que reciben monoterapia con estrógenos es significativamente menor que en aquellas que reciben combinaciones de estrógenos y progestágenos. El grado de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»). Las estimaciones del riesgo absoluto se basan en los resultados del mayor estudio aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y en el mayor metaanálisis disponible hasta la fecha de estudios epidemiológicos prospectivos.

Mayor metaanálisis disponible hasta la fecha de estudios epidemiológicos prospectivos.

Riesgo adicional estimado de desarrollar cáncer de mama tras 5 años de tratamiento con TRH en mujeres con un IMC de 27 (kg/m²).

Edad al inicio del tratamiento con THS (años)	Frecuencia por cada 1000 mujeres que nunca han usado THS, durante un período de 5 años (50-54 años)*	Coeficiente de riesgo	Número de casos adicionales por cada 1000 mujeres que usaron THS, tras un período de 5 años
		THS solo con estrogénicos
50	13,3	1,2	2,7
		Terapia combinada con estrogénicos y progestágenos
50	13,3	1,6	8,0

* En relación con las tasas de incidencia basales en Inglaterra para mujeres con IMC de 27 (kg/m²) en el año 2015. Nota: dado que las tasas basales de incidencia de cáncer de mama varían en cada país de la UE, el número correspondiente de casos adicionales de cáncer de mama variará en cada país de la UE proporcionalmente.

Riesgo adicional estimado de desarrollar cáncer de mama tras 10 años de tratamiento con THS en mujeres con IMC de 27 (kg/m²)

Edad al inicio del tratamiento con THS (años)	Frecuencia por cada 1000 mujeres que nunca han utilizado THS, durante un período de 10 años (50-59 años)*	Coeficiente de riesgo	Número de casos adicionales por cada 1000 mujeres que utilizan THS, tras un período de 10 años
		THS solo con estrógenos
50	26,6	1,3	7,1
		Terapia combinada con estrógenos y progestágenos
50	26,6	1,8	20,8

* En relación con las tasas de base de incidencia en Inglaterra para mujeres con un IMC de 27 (kg/m²) en el año 2015.

Nota: dado que las tasas de base de incidencia del cáncer de mama varían en cada país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama variará proporcionalmente en cada país de la UE.

Estudio WHI (EE. UU.): riesgo adicional de desarrollar cáncer de mama tras 5 años de tratamiento.

Rango de edad (años)	Número de casos por cada 1000 mujeres en el grupo placebo durante 5 años	Coeficiente de riesgo y 95 % IC	Número de casos adicionales por cada 1000 personas que usaron terapia hormonal durante 5 años (95 % IC)
		Terapia solo con estrógenos
50−79	21	0,8 (0,7–1,0)	−4 (−6 a 0)a
		Terapia combinada con estrógeno-progestágeno b
50−79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0−9)

a Estudio WHI en mujeres con histerectomía previa, en el que no se observó un aumento del riesgo de cáncer de mama.

b Cuando el análisis se limitó a mujeres que no habían recibido THS antes del inicio del estudio, no se detectó un aumento evidente del riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento; tras 5 años, el riesgo fue ligeramente mayor en comparación con mujeres que no recibieron dicho tratamiento.

Riesgo de cáncer de endometrio.

Mujeres posmenopáusicas con útero conservado.

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 casos por cada 1000 mujeres con útero conservado que no toman THS. No se recomienda el uso de THS solo con estrógenos en mujeres con útero conservado debido al aumento del riesgo de desarrollar cáncer de endometrio (ver sección «Instrucciones de uso»). Estudios epidemiológicos han demostrado que, dependiendo de la duración de la terapia única con estrógenos y de las dosis empleadas, el riesgo de cáncer de endometrio varió entre 5 y 55 casos adicionales detectados por cada 1000 mujeres de entre 50 y 65 años.

La administración adicional de progestágenos durante al menos 12 días por ciclo junto con estrógenos puede prevenir este aumento del riesgo. En el estudio «Million Women», el uso durante 5 años de THS combinada (secuencial o continua) no provocó un aumento del riesgo de cáncer de endometrio [riesgo relativo (RR) 1,0 (0,8–1,2)].

Cáncer de ovario.

El uso prolongado de terapia única con estrógenos y de THS combinada con estrógenos y progestágenos se asocia con un ligero aumento del riesgo de desarrollar cáncer de ovario (ver sección «Instrucciones de uso»).

Un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos indica un riesgo elevado de cáncer de ovario en mujeres que usan THS en comparación con mujeres que nunca han usado THS (RR 1,43; IC del 95 %: 1,31–1,56). En mujeres de entre 50 y 54 años que usan THS durante 5 años, estos resultados se observan con una frecuencia de un caso adicional por cada 2000 mujeres. En mujeres de entre 50 y 54 años que no usan THS, aproximadamente 2 de cada 2000 tendrán un diagnóstico de cáncer de ovario durante un período de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso.

La THS se asocia con un aumento del riesgo relativo de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, entre 1,3 y 3 veces. La probabilidad de presentar estos eventos es mayor durante el primer año de tratamiento con THS (ver sección «Instrucciones de uso»). A continuación se muestran los resultados del estudio WHI.

Estudio WHI – riesgo adicional de TEV tras 5 años de uso de THS

Rango de edad (años)	Frecuencia de casos por cada 1000 mujeres en el grupo placebo durante 5 años	Coeficiente de riesgo y IC del 95 %	Número de casos adicionales por cada 1000 mujeres que usaban THS
		Aplicación oral solo de estrógenosa
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3–10)
		Aplicación oral de combinación de estrógeno-progestágeno
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

a Estudios con participación de mujeres con histerectomía en la historia clínica.

Riesgo de enfermedad cardíaca isquémica.

En mujeres a partir de los 60 años que utilizan terapia hormonal combinada (THC) con estrógeno y progestágeno, se observa un ligero aumento del riesgo de desarrollar enfermedad cardíaca isquémica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico.

El uso de terapia solo con estrógenos y de terapia combinada estrógeno-progestágeno se asocia con un aumento del riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico hasta en 1,5 veces. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta con la terapia de reemplazo hormonal (TRH).

El riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento, pero dado que el riesgo basal depende significativamente de la edad, el riesgo absoluto de accidente cerebrovascular en mujeres que toman TRH aumentará con la edad (véase la sección «Precauciones de uso»).

Datos combinados de los estudios WHI – riesgo adicional de desarrollar accidente cerebrovascular isquémico durante 5 años de tratamiento con TRH.

Rango de edad (años)	Frecuencia de casos por cada 1000 mujeres en el grupo placebo durante 5 años	Coeficiente de riesgo y IC del 95 %	Cantidad adicional de casos por cada 1000 mujeres que recibieron THS durante 5 años
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)
a Sin diferenciación entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

Otras reacciones adversas notificadas en relación con el uso de terapia con estrógenos/progestágenos:

• enfermedad de la vesícula biliar;
• trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (melasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vasculítica);
• posible demencia a partir de los 65 años de edad (ver sección «Precauciones de uso»).

También pueden ocurrir las siguientes reacciones adversas: molestias en las mamas, tumores hepáticos; alteraciones de la función hepática; hipertigliceridemia; cambios en la tolerancia a la glucosa; recidiva de endometriosis; prolactinoma; ictericia y/o prurito asociado con colestasis; epilepsia, asma, porfiria, lupus eritematoso sistémico; otosclerosis; corea; angioedema de Quincke, edemas periféricos, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas y urticaria.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización es muy importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 5 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

28 comprimidos recubiertos con película, en blíster con escala calendario, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Bayer AG.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Müllerstrasse 178, 13353 Berlín, Alemania.