Аноро эллипта: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АНОРО ЭЛЛИПТА (ANORO ELLIPTA)

Состав:

действующие вещества: умеклидиний, вилантерол;

1 доза, выделяемая при ингаляции, содержит 55 мкг умеклидиния (в форме бромида) и 22 мкг вилантерола (в форме трифенилата);

это соответствует предварительно распределённой дозе 74,2 мкг бромида умеклидиния и 25 мкг вилантерола (в форме трифенилата);

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; магния стеарат.

Лекарственная форма. Порошок для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: пластиковый ингалятор со светло-серым корпусом, красной крышкой распылителя и счётчиком доз, упакованный в фольгированную пластину, содержащую пакетик с влагопоглотителем. Пластина запаяна отрывной крышкой. Ингалятор содержит две ленты по 30 равномерно распределённых блистеров, каждый из которых содержит белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Адренергические препараты в комбинации с антихолинергическими препаратами, включая тройные комбинации с кортикостероидами. Вилантерол и бромид умеклидиния.

Код АТХ R03AL03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Умеклидиниум/вилантерол — это комбинация ингаляционного антихолинергического средства длительного действия (антагонист мускариновых рецепторов) и бета2-адренергического агониста длительного действия. После ингаляции оба компонента действуют местно на дыхательные пути, вызывая бронходилатацию за счёт различных механизмов действия.

Умеклидиниум

Умеклидиниум — это антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (антихолинергическое средство). Это производное хинуклидина, обладающее активностью в отношении различных подтипов мускариновых рецепторов. Умеклидиниум оказывает бронхорасширяющее действие за счёт конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. In vitro установлено медленное обратимое связывание с подтипом М3 мускариновых рецепторов человека, а in vivo — длительное действие при непосредственном введении в лёгкие в доклинических моделях.

Вилантерол

Вилантерол — это селективный бета2-адренергический агонист длительного действия. Фармакологическое действие бета2-адренергических агонистов, включая вилантерол, по крайней мере частично объясняется стимуляцией внутриклеточной аденилилциклазы — фермента, катализирующего превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (цАМФ). Повышение уровня цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и подавлению высвобождения медиаторов немедленной гиперчувствительности из клеток, особенно из тучных клеток.

Фармакодинамические эффекты

В шестимесячных исследованиях III фазы комбинация умеклидиниума/вилантеролла продемонстрировала клинически значимое улучшение функции лёгких по сравнению с плацебо (по показателю объёма форсированного выдоха за первую секунду [ОФВ1]) в течение 24 часов после однократного ежедневного приёма, что регистрировалось через 15 минут после применения первой дозы (улучшение по сравнению с плацебо составило 112 мл (р < 0,001∗). Максимальное улучшение ОФВ1 в течение первых 6 часов после приёма по сравнению с плацебо в среднем составило 224 мл (p < 0,001∗) на 24-й неделе исследования. В ходе исследований не было получено доказательств развития тахифилаксии при применении препарата Аноро Эллипта.

Кардиоэлектрофизиология. Влияние умеклидиниума/вилантерола на интервал QT оценивалось в рандомизированном, плацебо- и моксифлоксацином-контролируемом исследовании с участием 103 здоровых добровольцев, которые в течение 10 дней принимали умеклидиниум/вилантерол один раз в сутки в дозах 113/22 мкг или 500/100 мкг (предварительно отмеренная доза умеклидиниума в восемь раз превышала рекомендуемую, а доза вилантерола — в четыре раза). Максимальная средняя разница в удлинении интервала QT (скорректированного по Фредериксону, QTcF) по сравнению с плацебо после коррекции на исходный уровень составила 4,3 (90 % ДИ [доверительный интервал] 2,2–6,4) мс через 10 минут после ингаляции умеклидиниума/вилантерола в дозе 113/22 мкг и 8,2 (90 % ДИ 6,2–10,2) мс через 30 минут после ингаляции умеклидиниума/вилантерола в дозе 500/100 мкг. Таким образом, при ингаляции умеклидиниума/вилантерола в дозе 113/22 мкг клинически значимого проаритмогенного эффекта, связанного с удлинением интервала QT, не наблюдалось.

Также отмечалось дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений. Максимальная средняя разница частоты сердечных сокращений по сравнению с группой плацебо после коррекции на исходный уровень составила 8,4 (90 % ДИ 7,0–9,8) уд/мин и 20,3 (90 % ДИ 18,9–21,7) уд/мин при применении умеклидиниума/вилантерола в дозах 113/22 мкг и 500/100 мкг соответственно.

Кроме того, при суточном холтеровском мониторировании у 53 пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), получавших умеклидиниум/вилантерол в дозе 55/22 мкг один раз в сутки в одном шестимесячном исследовании, а также у 55 пациентов, получавших умеклидиниум/вилантерол в дозе 113/22 мкг один раз в день в другом шестимесячном исследовании, и у 226 пациентов, получавших дозу 113/22 мкг один раз в день в 12-месячном исследовании, не наблюдалось клинически значимого влияния на сердечный ритм.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность комбинации умеклидиниума/вилантерола, применяемой один раз в сутки, оценивалась в восьми клинических исследованиях III фазы у 6 835 взрослых пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ: 5 618 пациентов — в пяти шестимесячных исследованиях (два плацебо-контролируемых и три с тиотропием в качестве активного препарата сравнения), 655 пациентов — в двух трёхмесячных исследованиях по выносливости/функции лёгких и 562 пациента — в 12-месячном подтверждающем исследовании.

Влияние на лёгочную функцию

В нескольких исследованиях препарат Аноро Эллипта продемонстрировал улучшение функции лёгких (по изменению ОФВ1 от исходного уровня). В одном шестимесячном исследовании III фазы в группе применения препарата Аноро Эллипта было показано статистически значимое улучшение ОФВ1 (первичная конечная точка) на 24-й неделе по сравнению с группой плацебо и каждой группой монотерапии. Кроме того, препарат Аноро Эллипта продемонстрировал клинически значимое и статистически достоверное увеличение ОФВ1 по сравнению с тиотропием в двух из трёх шестимесячных исследований (см. таблицу 1). Снижения бронхолитического эффекта во времени не наблюдалось.

Влияние на симптомы

Одышка. Препарат Аноро Эллипта продемонстрировал статистически достоверное и клинически значимое уменьшение одышки, оцениваемое с помощью транзиторного индекса одышки (TDI) на 24-й неделе (ключевая вторичная конечная точка) по сравнению с плацебо (см. таблицу 1). Улучшение показателя TDI по сравнению с группами монотерапии и группой, получавшей тиотропий, не было статистически значимым (см. таблицу 1).

Доля пациентов, у которых изменение показателя TDI составило не менее 1 единицы (минимально клинически значимая разница (МКЗР) для TDI) на 24-й неделе, была выше в группе препарата Аноро Эллипта (58 %), по сравнению с плацебо (41 %) и монотерапией (53 % для умеклидиниума и 51 % для вилантерола).

Качество жизни, связанное со здоровьем. Препарат Аноро Эллипта также продемонстрировал улучшение качества жизни, измеряемого с помощью Респираторного опросника госпиталя святого Георга (SGRQ), о чём свидетельствует снижение баллов SGRQ на 24-й неделе по сравнению с плацебо и монотерапией (см. таблицу 1). Препарат Аноро Эллипта продемонстрировал статистически значимое снижение показателя SGRQ по сравнению с тиотропием в одном из трёх исследований с активным препаратом сравнения (см. таблицу 1).

Доля пациентов, у которых показатель SGRQ снизился не менее чем на 4 единицы (4 единицы — МКЗР для опросника SGRQ) на 24-й неделе, была выше в группе препарата Аноро Эллипта (49 %), по сравнению с плацебо (34 %) и монотерапией (44 % для умеклидиниума и 48 % для вилантерола). В одном исследовании с активным препаратом сравнения большая доля пациентов, получавших препарат Аноро Эллипта, достигла клинически значимого улучшения показателя SGRQ на 24-й неделе (53 %), по сравнению с пациентами, получавшими тиотропий (46 %). В двух других исследованиях с активным препаратом сравнения аналогичная доля пациентов достигла как минимум МКЗР с препаратом Аноро Эллипта и тиотропием: 49 % и 54 % — с препаратом Аноро Эллипта в дозе 55/22 мкг, 52 % и 55 % — с тиотропием.

Использование препаратов для облегчения симптомов

При применении препарата Аноро Эллипта наблюдалось снижение использования препаратов для облегчения симптомов (сальбутамол) в течение 1–24 недель исследования по сравнению с плацебо и умеклидиниумом (см. таблицу 1), а также было показано увеличение количества дней без применения препаратов для облегчения симптомов (в среднем на 11,1 %) по сравнению с группой плацебо, в которой количество таких дней снизилось в среднем на 0,9 %.

В трёх шестимесячных исследованиях с активным контролем применение препарата Аноро Эллипта привело к снижению использования препаратов для облегчения симптомов по сравнению с тиотропием, с достоверным уменьшением в двух исследованиях (см. таблицу 1). Препарат Аноро Эллипта также продемонстрировал увеличение доли дней без применения препаратов для облегчения симптомов во всех трёх исследованиях (средний показатель от 17,6 % до 21,5 %) по сравнению с тиотропием (средний показатель от 11,7 % до 13,4 %).

Таблица 1. Лёгочная функция, симптомы и качество жизни, связанное со здоровьем, на 24-й неделе

Сравнение лечения лекарственным средством Аноро Эллипта

в дозе 55/22 мкг

Разница между показателями лечения1 (95 % доверительный интервал, значения p)

Исходное значение ОФВ1 (мл)

Показатель TDI

Показатель

SGRQ

Использование препаратов для облегчения симптомов3

Аноро Эллипта

(N = 413) по сравнению с

плацебо (N = 280)

167
(128, 207)
< 0,001

1,2
(0,7, 1,7)
< 0,001

5,51
(–7,88,
3,13)
< 0,001∗

0,8
(–1,3, –0,3)
0,001∗

Аноро Эллипта

(N = 413) по сравнению с

умеклидиниумом в дозе 55 мкг (N = 418)

(17, 87)

0,004

0,3

(–0,2, 0,7)

0,244

0,82

(–2,90, 1,27)

0,441

(–1,0, –0,1)

0,014∗

Аноро Эллипта

(N = 413) по сравнению с

вилантеролом в дозе 22 мкг (N = 421)

(60, 130)

< 0,001

0,4
(–0,1, 0,8)

0,117

0,32

(–2,41, 1,78)

0,767

0,1

(–0,3, 0,5)

0,675

Аноро Эллипта

(N = 454) по сравнению с

тиотропием в дозе 18 мкг
(N = 451)

(исследование ZEP117115)

112

(81, 144)

< 0,001

н/о

2,10

(–3,61,

0,59)

0,006

(–0,7, –0,2)

< 0,001

Аноро Эллипта

(N = 207) по сравнению с

тиотропием в дозе 18 мкг
(N = 203)

(исследование DB2113360)

(39, 141)

< 0,001

0,12

(–0,4, 0,5)

0,817

0,75

(–2,12, 3,63)

0,607

(–1,2, –0,1)

0,022

Аноро Эллипта

(N = 217) по сравнению с

тиотропием в дозе 18 мкг
(N = 215)

(исследование DB2113374)

(10, 109)

0,018∗

0,17

(–2,85, 2,52)

0,904

(–1,2, 0,0)

0,069

N — численность популяции ИТТ (ИТТ — популяция всех пациентов, рандомизированных для лечения)

мкг – микрограмм

н/о — не оценивался

1 Среднеквадратичное среднее.

2 Объединённые данные исследования DB2113360 и исследования DB2113374.

3 Разница среднего количества применения препарата в день в течение недель 1–24.

Более высокую дозу умеклиндина/вилантерола (113/22 мкг) также изучали в 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании и в двух из трёх 24-недельных исследованиях, контролируемых по активному препарату. Результаты были аналогичны результатам при применении лекарственного средства Аноро Эллипта в дозе 55/22 мкг и дополнительно подтвердили эффективность лекарственного средства Аноро Эллипта.

Обострения ХОБЛ

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с симптоматическим течением ХОБЛ применение лекарственного средства Аноро Эллипта снижало риск умеренного/тяжёлого обострения ХОБЛ на 50 % по сравнению с плацебо (на основе анализа времени до развития первого обострения: отношение рисков (ОР) 0,5; 95 % ДИ 0,3, 0,8; p = 0,004∗), на 20 % по сравнению с умеклиндином (ОР 0,8; 95 % ДИ 0,5, 1,3; p = 0,391) и на 30 % по сравнению с вилантеролом (ОР 0,7; 95 % ДИ 0,4, 1,1; p = 0,121).

В одном из трёх исследований у пациентов с симптоматическим течением ХОБЛ применение лекарственного средства Аноро Эллипта по сравнению с тиотропием снижало риск умеренного/тяжёлого обострения ХОБЛ на 50 % (ОР 0,5; 95 % ДИ 0,3, 1,0; p = 0,044). В двух других исследованиях риск умеренного/тяжёлого обострения ХОБЛ у пациентов с симптоматическим течением ХОБЛ был соответственно на 20 % и 90 % выше (ОР 1,2; 95 % ДИ 0,5, 2,6; p = 0,709 и ОР 1,9; 95 % ДИ 1,0, 3,6; p = 0,062 соответственно). Дизайн этих исследований не был разработан для оценки влияния лечения на обострения ХОБЛ, и пациенты после развития обострения исключались из исследования.

Исследования, подтверждающие эффективность

В рандомизированном двойном слепом 52-недельном исследовании (CTT116855, IMPACT) у 10 355 взрослых пациентов с симптоматическим течением ХОБЛ, перенесших одно или несколько умеренных или тяжёлых обострений в течение предыдущих 12 месяцев, сравнивалось лечение умеклиндином/вилантеролом (УМЕК/ВИ 55/22 мкг), флутиказона фуроата/умеклиндином/вилантеролом (ФФ/УМЕК/ВИ 99/55/22 мкг) или флутиказона фуроата/вилантеролом (ФФ/ВИ 99/22 мкг) один раз в сутки в одном ингаляторе. Первичной конечной точкой в исследовании была ежегодная частота умеренных или тяжёлых обострений у пациентов, получавших ФФ/УМЕК/ВИ, по сравнению с ФФ/ВИ или УМЕК/ВИ. Средняя годовая частота обострений составляла 0,91, 1,07 и 1,21 для ФФ/УМЕК/ВИ, ФФ/ВИ и УМЕК/ВИ соответственно.

Сравнение ФФ/УМЕК/ВИ с ФФ/ВИ и УМЕК/ВИ показало статистически значимое снижение риска умеренного/тяжёлого обострения на 14,8 % (на основе анализа времени до развития первого обострения) (ОР 0,85; 95 % ДИ 0,80, 0,91; p < 0,001) и на 16 % соответственно (на основе анализа времени до развития первого обострения) (ОР 0,84; 95 % ДИ 0,78, 0,91; p < 0,001).

Выносливость и объём лёгких

В одном из двух исследований лекарственное средство Аноро Эллипта в дозе 55/22 мкг улучшало время выносливости по сравнению с применением плацебо, что оценивалось с помощью ступенчатого теста чёлночной ходьбы (шатл-теста). В обоих исследованиях наблюдалось увеличение показателей объёма лёгких по сравнению с плацебо у взрослых пациентов с ХОБЛ с гиперинфляцией (функциональная остаточная ёмкость (ФОЕ) > 120 %). В первом исследовании лекарственное средство Аноро Эллипта в дозе 55/22 мкг продемонстрировало статистически достоверное и клинически значимое улучшение времени выносливости при физической нагрузке (69,4 секунды, p = 0,003) по сравнению с плацебо, что оценивалось на 12-й неделе исследования через 3 часа после применения препарата (минимальная клинически значимая разница (МКЗР) для шатл-теста составляет 45–85 с). Улучшение времени выносливости при физической нагрузке по сравнению с применением плацебо наблюдалось на 2-е сутки и сохранялось на 6-й и 12-й неделях исследования. Во втором исследовании разница между показателями времени выносливости при физической нагрузке в группе применения лекарственного средства Аноро Эллипта в дозе 55/22 мкг и плацебо на 12-й неделе составляла 21,9 секунды (p = 0,234).

Лекарственное средство Аноро Эллипта в дозе 55/22 мкг также показало статистически значимое улучшение исходных показателей объёма лёгких по сравнению с плацебо. В первом исследовании измерения проводили на 12-й неделе до применения препарата и через 3 часа после ингаляции: объём вдоха составлял 237 мл и 316 мл соответственно, остаточный объём –466 мл и –643 мл соответственно и функциональная остаточная ёмкость –351 мл и –522 мл соответственно (все p < 0,001). Во втором исследовании измерения также проводили на 12-й неделе до ингаляции препарата и через 3 часа после ингаляции: объём вдоха составлял 198 мл и 238 мл соответственно, остаточный объём –295 мл и –351 мл соответственно и функциональная остаточная ёмкость –238 мл и –302 мл соответственно (все p < 0,001∗).

Фармакокинетика

Когда комбинацию умеклиндина и вилантерола вводили ингаляционно, фармакокинетика каждого компонента была подобна фармакокинетике, наблюдавшейся при применении каждой активной субстанции отдельно. Следовательно, с фармакокинетической точки зрения каждый компонент можно рассматривать отдельно.

Абсорбция

Умеклиндин

После введения умеклиндина в виде ингаляций здоровым добровольцам Cmax достигалась через 5–15 минут. Абсолютная биодоступность умеклиндина, введённого в виде ингаляций, составляла в среднем 13 % от дозы, причём доля, связанная с пероральной абсорбцией, незначительна. После повторной дозы умеклиндина, введённого в виде ингаляций, равновесное состояние достигалось в течение 7–10 дней с 1,5–1,8-кратным накоплением.

Вилантерол

После введения вилантерола в виде ингаляций здоровым добровольцам Cmax достигалась через 5–15 минут. Абсолютная биодоступность вилантерола, введённого в виде ингаляций, составляла 27 %, причём доля, связанная с пероральной абсорбцией, незначительна. После повторной дозы вилантерола, введённого в виде ингаляций, равновесное состояние достигалось в течение 6 дней с 2,4-кратным накоплением.

Распределение

Умеклиндин

После внутривенного введения здоровым добровольцам средний объём распределения составлял 86 литров. In vitro связывание с белками плазмы крови человека составляло в среднем 89 %.

Вилантерол

После внутривенного введения здоровым добровольцам средний объём распределения в равновесном состоянии составлял 165 литров. In vitro связывание с белками плазмы крови человека составляло в среднем 94 %.

Биотрансформация

Умеклиндин

Исследования in vitro показали, что умеклиндин главным образом метаболизируется цитохромом P450 2D6 (CYP2D6) и является субстратом для переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Первичные метаболические пути для умеклиндина — окислительные (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронидация и др.), что приводит к образованию ряда метаболитов либо со сниженной фармакологической активностью, либо с неустановленной фармакологической активностью. Системное влияние метаболитов низкое.

Вилантерол

Исследования in vitro показали, что вилантерол главным образом метаболизируется цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом для переносчика P-gp. Основными метаболическими путями для вилантерола являются О-деалкилирование с последующим образованием ряда метаболитов со значительно сниженной активностью в отношении бета1- и бета2-адренорецепторов. Плазменный метаболический профиль после перорального применения вилантерола в радиоизотопном исследовании у человека соответствует высокому метаболизму при первом прохождении. Системное влияние метаболитов низкое.

Выведение

Умеклиндин

Плазменный клиренс после внутривенного введения составлял 151 литр/час. После внутривенного введения примерно 58 % введённой меченой дозы (или 73 % выявленной радиоактивности) выводилось с калом в течение 192 часов после введения дозы. С мочой выводилось 22 % введённой меченой дозы в течение 168 часов (27 % выявленной радиоактивности). Выведение вещества, связанного с лекарственным средством, с калом после внутривенного введения свидетельствует о секреции в желчь. При пероральном применении у здоровых добровольцев-мужчин общая радиоактивность выводилась из организма преимущественно с калом (92 % введённой меченой дозы или 99 % выявленной радиоактивности) в течение 168 часов после приёма дозы. Менее 1 % перорально введённой дозы (1 % выявленной радиоактивности) выводилось из организма с мочой, что свидетельствует о незначительной абсорбции после перорального применения. Период полувыведения умеклиндина после введения в виде ингаляции в течение 10 дней составлял в среднем 19 часов у здоровых добровольцев, причём 3–4 % выводилось из организма в неизменённом виде с мочой в равновесном состоянии.

Вилантерол

Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составлял 108 литров/час. После перорального введения меченого вилантерола было выявлено 70 % меченой дозы в моче и 30 % — в кале. Первичным путём выведения вилантерола является метаболизм с последующим выделением метаболитов с мочой и калом. Период полувыведения вилантерола после введения в виде ингаляции в течение 10 дней составлял в среднем 11 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет). Фармакокинетический анализ популяции показал, что фармакокинетика умеклиндина и вилантерола была схожей у пациентов с ХОБЛ в возрасте от 65 лет и пациентов моложе 65 лет.

Нарушения функции почек. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью не было выявлено признаков увеличения системного воздействия умеклиндина или вилантерола (Cmax и AUC) после введения умеклиндина/вилантерола, где доза умеклиндина превышала рекомендованную дозу в два раза, а доза вилантерола соответствовала рекомендованной дозе. Связывание с белками плазмы оставалось неизменным по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушения функции печени. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по классификации Child–Pugh) не наблюдалось признаков увеличения системного воздействия умеклиндина или вилантерола (Cmax и AUC) после введения умеклиндина/вилантерола, где доза умеклиндина превышала рекомендованную дозу в два раза, а доза вилантерола соответствовала рекомендованной дозе. Связывание с белками плазмы оставалось неизменным по сравнению со здоровыми добровольцами. Применение умеклиндина/вилантерола не оценивалось у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью.

Другие особые группы

Фармакокинетический анализ популяции показал, что коррекция дозы умеклиндина или вилантерола не требуется в зависимости от возраста, расы, пола, применения ингаляционных кортикостероидов или массы тела пациента. Исследование, проведённое у медленных метаболизаторов CYP2D6, не выявило признаков клинически значимого эффекта генетического полиморфизма CYP2D6 в отношении системного воздействия умеклиндина.

Клинические характеристики

Показания. Для поддерживающей бронхолитической терапии с целью облегчения симптомов у взрослых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Противопоказания. Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно, считаются маловероятными в связи с низкими концентрациями умеклидиния/вилантерола в плазме крови после ингаляционной дозы.

Бета-адреноблокаторы

Лекарственные средства, содержащие бета-адреноблокаторы, могут ослаблять или антагонизировать эффект бета2-адренергических агонистов, таких как вилантерол. Следует избегать одновременного применения как неселективных, так и селективных бета-адреноблокаторов, если только нет веских оснований для их применения.

Взаимодействия на основе метаболизма и транспорта

Вилантерол является субстратом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, кларитромицин, итраконазол, ритонавир, телитромицин) может подавлять метаболизм и увеличивать системное воздействие вилантерола. Одновременное применение с кетоконазолом (400 мг) у здоровых добровольцев увеличивало средние показатели AUC(0–t) и Cmax вилантерола на 65 % и 22 % соответственно. Усиление действия вилантерола не ассоциировалось с увеличением системных эффектов, связанных с бета-адреноблокаторами, не влияло на частоту сердечных сокращений, уровень калия в крови или интервал QT (скорректированный по формуле Фредерика). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении умеклидиния/вилантерола с кетоконазолом и другими известными сильными ингибиторами CYP3A4, поскольку существует потенциал увеличения системного воздействия вилантерола, что может повысить риск развития нежелательных реакций. Верапамил, умеренный ингибитор CYP3A4, существенно не влияет на фармакокинетику вилантерола.

Умеклидиний является субстратом цитохрома P450 2D6 (CYP2D6). Фармакокинетику умеклидиния в состоянии равновесия оценивали у здоровых добровольцев с дефицитом CYP2D6 (медленные метаболизаторы). Не наблюдалось никакого влияния на AUC или Cmax умеклидиния при дозе, превышающей норму в 8 раз. Приблизительно 1,3-кратное увеличение AUC умеклидиния наблюдалось при дозе, превышающей норму в 16 раз, без влияния на Cmax умеклидиния. С учетом величины этих изменений клинически значимые лекарственные взаимодействия при одновременном применении умеклидиния/вилантерола с ингибиторами CYP2D6 или при применении у пациентов с генетически обусловленной низкой активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы) не ожидаются.

Как умеклидиний, так и вилантерол являются субстратами транспортера Р-гликопротеина (P‑gp). Влияние умеренного ингибитора P-gp верапамила (240 мг один раз в сутки) на фармакокинетику умеклидиния и вилантерола в состоянии равновесия оценивали у здоровых добровольцев. Не было отмечено никакого влияния верапамила на Cmax умеклидиния или вилантерола. Наблюдалось приблизительно 1,4-кратное увеличение AUC умеклидиния при отсутствии влияния на AUC вилантерола. С учетом величины этих изменений клинически значимые лекарственные взаимодействия при одновременном применении умеклидиния/вилантерола с ингибиторами P‑gp не ожидаются.

Другие антимускариновые средства и симпатомиметики

Одновременное применение умеклидиния/вилантерола с другими длительно действующими мускариновыми антагонистами, бета2-адренергическими агонистами длительного действия или лекарственными средствами, содержащими любое из этих веществ, не изучалось. Такое применение не рекомендуется, поскольку это может усиливать известные побочные реакции ингаляционных мускариновых антагонистов или бета2-адренергических агонистов (см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка»).

Гипокалиемия

Сопутствующее гипокалиемическое лечение с применением производных метилксантина, стероидов или некалийсберегающих диуретиков может усиливать потенциальный гипокалиемический эффект бета2-адренергических агонистов, поэтому умеклидиний/вилантерол следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Другие лекарственные средства для лечения ХОБЛ

Хотя традиционные исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo не проводились, ингаляционное средство умеклидиний/вилантерол применяли одновременно с другими лекарственными средствами против ХОБЛ, включая симпатомиметические бронхолитики короткого действия и ингаляционные кортикостероиды, без клинических проявлений лекарственного взаимодействия.

Особенности применения

Астма

Умеклидиниум/вилантерол не следует применять пациентам с астмой, поскольку этот лекарственный препарат не изучался в данной группе пациентов.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при применении других видов ингаляционной терапии, применение умеклидиниума/вилантерола может привести к парадоксальному бронхоспазму, который может угрожать жизни. Терапию умеклидиниумом/вилантеролом следует немедленно прекратить при развитии парадоксального бронхоспазма и начать альтернативную терапию, если это необходимо.

Не для применения при остром состоянии

Умеклидиниум/вилантерол не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма.

Ухудшение течения заболевания

Учащение применения короткодействующих бронхолитиков для облегчения симптомов указывает на ухудшение контроля заболевания. При ухудшении течения ХОБЛ на фоне лечения умеклидиниумом/вилантеролом необходимо повторно оценить состояние пациента и тактику лечения.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Возможно влияние на сердечно-сосудистую систему, такое как нарушения сердечного ритма, например мерцательная аритмия и тахикардия, после применения антагонистов мускариновых рецепторов и симпатомиметиков, включая умеклидиниум/вилантерол. Пациенты с клинически значимыми неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями были исключены из клинических исследований. Поэтому умеклидиниум/вилантерол следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Антимускариновая активность

В связи с антимускариновой активностью умеклидиниум/вилантерол следует применять с осторожностью пациентам с задержкой мочеиспускания или закрытоугольной глаукомой.

Гипокалиемия

Бета2-адренергические агонисты могут вызывать значительную гипокалиемию у некоторых пациентов, что может способствовать развитию побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение калия в плазме крови, как правило, является транзиторным.

В клинических исследованиях применения умеклидиниума/вилантерола в рекомендованной терапевтической дозе клинически значимых эффектов гипокалиемии не наблюдалось. Следует соблюдать осторожность при применении умеклидиниума/вилантерола вместе с другими лекарственными средствами, которые также могут способствовать развитию гипокалиемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипергликемия

Бета2-адренергические агонисты могут вызывать транзиторную гипергликемию у некоторых пациентов.

В клинических исследованиях применения умеклидиниума/вилантерола в рекомендованной терапевтической дозе клинически значимого влияния на уровень глюкозы в плазме не наблюдалось. После начала лечения умеклидиниумом/вилантеролом необходимо более тщательно контролировать уровень глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом.

Сопутствующие заболевания

Умеклидиниум/вилантерол следует применять с осторожностью пациентам с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также пациентам, необычно реагирующим на бета2-адренергические агонисты.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять данный лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации

Беременность. В настоящее время отсутствуют данные о применении умеклидиниума/вилантерола у беременных женщин.

Умеклидиниум/вилантерол следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации. Неизвестно, проникают ли умеклидиниум или вилантерол в грудное молоко. Однако другие бета2-адренергические агонисты обнаруживаются в грудном молоке. Риск для новорождённых/младенцев нельзя исключить. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии умеклидиниумом/вилантеролом с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии умеклидиниума/вилантерола на репродуктивную функцию человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Умеклидиниум/вилантерол не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозы

Взрослые

Рекомендуемая доза — одна ингаляция лекарственного средства Аноро Эллипта 55/22 мкг один раз в сутки.

Лекарственное средство Аноро Эллипта следует применять один раз в сутки в одно и то же время каждый день для поддержания бронхорасширяющего эффекта. Если доза пропущена, следующую дозу следует применить в следующий день в обычное время. Максимальная доза составляет одну ингаляцию лекарственного средства Аноро Эллипта 55/22 мкг один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется для пациентов в возрасте старше 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы не требуется для пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени. Применение лекарственного средства Аноро Эллипта у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому его следует применять с осторожностью.

Дети

Лекарственное средство Аноро Эллипта не применялось у детей (в возрасте до 18 лет) для лечения ХОБЛ.

Способ применения

Лекарственное средство Аноро Эллипта предназначено только для ингаляций.

Указания по применению

Ингалятор Эллипта содержит предварительно распределённые дозы и готов к применению.

Ингалятор упакован в лоток, содержащий пакетик-влагопоглотитель. Пакетик-влагопоглотитель следует выбросить; его содержимое нельзя глотать или вдыхать. Пациента следует предупредить, что лоток с ингалятором следует открывать только в момент готовности к проведению ингаляции.

Ингалятор в лотке находится в положении «закрыто». После того как лоток будет открыт, его можно выбросить. Дата окончания применения ингалятора — 6 недель с даты открытия лотка. Дату окончания применения следует внести в специально отведённое место, обозначенное как «Не использовать после:». Применение ингалятора после даты окончания применения запрещено.

Упаковка лекарственного средства Аноро Эллипта и её содержимое

Порядок использования ингалятора (рис. 1)

Прочитать перед началом применения

Если крышку ингалятора открыть и закрыть без проведения ингаляции препарата, доза будет потеряна. Потерянная доза надёжно сохраняется в ингаляторе, но уже недоступна для ингаляции.

Невозможно случайно принять избыточную или двойную дозу препарата за одну ингаляцию.

Счетчик доз

Он показывает, сколько доз препарата осталось в ингаляторе.

Перед применением первой дозы из ингалятора счетчик показывает точно 30 доз.

Он отсчитывает по 1 дозе в обратном порядке каждый раз, когда открывается крышка.

Когда остается менее 10 доз, половина счетчика становится красного цвета.

После использования последней дозы половина счетчика доз окрашена в красный цвет и отображается число 0. Теперь ингалятор пуст.

Если после этого открыть крышку, то счетчик доз станет полностью красным.

Крышка

Каждый раз при открытии вы готовите одну дозу препарата

Рис. 1

Как подготовить дозу

Не открывайте крышку, пока не будете готовы принять дозу. Не встряхивайте ингалятор.

Тяните крышку вниз, пока не услышите «щелчок» (рис. 2).

Теперь препарат готов к ингаляции. Счётчик доз отсчитывает в обратном порядке на 1, что подтверждает готовность.

Если после того, как вы услышали «щелчок», счётчик доз не отсчитал дозу в обратном порядке, ингалятор не работает. Необходимо обратиться с ингалятором в аптеку за консультацией. В любом случае встряхивать ингалятор не следует.

Рис. 2

Как выполнить ингаляцию препарата

Удерживайте ингалятор на расстоянии ото рта и сделайте выдох настолько глубоким, насколько это комфортно для вас.

Не выдыхайте в ингалятор.

Поместите мундштук между губами и плотно прижмите их вокруг мундштука (рис. 3).

Не перекрывайте пальцами воздушные клапаны.

Сделайте один длинный, ровный, глубокий вдох, после чего задержите дыхание как можно дольше (не менее 3–4 секунд).

Извлеките ингалятор изо рта.

Медленно и осторожно выдохните.

Рис. 3

Даже при правильном использовании ингалятора вы можете не почувствовать препарат, в частности его вкус.

Закройте ингалятор

Если необходимо очистить мундштук, используйте сухую ткань перед закрытием крышки.

Чтобы закрыть мундштук, поверните крышку на место, двигая её вверх до упора (рис. 4).

Рис. 4

Дети. Лекарственное средство Аноро Эллипта не применяли у детей (в возрасте до 18 лет) для лечения ХОБЛ.

Передозировка

Передозировка умеклидиния/вилантерола, вероятно, будет проявляться признаками и симптомами, связанными с действием отдельных компонентов, что соответствует известным побочным реакциям ингаляционных мускариновых антагонистов (например, сухость во рту, нарушение зрительной аккомодации и тахикардия) или реакциям, наблюдавшимся при передозировке других бета2-адренергических агонистов (например, аритмия, тремор, головная боль, учащённое сердцебиение, тошнота, гипергликемия и гипокалиемия).

В случае передозировки лечение пациента должно быть симптоматическим с соответствующим мониторингом при необходимости.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности

Наиболее часто регистрируемой побочной реакцией при применении умеклидиния/вилантерола был назофарингит (9%).

Перечень побочных реакций

Профиль безопасности лекарственного средства Аноро Эллипта основан на данных по применению комбинации умеклидиния/вилантерола и отдельных её компонентов, полученных в рамках программы клинических исследований, включавшей 6 855 пациентов с ХОБЛ, а также в период пострегистрационного наблюдения. В программу клинических исследований было включено 2 354 пациента, получавших умеклидиний/вилантерол один раз в сутки в клинических исследованиях фазы 3 продолжительностью 24 недели и более, из которых 1 296 пациентов получали рекомендуемую дозу 55/22 мкг в 24-недельном исследовании, 832 пациента получали высокую дозу 113/22 мкг в 24-недельном исследовании и 226 пациентов получали 113/22 мкг в 12-месячном исследовании.

Частота побочных реакций, указанная в таблице 2, включает показатели общего коэффициента заболеваемости, определённые при объединении пяти 24-недельных исследований и 12-месячного исследования безопасности.

Применяется следующая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000 и < 1/100; редко — ≥ 1/10000 и < 1/1000; очень редко — < 1/10000; неизвестно — невозможно определить по имеющимся данным.

Таблица 2

Системы и органы	Нежелательная реакция	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция мочевыводящих путей Синусит Назофарингит Фарингит Инфекция верхних дыхательных путей	Часто
Нарушения со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу	Нечасто Редко Редко Редко
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль Тремор Дисгевзия Головокружение	Часто Нечасто Нечасто Неизвестно
Нарушения со стороны психики	Тревога	Нечасто
Нарушения со стороны органов зрения	Нарушение четкости зрения Глаукома Повышение внутриглазного давления Боль в глазах	Редко Редко Редко Редко
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы	Фибрилляция предсердий Наджелудочковая тахикардия Идиовентрикулярный ритм Тахикардия Наджелудочковые экстрасистолы Усиленное сердцебиение	Нечасто
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Кашель Боль в ротоглотке Дисфония Парадоксальный бронхоспазм	Часто Часто Нечасто Редко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор Сухость во рту	Часто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпь	Нечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Спазм мышц	Нечасто
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы	Задержка мочи Дизурия Обструкция выходного отверстия мочевого пузыря	Редко Редко Редко

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Срок годности после вскрытия упаковки — 6 недель.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. При хранении ингалятора в холодильнике перед использованием его необходимо вынуть и довести до комнатной температуры не менее чем за час.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Применять в течение 6 недель после вскрытия упаковки.

Пациент должен указать в специально отведённом месте конечную дату, после которой ингалятор необходимо утилизировать. Дата должна быть указана сразу же после извлечения ингалятора из упаковки.

Упаковка. Порошок для ингаляций, дозированный, по 55 мкг / 22 мкг / дозу, по 30 доз в порошковом ингаляторе № 1.

Ингалятор содержит две блистерные ленты по 30 равномерно распределённых ячеек, каждая из которых содержит по 1 дозе действующих веществ, поставляемых одновременно.

Пластиковый ингалятор со светло-серым корпусом, красным колпачком распылителя и счётчиком доз упакован в фольгированную упаковку, содержащую пакетик с влагопоглотителем из силикагеля. Упаковка, запечатанная съёмной крышкой, помещена в картонную коробку.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Glaxo Operations UK Ltd.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Glaxo Operations UK Ltd, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.

Представитель заявителя. ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина».

Местонахождение представителя заявителя. Украина, г. Киев, 02152, проспект Павла Тичины, д. 1-В, тел.: (044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-92.

Также обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства можно сообщать ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина»:

круглосуточный телефон: (044) 585-51-85

эл. почта: [email protected]

∗ В этом исследовании использовалась процедура статистического тестирования с постепенным понижением, и это сравнение было ниже уровня достижения статистической значимости. Следовательно, нельзя сделать вывод о статистической значимости данного сравнения.