Anoro Ellipta: información detallada

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ANORO ELLIPTA

Composición:

Principios activos: umeclidinio, vilanterol;

1 dosis dispensada contiene 55 mcg de umeclidinio (en forma de bromuro) y 22 mcg de vilanterol (en forma de trifenantato);

esto equivale a una dosis unitaria de 74,2 mcg de bromuro de umeclidinio y 25 mcg de vilanterol (en forma de trifenantato);

Excipientes: lactosa monohidrato; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Polvo para inhalación.

Propiedades fisicoquímicas principales: inhalador de plástico con cuerpo gris claro, tapa roja del pulverizador y contador de dosis, empaquetado en una bandeja de aluminio que contiene una bolsita con agente desecante. La bandeja está sellada con una tapa desprendible. El inhalador contiene dos tiras de 30 blísters distribuidos uniformemente, cada uno conteniendo un polvo blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Fármacos adrenérgicos en combinación con fármacos anticolinérgicos, incluyendo combinaciones triples con corticosteroides. Vilanterol y bromuro de umeclidinio.

Código ATC R03AL03.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Umeclidinio/vilanterol es una combinación de un antagonista muscarínico de acción prolongada y un agonista β₂-adrenérgico de acción prolongada para inhalación. Tras la inhalación oral, ambos compuestos actúan localmente en las vías respiratorias, provocando una broncodilatación mediante mecanismos de acción diferentes.

Umeclidinio

El umeclidinio es un antagonista muscarínico de acción prolongada (fármaco anticolinérgico). Es un derivado de la quinuclidina con actividad sobre múltiples subtipos de receptores muscarínicos. El umeclidinio ejerce un efecto broncodilatador mediante la inhibición competitiva de la unión del acetilcolina a los receptores muscarínicos en los músculos lisos de las vías respiratorias. Se ha observado una reversibilidad lenta in vitro en el subtipo M₃ de los receptores muscarínicos humanos y una acción prolongada in vivo tras la administración directa en los pulmones en modelos preclínicos.

Vilanterol

El vilanterol es un agonista β₂-adrenérgico selectivo de acción prolongada (agonista β₂-adrenérgico). El efecto farmacológico de los agonistas β₂-adrenérgicos, incluyendo el vilanterol, se explica al menos parcialmente por la estimulación de la adenilato ciclasa intracelular, enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en monofosfato cíclico de adenosina 3',5' (cAMP). Los niveles elevados de cAMP provocan la relajación del músculo liso bronquial y suprimen la liberación de mediadores de hipersensibilidad de tipo inmediato desde las células, especialmente desde las células mastocitarias.

Efectos farmacodinámicos

En estudios de fase III de seis meses, la combinación umeclidinio/vilanterol demostró una mejora clínicamente significativa en la función pulmonar en comparación con placebo (medida como volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF₁]) durante 24 horas tras la administración diaria, evaluada a los 15 minutos tras la primera dosis (la mejora frente a placebo fue de 112 ml (p < 0,001∗). La mejora máxima del VEF₁ durante las primeras 6 horas tras la dosis frente a placebo fue en promedio de 224 ml (p < 0,001∗) a las 24 semanas del estudio. No se obtuvieron evidencias de desarrollo de taquifilaxia con el uso del medicamento Anoro Ellipta durante el período de los estudios.

Electrofisiología cardiaca. El efecto del umeclidinio/vilanterol sobre el intervalo QT se evaluó en un estudio controlado con placebo y moxifloxacino con participación de 103 voluntarios sanos que recibieron umeclidinio/vilanterol una vez al día durante 10 días en dosis de 113/22 μg o 500/100 μg (una dosis de umeclidinio ocho veces superior a la dosis recomendada y una dosis de vilanterol cuatro veces superior a la dosis recomendada). La diferencia media máxima en la prolongación del intervalo QT (corregida según el método de Fridericia, QTcF) frente a placebo, ajustada al valor basal, fue de 4,3 (IC del 90 % [intervalo de confianza] 2,2–6,4) milisegundos a los 10 minutos tras la inhalación de umeclidinio/vilanterol a dosis de 113/22 μg y de 8,2 (IC del 90 % 6,2–10,2) milisegundos a los 30 minutos tras la inhalación de umeclidinio/vilanterol a dosis de 500/100 μg. Por lo tanto, la inhalación de umeclidinio/vilanterol a dosis de 113/22 μg no produjo ningún efecto proarrítmico clínicamente significativo relacionado con la prolongación del intervalo QT.

También se observó un aumento dependiente de la dosis en la frecuencia cardíaca. La diferencia media máxima en la frecuencia cardíaca se registró a los 10 minutos tras la inhalación frente al grupo placebo, ajustada al valor basal, y fue de 8,4 (IC del 90 % 7,0–9,8) latidos/min y 20,3 (IC del 90 % 18,9–21,7) latidos/min con la administración de umeclidinio/vilanterol a dosis de 113/22 μg y 500/100 μg, respectivamente.

Además, no se observó un efecto clínicamente significativo sobre el ritmo cardíaco en el monitoreo Holter continuo en 53 pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que recibieron umeclidinio/vilanterol a dosis de 55/22 μg una vez al día en un estudio de seis meses, ni en 55 pacientes que recibieron umeclidinio/vilanterol a dosis de 113/22 μg una vez al día en otro estudio de seis meses, ni en 226 pacientes que recibieron la dosis de 113/22 μg una vez al día en un estudio de 12 meses.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia clínica de la combinación umeclidinio/vilanterol, administrada una vez al día, se evaluó en ocho estudios clínicos de fase III en 6 835 pacientes adultos con diagnóstico clínico de EPOC: 5 618 pacientes en cinco estudios de seis meses (dos controlados con placebo y tres con tiotropio como fármaco de comparación activo), 655 pacientes en dos estudios de tres meses sobre resistencia/función pulmonar y 562 pacientes en un estudio confirmatorio de 12 meses.

Efecto sobre la función pulmonar

En varios estudios, el medicamento Anoro Ellipta demostró una mejora en la función pulmonar (evaluada como cambio en el VEF₁ desde el valor basal). En un estudio de fase III de seis meses, el grupo que recibió el medicamento Anoro Ellipta mostró una mejora estadísticamente significativa en el VEF₁ (punto final primario) a las 24 semanas en comparación con el grupo placebo y cada grupo de monoterapia. Además, el medicamento Anoro Ellipta demostró una ganancia clínicamente significativa y estadísticamente significativa en el VEF₁ frente al tiotropio en dos de los tres estudios de seis meses (véase la tabla 1). No se observó disminución del efecto broncodilatador con el tiempo.

Efecto sobre los síntomas

Disnea. El medicamento Anoro Ellipta demostró una reducción estadísticamente significativa y clínicamente relevante de la disnea, evaluada mediante el Índice Transitorio de Disnea (TDI) a las 24 semanas (punto final secundario clave) en comparación con placebo (véase la tabla 1). La mejora en el puntaje del TDI frente a los grupos de monoterapia y frente al grupo que recibió tiotropio no fue estadísticamente significativa (véase la tabla 1).

La proporción de pacientes con un cambio en el puntaje del TDI de al menos 1 unidad (diferencia mínima clínicamente significativa [DMCS] para el TDI) a las 24 semanas fue mayor en el grupo del medicamento Anoro Ellipta (58 %) en comparación con placebo (41 %) y la monoterapia (53 % para umeclidinio y 51 % para vilanterol).

Calidad de vida relacionada con la salud. El medicamento Anoro Ellipta también demostró una mejora en la calidad de vida, medida mediante el Cuestionario Respiratorio del Hospital St. George (SGRQ), evidenciada por una reducción en los puntos del SGRQ a las 24 semanas en comparación con placebo y la monoterapia (véase la tabla 1). El medicamento Anoro Ellipta demostró una reducción estadísticamente significativa en el puntaje del SGRQ frente al tiotropio en uno de los tres estudios con fármaco activo de comparación (véase la tabla 1).

La proporción de pacientes con una reducción del puntaje del SGRQ de al menos 4 unidades (4 unidades — DMCS para el cuestionario SGRQ) a las 24 semanas fue mayor en el grupo del medicamento Anoro Ellipta (49 %) en comparación con placebo (34 %) y la monoterapia (44 % para umeclidinio y 48 % para vilanterol). En un estudio con fármaco activo de comparación, una mayor proporción de pacientes que recibieron el medicamento Anoro Ellipta alcanzó una mejora clínicamente significativa en el puntaje del SGRQ a las 24 semanas (53 %) en comparación con los pacientes que recibieron tiotropio (46 %). En los otros dos estudios con fármaco activo de comparación, una proporción similar de pacientes alcanzó al menos la DMCS con el medicamento Anoro Ellipta y tiotropio: 49 % y 54 % con el medicamento Anoro Ellipta a dosis de 55/22 μg, 52 % y 55 % con tiotropio.

Uso de medicamentos para alivio de síntomas

Con el uso del medicamento Anoro Ellipta se redujo el uso de medicamentos para alivio de síntomas (salbutamol) durante las semanas 1 a 24 del estudio en comparación con placebo y umeclidinio (véase la tabla 1), y se demostró un aumento en el número de días sin necesidad de usar medicamentos para alivio de síntomas (en promedio 11,1 %) en comparación con el grupo placebo, en el que disminuyó el número de estos días en promedio 0,9 %.

En tres estudios de seis meses controlados con fármaco activo de comparación, el uso del medicamento Anoro Ellipta redujo el uso de medicamentos para alivio de síntomas en comparación con tiotropio, con reducciones estadísticamente significativas en dos estudios (véase la tabla 1). El medicamento Anoro Ellipta también demostró un aumento en la proporción de días sin necesidad de usar medicamentos para alivio de síntomas en los tres estudios (promedio entre 17,6 % y 21,5 %) en comparación con tiotropio (promedio entre 11,7 % y 13,4 %).

Tabla 1. Función pulmonar, síntomas y calidad de vida relacionada con la salud a las 24 semanas

Comparación del tratamiento con el medicamento Anoro Ellipta

en dosis de 55/22 µg

Diferencia entre los parámetros de tratamiento1 (intervalo de confianza del 95 %, valor p)

Valor basal de VEF1 (ml)

Índice TDI

Índice

SGRQ

Uso de medicamentos para aliviar síntomas3

Anoro Ellipta

(N = 413)
comparado con

placebo (N = 280)

167
(128, 207)
< 0,001

1,2
(0,7, 1,7)
< 0,001

5,51
(–7,88,
3,13)
< 0,001∗

0,8
(–1,3, –0,3)
0,001∗

Anoro Ellipta

(N = 413) comparado con

umeclidinio en dosis de 55 µg (N = 418)

(17, 87)

0,004

0,3

(–0,2, 0,7)

0,244

0,82

(–2,90, 1,27)

0,441

(–1,0, –0,1)

0,014∗

Anoro Ellipta

(N = 413) comparado con

vilanterol en dosis de 22 µg (N = 421)

(60, 130)

< 0,001

0,4
(–0,1, 0,8)

0,117

0,32

(–2,41, 1,78)

0,767

0,1

(–0,3, 0,5)

0,675

Anoro Ellipta

(N = 454) comparado con

tiotropio en dosis de 18 µg
(N = 451)

(estudio ZEP117115)

112

(81, 144)

< 0,001

n/d

2,10

(–3,61,

0,59)

0,006

(–0,7, –0,2)

< 0,001

Anoro Ellipta

(N = 207) comparado con

tiotropio en dosis de 18 µg
(N = 203)

(estudio DB2113360)

(39, 141)

< 0,001

0,12

(–0,4, 0,5)

0,817

0,75

(–2,12, 3,63)

0,607

(–1,2, –0,1)

0,022

Anoro Ellipta

(N = 217) comparado con

tiotropio en dosis de 18 µg
(N = 215)

(estudio DB2113374)

(10, 109)

0,018∗

0,17

(–2,85, 2,52)

0,904

(–1,2, 0,0)

0,069

N — tamaño de la población ITT (ITT — población de todos los pacientes randomizados para tratamiento)

mcg – microgramos

n/e — no evaluado

1 Media geométrica.

2 Datos combinados del estudio DB2113360 y del estudio DB2113374.

3 Diferencia en el número medio de inhalaciones por día durante las semanas 1–24.

También se evaluó una dosis más alta de umeclidinio/vilanterol (113/22 mcg) en un estudio clínico controlado con placebo de 24 semanas y en dos de los tres estudios controlados con fármaco activo de 24 semanas. Los resultados fueron similares a los obtenidos con el medicamento Anoro Ellipta en dosis de 55/22 mcg y confirmaron adicionalmente la eficacia de Anoro Ellipta.

Exacerbaciones de EPOC

En un estudio controlado con placebo de 24 semanas en pacientes con EPOC sintomática, el tratamiento con el medicamento Anoro Ellipta redujo el riesgo de exacerbaciones moderadas/graves de EPOC en un 50 % en comparación con placebo (basado en el análisis del tiempo hasta la primera exacerbación: razón de riesgos [RR] 0,5; IC del 95 % 0,3, 0,8; p = 0,004∗), en un 20 % en comparación con umeclidinio (RR 0,8; IC del 95 % 0,5, 1,3; p = 0,391) y en un 30 % en comparación con vilanterol (RR 0,7; IC del 95 % 0,4, 1,1; p = 0,121).

En uno de los tres estudios en pacientes con EPOC sintomática, el tratamiento con el medicamento Anoro Ellipta redujo el riesgo de exacerbaciones moderadas/graves de EPOC en un 50 % en comparación con tiotropio (RR 0,5; IC del 95 % 0,3, 1,0; p = 0,044). En los otros dos estudios, el riesgo de exacerbaciones moderadas/graves de EPOC fue un 20 % y un 90 % mayor, respectivamente, en los pacientes con EPOC sintomática (RR 1,2; IC del 95 % 0,5, 2,6; p = 0,709 y RR 1,9; IC del 95 % 1,0, 3,6; p = 0,062, respectivamente). El diseño de estos estudios no fue concebido para evaluar el efecto del tratamiento sobre las exacerbaciones de EPOC, y los pacientes fueron excluidos del estudio tras presentar una exacerbación.

Estudios que demuestran eficacia

En un estudio aleatorizado, doble ciego, de 52 semanas (CTT116855, IMPACT) realizado en 10 355 adultos con EPOC sintomática que habían sufrido uno o más episodios de exacerbación moderada o grave en los 12 meses previos, se comparó el tratamiento con umeclidinio/vilanterol (UMEC/VIL 55/22 mcg), furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol (FF/UMEC/VIL 99/55/22 mcg) o furoato de fluticasona/vilanterol (FF/VIL 99/22 mcg), una vez al día en un solo inhalador. El objetivo primario del estudio fue la frecuencia anual de exacerbaciones moderadas o graves en los pacientes tratados con FF/UMEC/VIL en comparación con FF/VIL o UMEC/VIL. La frecuencia media anual de exacerbaciones fue de 0,91, 1,07 y 1,21 para FF/UMEC/VIL, FF/VIL y UMEC/VIL, respectivamente.

La comparación de FF/UMEC/VIL frente a FF/VIL y UMEC/VIL mostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de exacerbación moderada/grave del 14,8 % (basado en el análisis del tiempo hasta la primera exacerbación) (RR 0,85; IC del 95 % 0,80, 0,91; p < 0,001) y del 16 % respectivamente (basado en el análisis del tiempo hasta la primera exacerbación) (RR 0,84; IC del 95 % 0,78, 0,91; p < 0,001).

Resistencia y volumen pulmonar

En uno de los dos estudios, el medicamento Anoro Ellipta en dosis de 55/22 mcg mejoró el tiempo de resistencia en comparación con placebo, evaluado mediante la prueba de caminata escalonada (shuttle walk test). En ambos estudios se observó un aumento de los volúmenes pulmonares en comparación con placebo en adultos con EPOC e hiperinsuflación (capacidad residual funcional [CRF] > 120 %). En el primer estudio, el medicamento Anoro Ellipta en dosis de 55/22 mcg mostró una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante en el tiempo de resistencia al esfuerzo físico (69,4 segundos, p = 0,003) en comparación con placebo, evaluado en la semana 12 del estudio, 3 horas después de la administración del fármaco (la diferencia mínima clínicamente significativa [DMCS] para la prueba de shuttle walk es de 45–85 s). La mejora en el tiempo de resistencia al esfuerzo físico en comparación con placebo se observó desde el día 2 y se mantuvo en las semanas 6 y 12 del estudio. En el segundo estudio, la diferencia en el tiempo de resistencia al esfuerzo físico entre el grupo tratado con Anoro Ellipta en dosis de 55/22 mcg y el grupo placebo en la semana 12 fue de 21,9 segundos (p = 0,234).

El medicamento Anoro Ellipta en dosis de 55/22 mcg también mostró una mejora estadísticamente significativa en los volúmenes pulmonares basales en comparación con placebo. En el primer estudio, las mediciones se realizaron en la semana 12 antes y 3 horas después de la inhalación del fármaco: la capacidad inspiratoria fue de 237 ml y 316 ml, respectivamente; el volumen residual, de –466 ml y –643 ml, respectivamente; y la capacidad residual funcional, de –351 ml y –522 ml, respectivamente (todos p < 0,001). En el segundo estudio, las mediciones también se realizaron en la semana 12 antes y 3 horas después de la inhalación: la capacidad inspiratoria fue de 198 ml y 238 ml, respectivamente; el volumen residual, de –295 ml y –351 ml, respectivamente; y la capacidad residual funcional, de –238 ml y –302 ml, respectivamente (todos p < 0,001∗).

Farmacocinética

Cuando la combinación de umeclidinio y vilanterol se administró por inhalación, la farmacocinética de cada componente fue similar a la observada cuando cada sustancia activa se administró por separado. Por lo tanto, desde el punto de vista farmacocinético, cada componente puede considerarse por separado.

Absorción

Umeclidinio

Después de la administración de umeclidinio en forma de inhalación a voluntarios sanos, la Cmáx se alcanzó entre 5 y 15 minutos. La biodisponibilidad absoluta del umeclidinio administrado por inhalación fue en promedio del 13 % de la dosis, siendo insignificante la fracción asociada con la absorción oral. Tras la dosis repetida de umeclidinio por inhalación, se alcanzó el estado de equilibrio en 7–10 días con una acumulación de 1,5–1,8 veces.

Vilanterol

Después de la administración de vilanterol en forma de inhalación a voluntarios sanos, la Cmáx se alcanzó entre 5 y 15 minutos. La biodisponibilidad absoluta del vilanterol administrado por inhalación fue del 27 %, siendo insignificante la fracción asociada con la absorción oral. Tras la dosis repetida de vilanterol por inhalación, se alcanzó el estado de equilibrio en 6 días con una acumulación de 2,4 veces.

Reparto

Umeclidinio

Después de la administración intravenosa a voluntarios sanos, el volumen medio de distribución fue de 86 litros. In vitro, la unión a proteínas plasmáticas humanas fue en promedio del 89 %.

Vilanterol

Después de la administración intravenosa a voluntarios sanos, el volumen medio de distribución en estado de equilibrio fue de 165 litros. In vitro, la unión a proteínas plasmáticas humanas fue en promedio del 94 %.

Biocatransformación

Umeclidinio

Los estudios in vitro mostraron que el umeclidinio se metaboliza principalmente por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) y es sustrato del transportador P-glicoproteína (P-gp). Las vías metabólicas principales del umeclidinio son oxidativas (hidroxilación, O-dealquilación) con posterior conjugación (glucuronidación, etc.), lo que da lugar a una serie de metabolitos con actividad farmacológica reducida o con actividad farmacológica no establecida. El impacto sistémico de los metabolitos es bajo.

Vilanterol

Los estudios in vitro mostraron que el vilanterol se metaboliza principalmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato del transportador P-gp. Las principales vías metabólicas del vilanterol son la O-dealquilación, con posterior formación de varios metabolitos con actividad significativamente reducida sobre los receptores adrenérgicos beta1 y beta2. El perfil metabólico plasmático tras la administración oral de vilanterol en un estudio con radioisótopos en humanos corresponde a un alto metabolismo de primer paso. El impacto sistémico de los metabolitos es bajo.

Eliminación

Umeclidinio

El aclaramiento plasmático tras la administración intravenosa fue de 151 litros/hora. Tras la administración intravenosa, aproximadamente el 58 % de la dosis marcada (o el 73 % de la radioactividad detectada) se excretó por heces en 192 horas tras la dosis. Por orina se excretó el 22 % de la dosis marcada en 168 horas (27 % de la radioactividad detectada). La excreción de la sustancia relacionada con el medicamento por heces tras la administración intravenosa indica una secreción biliar. Tras la administración oral en hombres sanos voluntarios, la radioactividad total se excretó principalmente por heces (92 % de la dosis marcada o el 99 % de la radioactividad detectada) en 168 horas tras la dosis. Menos del 1 % de la dosis oral (1 % de la radioactividad detectada) se excretó por orina, lo que indica una absorción insignificante tras la administración oral. La semivida de eliminación del umeclidinio tras la inhalación durante 10 días fue en promedio de 19 horas en voluntarios sanos, con una excreción de 3–4 % inalterada por orina en estado de equilibrio.

Vilanterol

El aclaramiento plasmático del vilanterol tras la administración intravenosa fue de 108 litros/hora. Tras la administración oral de vilanterol marcado, se detectó el 70 % de la dosis marcada en orina y el 30 % en heces. La eliminación primaria del vilanterol es el metabolismo, seguido de la excreción de los metabolitos por orina y heces. La semivida de eliminación del vilanterol tras la inhalación durante 10 días fue en promedio de 11 horas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (> 65 años). El análisis farmacocinético poblacional mostró que la farmacocinética del umeclidinio y del vilanterol fue similar en pacientes con EPOC de 65 años o más y en pacientes menores de 65 años.

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal grave no se observaron signos de aumento del impacto sistémico del umeclidinio o del vilanterol (Cmáx y AUC) tras la administración de umeclidinio/vilanterol, con una dosis de umeclidinio dos veces superior a la dosis recomendada y una dosis de vilanterol equivalente a la dosis recomendada. La unión a proteínas plasmáticas permaneció sin cambios en comparación con voluntarios sanos.

Alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) no se observaron signos de aumento del impacto sistémico del umeclidinio o del vilanterol (Cmáx y AUC) tras la administración de umeclidinio/vilanterol, con una dosis de umeclidinio dos veces superior a la dosis recomendada y una dosis de vilanterol equivalente a la dosis recomendada. La unión a proteínas plasmáticas permaneció sin cambios en comparación con voluntarios sanos. No se ha evaluado el uso de umeclidinio/vilanterol en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Otros grupos especiales

El análisis farmacocinético poblacional mostró que no es necesario ajustar la dosis de umeclidinio o vilanterol según la edad, raza, sexo, uso de corticosteroides inhalados o peso corporal del paciente. Un estudio realizado en metabolizadores lentos del CYP2D6 no mostró signos de efecto clínicamente relevante del polimorfismo genético del CYP2D6 sobre el impacto sistémico del umeclidinio.

Características clínicas

Indicaciones. Para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento con el fin de aliviar los síntomas en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Contraindicaciones. Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se considera poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos administrados concomitantemente, debido a las bajas concentraciones plasmáticas de umeclidinio/vilanterol tras la dosis inhalada.

Betabloqueadores

Los medicamentos que contienen betabloqueadores pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas beta2-adrenérgicos, como el vilanterol. Debe evitarse la administración concomitante tanto de betabloqueadores no selectivos como selectivos, salvo que existan razones convincentes para su uso.

Interacciones basadas en el metabolismo y el transporte

El vilanterol es sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, claritromicina, itraconazol, ritonavir, telitromicina) puede inhibir el metabolismo y aumentar el efecto sistémico del vilanterol. La administración concomitante con ketoconazol (400 mg) en voluntarios sanos incrementó los valores medios del AUC(0–t) y la Cmax del vilanterol en un 65 % y un 22 %, respectivamente. Este aumento del efecto del vilanterol no se asoció con un incremento de los efectos sistémicos relacionados con los betabloqueadores, no afectó a la frecuencia cardíaca, al nivel de potasio en sangre ni al intervalo QT (corregido según la fórmula de Fredericia). Debe tenerse precaución al administrar umeclidinio/vilanterol concomitantemente con ketoconazol y otros inhibidores potentes conocidos de CYP3A4, ya que existe el potencial de un aumento del efecto sistémico del vilanterol, lo que podría incrementar el riesgo de reacciones adversas. La verapamilo, un inhibidor moderado de CYP3A4, no afecta significativamente la farmacocinética del vilanterol.

El umeclidinio es sustrato del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Se evaluó la farmacocinética del umeclidinio en estado de equilibrio en voluntarios sanos con deficiencia de CYP2D6 (metabolizadores lentos). No se observó ningún efecto sobre el AUC ni la Cmax del umeclidinio a una dosis 8 veces superior a la normal. Se observó un aumento aproximado de 1,3 veces en el AUC del umeclidinio a una dosis 16 veces superior a la normal, sin efecto sobre la Cmax del umeclidinio. Debido a la magnitud de estos cambios, no se esperan interacciones medicamentosas clínicamente significativas al administrar umeclidinio/vilanterol concomitantemente con inhibidores de CYP2D6 ni en pacientes con actividad deficiente de CYP2D6 por factores genéticos (metabolizadores lentos).

Tanto el umeclidinio como el vilanterol son sustratos del transportador de glicoproteína P (P-gp). Se evaluó el efecto del verapamilo, un inhibidor moderado de P-gp (240 mg una vez al día), sobre la farmacocinética del umeclidinio y el vilanterol en estado de equilibrio en voluntarios sanos. No se observó ningún efecto del verapamilo sobre la Cmax del umeclidinio ni del vilanterol. Se observó un aumento aproximado de 1,4 veces en el AUC del umeclidinio, sin efecto sobre el AUC del vilanterol. Debido a la magnitud de estos cambios, no se esperan interacciones medicamentosas clínicamente significativas al administrar umeclidinio/vilanterol concomitantemente con inhibidores de P-gp.

Otros agentes antimuscarínicos y simpaticomiméticos

No se han estudiado la administración concomitante de umeclidinio/vilanterol con otros antagonistas muscarínicos de acción prolongada, agonistas beta2-adrenérgicos de acción prolongada o medicamentos que contengan cualquiera de estos agentes. No se recomienda esta combinación, ya que podría potenciar las reacciones adversas conocidas de los antagonistas muscarínicos inhalados o de los agonistas beta2-adrenérgicos (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Sobredosificación»).

Hipokalemia

El tratamiento concomitante hipocaliémico con derivados de metilxantinas, esteroides o diuréticos no ahorradores de potasio puede potenciar el efecto hipocaliémico potencial de los agonistas beta2-adrenérgicos; por lo tanto, umeclidinio/vilanterol debe administrarse con precaución (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Otros medicamentos para el tratamiento de la EPOC

Aunque no se han realizado estudios tradicionales in vivo sobre interacciones medicamentosas, el medicamento inhalado umeclidinio/vilanterol se ha administrado concomitantemente con otros medicamentos para la EPOC, incluyendo broncodilatadores simpaticomiméticos de acción corta e inhaladores de corticosteroides, sin manifestaciones clínicas de interacción medicamentosa.

Características de uso

Asma

Umeclidinio/vilanterol no debe utilizarse en pacientes con asma, ya que este medicamento no ha sido estudiado en este grupo de pacientes.

Broncoespasmo paradójico

Como con otros tratamientos inhalatorios, la administración de umeclidinio/vilanterol puede provocar un broncoespasmo paradójico, que puede ser potencialmente mortal. El tratamiento con umeclidinio/vilanterol debe interrumpirse inmediatamente si se desarrolla un broncoespasmo paradójico, y debe iniciarse una terapia alternativa si es necesario.

No para uso en episodios agudos

Umeclidinio/vilanterol no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo.

Empeoramiento de la enfermedad

El aumento en la frecuencia de uso de broncodilatadores de acción corta para aliviar los síntomas indica un empeoramiento del control de la enfermedad. Si se produce un empeoramiento del EPOC durante el tratamiento con umeclidinio/vilanterol, debe reevaluarse el estado del paciente y la estrategia terapéutica.

Efectos sobre el sistema cardiovascular

Pueden producirse efectos sobre el sistema cardiovascular, como alteraciones del ritmo cardíaco (por ejemplo, arritmia fibrilatoria y taquicardia), tras la administración de antagonistas muscarínicos y simpaticomiméticos, incluyendo umeclidinio/vilanterol. Los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa y no controlada fueron excluidos de los estudios clínicos. Por tanto, umeclidinio/vilanterol debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular grave.

Actividad antimuscarínica

Debido a la actividad antimuscarínica del umeclidinio, umeclidinio/vilanterol debe utilizarse con precaución en pacientes con retención urinaria o con glaucoma de ángulo cerrado.

Hipokalemia

Los agonistas β2-adrenérgicos pueden provocar una hipokalemia significativa en algunos pacientes, lo que podría favorecer la aparición de reacciones adversas cardiovasculares. La disminución del potasio en plasma es generalmente transitoria.

No se han observado efectos clínicamente significativos de hipokalemia en estudios clínicos con umeclidinio/vilanterol a la dosis terapéutica recomendada. Debe tenerse precaución cuando umeclidinio/vilanterol se administra junto con otros medicamentos que también puedan favorecer la hipokalemia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hiperglucemia

Los agonistas β2-adrenérgicos pueden provocar una hiperglucemia transitoria en algunos pacientes.

No se han observado efectos clínicamente significativos sobre los niveles plasmáticos de glucosa en estudios clínicos con umeclidinio/vilanterol a la dosis terapéutica recomendada. Tras el inicio del tratamiento con umeclidinio/vilanterol, debe realizarse un control más estricto de los niveles plasmáticos de glucosa en pacientes con diabetes mellitus.

Enfermedades concomitantes

Umeclidinio/vilanterol debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos o con tirotoxicosis, así como en pacientes que presenten una reacción inusual a los agonistas β2-adrenérgicos.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. Actualmente no existen datos sobre el uso de umeclidinio/vilanterol en mujeres embarazadas.

Umeclidinio/vilanterol debe utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Período de lactancia. No se sabe si el umeclidinio o el vilanterol se excretan en la leche materna. Sin embargo, otros agonistas β2-adrenérgicos se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción del tratamiento con umeclidinio/vilanterol, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de umeclidinio/vilanterol sobre la función reproductiva humana.

Capacidad para conducir y usar máquinas. Umeclidinio/vilanterol no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Dosis

Adultos

La dosis recomendada es una inhalación del medicamento Anoro Ellipta 55/22 mcg una vez al día.

El medicamento Anoro Ellipta debe administrarse una vez al día a la misma hora cada día para mantener la dilatación de los bronquios. Si se olvida una dosis, la siguiente dosis debe administrarse al día siguiente a la hora habitual. La dosis máxima es una inhalación del medicamento Anoro Ellipta 55/22 mcg una vez al día.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes mayores de 65 años.

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. No se ha estudiado el uso del medicamento Anoro Ellipta en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo tanto, debe administrarse con precaución.

Niños

El medicamento Anoro Ellipta no ha sido estudiado en niños (menores de 18 años) para el tratamiento de la EPOC.

Vía de administración

El medicamento Anoro Ellipta está indicado únicamente para inhalación.

Instrucciones para la administración

El inhalador Ellipta contiene dosis premedidas y está listo para usar.

El inhalador se presenta en una bandeja que contiene una bolsita absorbente de humedad. La bolsita absorbente de humedad debe desecharse; su contenido no debe tragarse ni inhalarse. Se debe advertir al paciente que la bandeja del inhalador debe abrirse solo cuando esté listo para inhalar la dosis.

El inhalador se encuentra en la bandeja en posición «cerrado». Tras abrir la bandeja, esta puede desecharse. La fecha de caducidad del inhalador es de 6 semanas a partir de la fecha de apertura de la bandeja. La fecha de caducidad debe anotarse en el espacio previsto al efecto, marcado como «No utilizar después de:». No debe utilizarse el inhalador después de la fecha de caducidad.

Contenido del envase del medicamento Anoro Ellipta y su composición

Instrucciones para el uso del inhalador (fig. 1)

Leer antes de comenzar a usarlo

Si se abre y cierra la tapa del inhalador sin inhalar el medicamento, se perderá la dosis. La dosis perdida permanece guardada de forma segura en el inhalador, pero ya no está disponible para la inhalación.

No es posible tomar accidentalmente una dosis excesiva o doble en una sola inhalación.

Contador de dosis

Muestra cuántas dosis del medicamento quedan en el inhalador.

Antes de usar la primera dosis del inhalador, el contador indica exactamente 30 dosis.

Descuenta 1 dosis en orden descendente cada vez que se abre la tapa.

Cuando quedan menos de 10 dosis, la mitad del contador se vuelve de color rojo.

Después de usar la última dosis, la mitad del contador de dosis aparece en rojo y se muestra el número 0. En este momento, el inhalador está vacío.

Si se abre la tapa después de esto, el contador de dosis se volverá completamente rojo.

Tapa

Cada vez que abre, prepara una dosis del medicamento

Fig. 1

Cómo preparar la dosis

No abra la tapa hasta que esté listo para tomar la dosis. No agite el inhalador.

Tire de la tapa hacia abajo hasta que oiga un «clic» (fig. 2).

Ahora el medicamento está listo para inhalar. El contador de dosis retrocede en 1, lo que confirma que está listo.

Si, después de haber oído el «clic», el contador de dosis no ha retrocedido una unidad, el inhalador no funciona. Debe acudir a la farmacia con el inhalador para recibir asesoramiento. En ningún caso debe agitar el inhalador.

Fig. 2

Cómo realizar la inhalación del medicamento

Mantenga el inhalador alejado de la boca y respire hacia fuera todo lo profundamente que le resulte cómodo.

No respire hacia el inhalador.

Coloque la boquilla entre los labios y apriete firmemente los labios alrededor de ella (fig. 3).

No tape con los dedos las válvulas de aire.

Respire profundamente, de forma lenta, uniforme y prolongada, y luego mantenga la respiración todo el tiempo que pueda (al menos 3-4 segundos).

Retire el inhalador de la boca.

Respire despacio y con cuidado.

Fig. 3

Incluso con un uso correcto del inhalador, es posible que no note el medicamento, especialmente su sabor.

Cierre el inhalador

Si necesita limpiar la boquilla, utilice una gasas seca antes de cerrar la tapa.

Para cubrir la boquilla, gire la tapa hasta colocarla en su sitio, moviéndola hacia arriba hasta el tope (fig. 4).

Fig. 4

Niños. El medicamento Anoro Ellipta no se ha utilizado en niños (menores de 18 años) para el tratamiento de la EPOC.

Sobredosificación

La sobredosificación de umeclidinio/vilanterol probablemente presente signos y síntomas relacionados con la acción de sus componentes individuales, acordes con los efectos adversos conocidos de los antagonistas muscarínicos inhalados (por ejemplo, sequedad de boca, alteraciones de la acomodación visual y taquicardia) o con las reacciones observadas tras la sobredosificación de otros agonistas β2-adrenérgicos (por ejemplo, arritmia, temblor, dolor de cabeza, palpitaciones, náuseas, hiperglucemia e hipokalemia).

En caso de sobredosificación, el tratamiento del paciente debe ser sintomático, con el monitoreo adecuado según sea necesario.

Reacciones adversas

Perfil de seguridad resumido

La reacción adversa más frecuentemente notificada con umeclidinio/vilanterol fue la nasofaringitis (9 %).

Lista de reacciones adversas

El perfil de seguridad del medicamento Anoro Ellipta se basa en datos procedentes del uso de la combinación de umeclidinio/vilanterol y de sus componentes individuales, obtenidos en el marco del programa de estudios clínicos que incluyó a 6 855 pacientes con EPOC, así como en datos de vigilancia poscomercialización. En el programa de estudios clínicos se incluyeron 2 354 pacientes que recibieron umeclidinio/vilanterol una vez al día en estudios clínicos de Fase III con una duración de 24 semanas o más, de los cuales 1 296 pacientes recibieron la dosis recomendada de 55/22 µg en un estudio de 24 semanas, 832 pacientes recibieron la dosis alta de 113/22 µg en un estudio de 24 semanas y 226 pacientes recibieron 113/22 µg en un estudio de 12 meses.

La frecuencia de reacciones adversas indicada en la Tabla 2 incluye las tasas de incidencia total determinadas mediante la combinación de cinco estudios de 24 semanas y un estudio de seguridad de 12 meses.

Se aplica la siguiente clasificación por frecuencia de aparición de efectos adversos: muy frecuentes — ≥ 1/10; frecuentes — ≥ 1/100 y < 1/10; poco frecuentes — ≥ 1/1 000 y < 1/100; raros — ≥ 1/10 000 y < 1/1 000; muy raros — < 1/10 000; no conocidos — no puede determinarse a partir de los datos disponibles.

Tabla 2

Sistemas y órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto urinario Sinusitis Nasofaringitis Faringitis Infección de las vías respiratorias superiores	Frecuente
Alteraciones del sistema inmunitario	Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción, anafilaxia, edema angioneurótico, urticaria	Infrecuente Raro Raro Raro
Alteraciones del sistema nervioso	Dolor de cabeza Temblor Disgeusia Aturdimiento	Frecuente Infrecuente Infrecuente Desconocido
Alteraciones psiquiátricas	Ansiedad	Infrecuente
Alteraciones oculares	Alteración de la nitidez visual Glaucoma Aumento de la presión intraocular Dolor ocular	Raro Raro Raro Raro
Alteraciones del sistema cardiovascular	Arritmia fibrilatoria Taquicardia supraventricular Ritmo idioventricular Taquicardia Extrassístoles supraventriculares Sensación de palpitaciones	Infrecuente
Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino	Tos Dolor orofaríngeo Disfonía Broncoespasmo paradójico	Frecuente Frecuente Infrecuente Raro
Alteraciones gastrointestinales	Estreñimiento Sequedad bucal	Frecuente
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción	Infrecuente
Alteraciones del músculo esquelético y del tejido conjuntivo	Calambres musculares	Infrecuente
Alteraciones renales y del sistema urinario	Retención urinaria Disuria Obstrucción de la salida de la vejiga urinaria	Raro Raro Raro

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 2 años.

Período de validez tras la apertura del estuche: 6 semanas.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Si el inhalador se ha conservado en el refrigerador, debe sacarse y dejarse alcanzar la temperatura ambiente al menos una hora antes de su uso.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

Utilizar durante las 6 semanas siguientes a la apertura del estuche.

El paciente debe anotar en un lugar especialmente designado la fecha final después de la cual el inhalador debe desecharse. Esta fecha debe indicarse inmediatamente después de sacar el inhalador del estuche.

Envase. Polvo para inhalación, dosificado, 55 mcg / 22 mcg / dosis, 30 dosis en un inhalador de polvo n.º 1.

El inhalador contiene dos tiras blíster con 30 cápsulas uniformemente distribuidas, cada una conteniendo una dosis de cada principio activo, que se administra simultáneamente.

El inhalador de plástico con cuerpo gris claro, tapón rojo del pulverizador y contador de dosis se presenta en un estuche de aluminio que contiene una bolsita con gel de sílice como agente absorbente de humedad. El estuche sellado con tapa desprendible se coloca en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Glaxo Operations UK Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Glaxo Operations UK Ltd, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, Reino Unido / Glaxo Operations UK Ltd, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.

Representante del titular del registro. S.A. «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ucrania».

Dirección del representante del titular del registro. Ucrania, Kiev, 02152, avenida Pável Tychyna, 1-V, teléfono: (044) 585-51-85, fax: (044) 585-51-92.

Asimismo, cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento también puede notificarse a S.A. «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ucrania»:

Teléfono 24 horas: (044) 585-51-85
correo electrónico: [email protected]

∗ En este estudio se utilizó un procedimiento estadístico de prueba secuencial descendente, y esta comparación se encontró por debajo del umbral de significación estadística. Por lo tanto, no puede concluirse significación estadística para esta comparación.