Anoro Ellipta

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA ZASTOSOWANIA LEKU ANORO ELLIPTA (ANORO ELLIPTA)

Skład:

substancje czynne: umeklidynium, wileranol;

1 dawka dostarczana zawiera 55 μg umeklidynium (w postaci bromku) i 22 μg wileranolu (w postaci trifenylocynianu);

odpowiada to dawce wstępnie rozdzielonej 74,2 μg bromku umeklidynium i 25 μg wileranolu (w postaci trifenylocynianu);

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Proszek do inhalacji.

Główne właściwości fizykochemiczne: plastikowy inhalator z jasnoszarym korpusem, czerwonym kapturkiem dyszy oraz licznikiem dawek, zapakowany w folię zawierającą torebkę z substancją higroskopijną. Folia uszczelniona jest odrywalnym pokryciem. Inhalator zawiera dwie taśmy po 30 równomiernie rozmieszczonych blisterów, z których każdy zawiera biały proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych. Leki adreneryczne w połączeniu z lekami antycholinergicznymi, w tym trójpotrójne kombinacje z kortykosteroidami. Wileranol i bromek umeklidynium.

Kod ATC R03A L03.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Umeclidinium/wilanterol to połączenie długodziałającego antagonisty receptora muskarynowego i długodziałającego agonisty β2-adrenergicznego do inhalacji. Po inhalacji doustnej obie substancje działają lokalnie na drogi oddechowe, powodując rozszerzenie oskrzeli za pośrednictwem różnych mechanizmów działania.

Umeclidinium

Umeclidinium jest długodziałającym antagonistą receptora muskarynowego (lek antycholinergiczny). Jest pochodną chinuklidyny o aktywności wobec wielu podtypów receptorów muskarynowych. Umeclidinium wywiera działanie rozkurczowe oskrzeli poprzez konkurencyjne hamowanie wiązania acetylocholiny z receptorami muskarynowymi mięśni gładkich dróg oddechowych. In vitro stwierdzono powolną odwracalność wiązania z podtypem M3 receptorów muskarynowych człowieka oraz długotrwałe działanie in vivo po bezpośrednim podaniu do płuc w modelach przedklinicznych.

Wilanterol

Wilanterol jest selektywnym, długodziałającym agonistą receptora β2-adrenergicznego (agonista β2-adrenergiczny). Działanie farmakologiczne agonistów β2-adrenergicznych, w tym wilanterolu, jest przynajmniej częściowo związane ze stymulacją wewnątrzkomórkowej adenylocyklazy, enzymu katalizującego przekształcanie adenozyno-5'-trifosforanu (ATP) w cykliczny-3',5'-adenozynomonofosforan (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich oskrzeli oraz hamowania uwalniania mediatorów nadwrażliwości natychmiastowego typu z komórek, szczególnie z komórek tucznych.

Skutki farmakodynamiczne

W 6-miesięcznych badaniach fazy III kombinacja umeclidinium/wilanterol wykazała klinicznie istotne poprawy funkcji płuc w porównaniu do placebo (mierzona objętością wyrzutu wymuszonego w pierwszej sekundzie [FEV1]) przez 24 godziny po jednorazowym dobowym podaniu, co zostało zarejestrowane 15 minut po podaniu pierwszej dawki (poprawa w porównaniu do placebo wyniosła 112 ml (p < 0,001∗). Średnie maksymalne poprawienie FEV1 w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu w porównaniu do placebo wyniosło 224 ml (p < 0,001∗) po 24 tygodniach badania. Nie uzyskano dowodów na rozwój tachyfilaksji w wyniku stosowania leku Anoro Ellipta w trakcie badań.

Kardioelektrofizjologia. Wpływ umeclidinium/wilanterolu na interwał QT oceniano w badaniu kontrolowanym placebo i moxifloksacyną z udziałem 103 zdrowych ochotników, którzy przez 10 dni przyjmowali umeclidinium/wilanterol raz dziennie w dawkach 113/22 μg lub 500/100 μg (początkowa dawka umeclidinium była ośmiokrotnie wyższa od zalecanej, a dawka wilanterolu czterokrotnie wyższa od zalecanej). Maksymalna średnia różnica wydłużenia interwału QT (skorygowanego metodą Friderici, QTcF) w porównaniu do placebo po skorygowaniu o wartość wyjściową wyniosła 4,3 (90 % CI [przedział ufności] 2,2–6,4) milisekundy 10 minut po inhalacji umeclidinium/wilanterol w dawce 113/22 μg oraz 8,2 (90 % CI 6,2–10,2) milisekundy 30 minut po inhalacji umeclidinium/wilanterol w dawce 500/100 μg. Zatem po inhalacji umeclidinium/wilanterol w dawce 113/22 μg nie wystąpił klinicznie istotny efekt proarytmogenny związany z wydłużeniem interwału QT.

Obserwowano również zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca. Maksymalna średnia różnica częstości akcji serca wystąpiła 10 minut po inhalacji w porównaniu z grupą placebo i po skorygowaniu o wartość wyjściową i wyniosła 8,4 (90 % CI 7,0–9,8) uderzeń/min oraz 20,3 (90 % CI 18,9–21,7) uderzeń/min przy stosowaniu umeclidinium/wilanterol w dawkach 113/22 μg i 500/100 μg odpowiednio.

Dodatkowo nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na rytm serca podczas całodobowego monitorowania Holtera u 53 pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), którzy otrzymywali umeclidinium/wilanterol w dawce 55/22 μg raz dziennie w jednym 6-miesięcznym badaniu, jak również u 55 pacjentów, którzy otrzymywali umeclidinium/wilanterol w dawce 113/22 μg raz dziennie w innym 6-miesięcznym badaniu oraz u 226 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 113/22 μg raz dziennie w 12-miesięcznym badaniu.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Skuteczność kliniczną kombinacji umeclidinium/wilanterol stosowanej raz dziennie oceniano w ośmiu badaniach klinicznych fazy III u 6 835 dorosłych pacjentów z klinicznym rozpoznieniem POChP: 5 618 pacjentów – w pięciu 6-miesięcznych badaniach (dwa kontrolowane placebo i trzy z tiotropium jako aktywnym lekiem porównawczym), 655 pacjentów – w dwóch 3-miesięcznych badaniach dotyczących wytrzymałości / funkcji płuc oraz 562 pacjentów – w 12-miesięcznym badaniu potwierdzającym.

Wpływ na funkcję płuc

W kilku badaniach lek Anoro Ellipta wykazał poprawę funkcji płuc (ocenianą jako zmiana FEV1 od wartości wyjściowej). W jednym 6-miesięcznym badaniu fazy III w grupie stosującej lek Anoro Ellipta stwierdzono statystycznie istotną poprawę FEV1 (główne kryterium oceny skuteczności) w 24. tygodniu w porównaniu z grupą placebo oraz z każdą grupą monoterapii. Ponadto lek Anoro Ellipta wykazał klinicznie istotny i statystycznie istotny wzrost FEV1 w porównaniu z tiotropium w dwóch spośród trzech 6-miesięcznych badań (patrz tabela 1). Nie zaobserwowano osłabienia efektu broncholitycznego w czasie.

Wpływ na objawy

Dyszność. Lek Anoro Ellipta wykazał statystycznie istotne i klinicznie istotne zmniejszenie nasilenia dyszności, oceniane za pomocą tymczasowego indeksu dyszności (TDI) w 24. tygodniu (kluczowe wtórne kryterium oceny) w porównaniu do placebo (patrz tabela 1). Poprawa wyniku TDI w porównaniu z grupami monoterapii oraz grupą otrzymującą tiotropium nie była statystycznie istotna (patrz tabela 1).

Udział pacjentów, u których zmiana wyniku TDI wyniosła co najmniej 1 punkt (minimalna klinicznie istotna różnica (MCR) dla TDI) w 24. tygodniu, był większy w grupie leku Anoro Ellipta (58 %) w porównaniu do placebo (41 %) oraz monoterapii (53 % dla umeclidinium i 51 % dla wilanterolu).

Jakość życia związaną ze zdrowiem. Lek Anoro Ellipta wykazał również poprawę jakości życia, mierzoną za pomocą Kwestionariusza Hospicjum św. Jerzego (SGRQ), co potwierdza zmniejszenie liczby punktów SGRQ w 24. tygodniu w porównaniu do placebo i monoterapii (patrz tabela 1). Lek Anoro Ellipta wykazał statystycznie istotne zmniejszenie wyniku SGRQ w porównaniu z tiotropium w jednym z trzech badań z aktywnym lekiem porównawczym (patrz tabela 1).

Udział pacjentów, u których wynik SGRQ zmniejszył się o co najmniej 4 punkty (4 punkty – MCR dla kwestionariusza SGRQ) w 24. tygodniu, był większy w grupie leku Anoro Ellipta (49 %) w porównaniu do placebo (34 %) oraz monoterapii (44 % dla umeclidinium i 48 % dla wilanterolu). W jednym badaniu z aktywnym lekiem porównawczym większy odsetek pacjentów otrzymujących lek Anoro Ellipta osiągnął klinicznie istotną poprawę wyniku SGRQ w 24. tygodniu (53 %) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tiotropium (46 %). W dwóch innych badaniach z aktywnym lekiem porównawczym podobny odsetek pacjentów osiągnął co najmniej MCR z lekiem Anoro Ellipta i tiotropium: 49 % i 54 % – z lekiem Anoro Ellipta w dawce 55/22 μg, 52 % i 55 % – z tiotropium.

Stosowanie leków łagodzących objawy

Przy stosowaniu leku Anoro Ellipta zaobserwowano zmniejszenie stosowania leków łagodzących objawy (salbutamol) w okresie od 1 do 24 tygodnia badania w porównaniu do placebo i umeclidinium (patrz tabela 1) oraz wykazano zwiększenie liczby dni, w których nie trzeba było stosować leków łagodzących objawy (średnio o 11,1 %) w porównaniu z grupą placebo, w której liczba takich dni zmniejszyła się średnio o 0,9 %.

W trzech 6-miesięcznych badaniach kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym stosowanie leku Anoro Ellipta zmniejszyło wykorzystanie leków łagodzących objawy w porównaniu z tiotropium, przy czym w dwóch badaniach zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenia (patrz tabela 1). Lek Anoro Ellipta wykazał również zwiększenie odsetka dni, w których nie trzeba było stosować leków łagodzących objawy, we wszystkich trzech badaniach (średnie wartości od 17,6 % do 21,5 %) w porównaniu z tiotropium (średnie wartości od 11,7 % do 13,4 %).

Tabela 1. Funkcja płuc, objawy i jakość życia związana ze zdrowiem w 24. tygodniu

N — liczba populacji ITT (ITT — populacja wszystkich pacjentów zrandomizowanych do leczenia)

μg – mikrogram

n/o — nie oceniano

1 Średnia ważona.

2 Połączone dane badania DB2113360 oraz badania DB2113374.

3 Różnica średniej liczby dawek leku na dzień w tygodniach 1–24.

Wyższą dawkę umeklidyneum/wilanterolu (113/22 μg) badano również w 24-tygodniowym badaniu placebo-kontrolowanym oraz w dwóch z trzech 24-tygodniowych badań kontrolowanych aktywnym lekiem. Wyniki były podobne do wyników stosowania leku Anoro Ellipta w dawce 55/22 μg i dodatkowo potwierdziły skuteczność leku Anoro Ellipta.

Zaostrzenia POChP

W 24-tygodniowym badaniu placebo-kontrolowanym u pacjentów z objawowym przebiegiem POChP stosowanie leku Anoro Ellipta zmniejszyło ryzyko umiarkowanego/ciężkiego zaostrzenia POChP o 50 % w porównaniu do placebo (na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia: stosunek ryzyka (SR) 0,5; 95 % przedział ufności (PU) 0,3, 0,8; p = 0,004∗), o 20 % w porównaniu do umeklidyneum (SR 0,8; 95 % PU 0,5, 1,3; p = 0,391) oraz o 30 % w porównaniu do wilanterolu (SR 0,7; 95 % PU 0,4, 1,1; p = 0,121).

W jednym z trzech badań u pacjentów z objawowym przebiegiem POChP stosowanie leku Anoro Ellipta w porównaniu z tiotropium zmniejszyło ryzyko umiarkowanego/ciężkiego zaostrzenia POChP o 50 % (SR 0,5; 95 % PU 0,3, 1,0; p = 0,044). W dwóch innych badaniach ryzyko umiarkowanego/ciężkiego zaostrzenia POChP u pacjentów z objawowym przebiegiem POChP było odpowiednio o 20 % i 90 % wyższe (SR 1,2; 95 % PU 0,5, 2,6; p = 0,709 oraz SR 1,9; 95 % PU 1,0, 3,6; p = 0,062). Projekt tych badań nie był zaprojektowany w celu oceny wpływu leczenia na zaostrzenia POChP, a pacjentów po wystąpieniu zaostrzenia wyłączano z badania.

Badania potwierdzające skuteczność

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu trwającym 52 tygodnie (CTT116855, IMPACT) u 10 355 dorosłych pacjentów z objawowym przebiegiem POChP, którzy przeżyli jedno lub więcej umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w ciągu ostatnich 12 miesięcy, porównywano leczenie umeklidyneum/wilanterolem (UMEK/WIL 55/22 μg), fluorocydony furoatem/umeklidyneum/wilanterolem (FF/UMEK/WIL 99/55/22 μg) lub fluorocydony furoatem/wilanterolem (FF/WIL 99/22 μg) raz dziennie w jednym inhalatorze. Głównym punktem końcowym badania była roczna częstość zaostrzeń umiarkowanych lub ciężkich u pacjentów przyjmujących FF/UMEK/WIL w porównaniu do FF/WIL lub UMEK/WIL. Średnia roczna częstość zaostrzeń wynosiła odpowiednio 0,91, 1,07 i 1,21 dla FF/UMEK/WIL, FF/WIL i UMEK/WIL.

Porównanie FF/UMEK/WIL z FF/WIL oraz UMEK/WIL wykazało istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka umiarkowanego/ciężkiego zaostrzenia o 14,8 % (na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia) (SR 0,85; 95 % PU 0,80, 0,91; p < 0,001) oraz o 16 % odpowiednio (na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia) (SR 0,84; 95 % PU 0,78, 0,91; p <0,001).

Wytrzymałość i objętość płuc

W jednym z dwóch badań lek Anoro Ellipta w dawce 55/22 μg poprawił czas wytrzymałości w porównaniu do placebo, co oceniano za pomocą testu chodzenia w tę i z powrotem (test shuttle). W obu badaniach zaobserwowano zwiększenie objętości płuc w porównaniu do placebo u dorosłych pacjentów z POChP z hiperinflacją (pojemność czynnościowa rezydualna (PCZR) > 120 %). W pierwszym badaniu lek Anoro Ellipta w dawce 55/22 μg wykazał istotną statystycznie i klinicznie istotną poprawę czasu wytrzymałości przy obciążeniu fizycznym (69,4 sekundy, p = 0,003) w porównaniu do placebo, co oceniano w 12. tygodniu badania 3 godziny po podaniu leku (minimalna klinicznie istotna różnica (MKIR) dla testu shuttle wynosi 45–85 s). Poprawa czasu wytrzymałości przy obciążeniu fizycznym w porównaniu do placebo była obserwowana od 2. dnia i utrzymywała się w 6. i 12. tygodniu badania. W drugim badaniu różnica w czasie wytrzymałości przy obciążeniu fizycznym między grupą leku Anoro Ellipta w dawce 55/22 μg a placebo w 12. tygodniu wyniosła 21,9 sekundy (p = 0,234).

Lek Anoro Ellipta w dawce 55/22 μg wykazał również istotne statystycznie poprawienie wyjściowych parametrów objętości płuc w porównaniu do placebo. W pierwszym badaniu pomiar przeprowadzono w 12. tygodniu przed podaniem leku oraz 3 godziny po inhalacji: pojemność wdechu wyniosła odpowiednio 237 ml i 316 ml, objętość rezydualna –466 ml i –643 ml oraz pojemność czynnościowa rezydualna –351 ml i –522 ml (wszystkie p < 0,001). W drugim badaniu pomiar również przeprowadzono w 12. tygodniu przed inhalacją i 3 godziny po inhalacji: pojemność wdechu wyniosła odpowiednio 198 ml i 238 ml, objętość rezydualna –295 ml i –351 ml oraz pojemność czynnościowa rezydualna –238 ml i –302 ml (wszystkie p < 0,001∗).

Farmakokinetyka

Gdy kombinację umeklidyneum i wilanterolu podawano przez inhalację, farmakokinetyka każdego składnika była podobna do farmakokinetyki obserwowanej po podaniu każdej substancji czynnej oddzielnie. Zatem z punktu widzenia farmakokinetyki każdy składnik można traktować oddzielnie.

Absorpcja

Umeklidyneum

Po podaniu umeklidyneum w formie inhalacji zdrowym ochotnikom stężenie maksymalne (Cmax) osiągane było w ciągu 5–15 minut. Bezpośrednia biodostępność umeklidyneum podawanego w formie inhalacji wynosiła średnio 13 % dawki, przy czym udział związany z wchłanianiem doustnym był niewielki. Po powtarzanych dawkach umeklidyneum podawanego w formie inhalacji stan równowagi osiągany był w ciągu 7–10 dni z 1,5–1,8-krotnym kumulowaniem.

Wilanterol

Po podaniu wilanterolu w formie inhalacji zdrowym ochotnikom stężenie maksymalne (Cmax) osiągane było w ciągu 5–15 minut. Bezpośrednia biodostępność wilanterolu podawanego w formie inhalacji wynosiła 27 %, przy czym udział związany z wchłanianiem doustnym był niewielki. Po powtarzanych dawkach wilanterolu podawanego w formie inhalacji stan równowagi osiągany był w ciągu 6 dni z 2,4-krotnym kumulowaniem.

Rozkład

Umeklidyneum

Po wstrzyknięciu dożylnym zdrowym ochotnikom średni objętość rozkładu wynosił 86 litrów. In vitro wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło średnio 89 %.

Wilanterol

Po wstrzyknięciu dożylnym zdrowym ochotnikom średni objętość rozkładu w stanie równowagi wynosił 165 litrów. In vitro wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło średnio 94 %.

Biotransformacja

Umeklidyneum

Badania in vitro wykazały, że umeklidyneum jest głównie metabolizowane przez cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) i jest substretem przenośnika P-glikoproteiny (P-gp). Główne drogi metaboliczne umeklidyneum to oksydacyjne (hydroksylacja, O-dealkilacja) z dalszą koniugacją (glukuronidacja itp.), co prowadzi do powstawania szeregu metabolitów o zmniejszonej aktywności farmakologicznej lub o nieustalonej aktywności farmakologicznej. Wpływ systemowy metabolitów jest niski.

Wilanterol

Badania in vitro wykazały, że wilanterol jest głównie metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substretem przenośnika P-gp. Główne drogi metaboliczne wilanterolu to O-dealkilacja z dalszym powstawaniem szeregu metabolitów o znacznie zmniejszonej aktywności wobec receptorów beta1- i beta2-adrenergicznych. Profil metaboliczny w osoczu po doustnym podaniu wilanterolu w badaniu z zastosowaniem radioizotopów u ludzi odpowiada wysokiemu metabolizmowi przy pierwszym przejściu. Wpływ systemowy metabolitów jest niski.

Eliminacja

Umeklidyneum

Oczyszczanie osocza po wstrzyknięciu dożylnym wynosiło 151 litrów/godzinę. Po wstrzyknięciu dożylnym około 58 % podanej znaczonej dawki (lub 73 % wykrytej radioaktywności) wydalano z kałem w ciągu 192 godzin po podaniu dawki. Z moczem wydalano 22 % podanej znaczonej dawki w ciągu 168 godzin (27 % wykrytej radioaktywności). Wydalanie substancji związanej z lekiem z kałem po wstrzyknięciu dożylnym wskazuje na sekrecję do żółci. W przypadku doustnego podania u zdrowych ochotników-mężczyzn całkowita radioaktywność była wydalana głównie z kałem (92 % podanej znaczonej dawki lub 99 % wykrytej radioaktywności) w ciągu 168 godzin po podaniu dawki. Mniej niż 1 % doustnie podanej dawki (1 % wykrytej radioaktywności) wydalano z moczem, co wskazuje na niewielkie wchłanianie po doustnym podaniu. Okres półtrwania umeklidyneum po podaniu w formie inhalacji przez 10 dni wynosił średnio 19 godzin u zdrowych ochotników, przy czym 3–4 % wydalano w niezmienionej formie z moczem w stanie równowagi.

Wilanterol

Oczyszczanie osocza wilanterolu po wstrzyknięciu dożylnym wynosiło 108 litrów/godzinę. Po doustnym podaniu znaczonego wilanterolu wykryto 70 % znaczonej dawki w moczu i 30 % w kale. Główną drogą eliminacji wilanterolu jest metabolizm z późniejszym wydalaniem metabolitów z moczem i kałem. Okres półtrwania wilanterolu po podaniu w formie inhalacji przez 10 dni wynosił średnio 11 godzin.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci starsi (> 65 lat). Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że farmakokinetyka umeklidyneum i wilanterolu była podobna u pacjentów z POChP w wieku 65 lat i starszych oraz u pacjentów poniżej 65 roku życia.

Naruszenie funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie stwierdzono żadnych objawów zwiększenia wpływu systemowego umeklidyneum lub wilanterolu (Cmax i AUC) po podaniu umeklidyneum/wilanterolu, gdzie dawka umeklidyneum była dwukrotnie wyższa od zalecanej dawki, a dawka wilanterolu odpowiadała zalecanej dawce. Wiązanie z białkami osocza pozostawało niezmienione w porównaniu do zdrowych ochotników.

Naruszenie funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano żadnych objawów zwiększenia wpływu systemowego umeklidyneum lub wilanterolu (Cmax i AUC) po podaniu umeklidyneum/wilanterolu, gdzie dawka umeklidyneum była dwukrotnie wyższa od zalecanej dawki, a dawka wilanterolu odpowiadała zalecanej dawce. Wiązanie z białkami osocza pozostawało niezmienione w porównaniu do zdrowych ochotników. Stosowanie umeklidyneum/wilanterolu nie było oceniane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Inne specjalne grupy

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie jest wymagana korekta dawki umeklidyneum ani wilanterolu w zależności od wieku, rasy, płci, stosowania inhalacyjnych kortykosteroidów lub masy ciała pacjenta. Badanie przeprowadzone u wolnych metabolizatorów CYP2D6 nie wykazało żadnych objawów klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu genetycznego CYP2D6 na wpływ systemowy umeklidyneum.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania. W celu wspomagającej terapii broncholitycznej w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

Przeciwwskazania. Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Klinicznie istotne interakcje z innymi lekami stosowanymi jednocześnie są mało prawdopodobne ze względu na niskie stężenia umeklidynii/wilanterolu w osoczu po dawce inhalacyjnej.

Beta-blokery

Leki zawierające beta-blokery mogą osłabiać lub antagonizować działanie beta2-adrenergicznych agonistów, takich jak wilanterol. Należy unikać jednoczesnego stosowania zarówno nieselektywnych, jak i selektywnych beta-blokerów, chyba że istnieją istotne powody uzasadniające ich zastosowanie.

Interakcje oparte na metabolizmie i transporcie

Wilanterol jest substytutem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, klaritromycyny, itrakonazolu, rytonawiru, telitromycyny) może hamować metabolizm i zwiększać działanie ogólnoustrojowe wilanterolu. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (400 mg) u zdrowych ochotników zwiększyło średnie wartości AUC(0–t) i Cmax wilanterolu o 65 % i 22 % odpowiednio. Wzmożone działanie wilanterolu nie było związane ze zwiększonym działaniem ogólnoustrojowym związanym z beta-adrenoblokerami, nie wpływało na częstość akcji serca, poziom potasu we krwi ani interwał QT (skorygowany wg wzoru Frederici). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu umeklidynii/wilanterolu z ketokonazolem i innymi znanymi silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ istnieje potencjalne zwiększenie działania ogólnoustrojowego wilanterolu, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji. Werapamil, umiarkowany inhibitor CYP3A4, nie wpływa istotnie na farmakokinetykę wilanterolu.

Umeklidynia jest substytutem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetykę umeklidynii w stanie stacjonarnym oceniano u zdrowych ochotników z niedoborem CYP2D6 (powolni metabolizatorzy). Nie zaobserwowano wpływu na AUC ani Cmax umeklidynii przy dawce przekraczającej normę 8-krotnie. Obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie AUC umeklidynii przy dawce przekraczającej normę 16-krotnie, bez wpływu na Cmax umeklidynii. Ze względu na wielkość tych zmian nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji lekowych przy jednoczesnym podawaniu umeklidynii/wilanterolu z inhibitorami CYP2D6 ani przy podawaniu pacjentom z genetycznie obniżoną aktywnością CYP2D6 (powolni metabolizatorzy).

Zarówno umeklidynia, jak i wilanterol są substratami białka transportującego P-glikoproteinę (P-gp). Oceny wpływu umiarkowanego inhibitora P-gp, werapamilu (240 mg raz dziennie), na farmakokinetykę umeklidynii i wilanterolu w stanie stacjonarnym dokonano u zdrowych ochotników. Nie zaobserwowano żadnego wpływu werapamilu na Cmax umeklidynii ani wilanterolu. Obserwowano około 1,4-krotne zwiększenie AUC umeklidynii przy braku wpływu na AUC wilanterolu. Ze względu na wielkość tych zmian nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji lekowych przy jednoczesnym podawaniu umeklidynii/wilanterolu z inhibitorami P-gp.

Inne leki antymuskarynowe i sympatykomimetyki

Nie badano jednoczesnego stosowania umeklidynii/wilanterolu z innymi długodziałającymi antagonistami muskarynowymi, długodziałającymi beta2-adrenergicznymi agonistami ani lekami zawierającymi któreś z tych substancji. Takie stosowanie nie jest zalecane, ponieważ może nasilać znane działania niepożądane inhalacyjnych antagonistów muskarynowych lub beta2-adrenergicznych agonistów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Przedawkowanie”).

Hipokaliemia

Równoczesne leczenie hipokaliemii z zastosowaniem pochodnych metyloksantyn, steroidów lub diuretyków niezachowujących potasu może nasilać potencjalny hipokaliemiczny efekt beta2-adrenergicznych agonistów, dlatego umeklidynię/wilanterol należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Inne leki stosowane w leczeniu POChP

Choć nie przeprowadzono tradycyjnych badań interakcji leków in vivo, lek inhalacyjny umeklidynia/wilanterol stosowano jednoczesnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, w tym krótkodziałającymi sympatykomimetykami rozkurczowymi i glikokortykosteroidami inhalacyjnymi, bez klinicznych objawów interakcji lekowych.

Szczególne środki ostrożności

Asthma

Umeklidynium/wilanterol nie powinno być stosowane u pacjentów z astmą, ponieważ nie prowadzono badań klinicznych tego leku w tej grupie pacjentów.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

Tak jak w przypadku innych form terapii inhalacyjnej, stosowanie umeklidynium/wilanterolu może prowadzić do paradoksalnego skurczu oskrzeli, który może zagrozić życiu. W przypadku wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast przerwać leczenie umeklidynium/wilanterolem i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.

Nie do stosowania w stanach ostrych

Umeklidynium/wilanterol nie jest wskazany do leczenia ostrych epizodów skurczu oskrzeli.

Pogorszenie przebiegu choroby

Zwiększenie częstotliwości stosowania krótkodziałających leków rozszerzających oskrzela w celu złagodzenia objawów wskazuje na pogorszenie kontroli choroby. W przypadku pogorszenia przebiegu POChP podczas leczenia umeklidynium/wilanterolem należy ponownie ocenić stan pacjenta oraz strategię leczenia.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Możliwy jest wpływ na układ sercowo-naczyniowy, taki jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków czy tachykardia, po podaniu antagonistów receptora muskarynowego i sympatykomimetyków, w tym umeklidynium/wilanterolu. Pacjenci z klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobą sercowo-naczyniową byli wykluczeni z badań klinicznych. Dlatego umeklidynium/wilanterol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką chorobą sercowo-naczyniową.

Aktywność antymuskarynowa

Z uwagi na działanie antymuskarynowe umeklidynium/wilanterol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z opóźnionym oddawaniem moczu lub z drapieżną jaskrą kątową.

Hipokaliemia

Agonisty β2-adrenergiczne mogą powodować znaczącą hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Obniżenie stężenia potasu w osoczu jest zazwyczaj przejściowe.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem umeklidynium/wilanterolu w zalecanej dawce terapeutycznej nie zaobserwowano klinicznie istotnych skutków hipokaliemii. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu umeklidynium/wilanterolu z innymi lekami, które mogą również sprzyjać rozwojowi hipokaliemii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hiperglikemia

Agonisty β2-adrenergiczne mogą powodować przejściową hiperglikemię u niektórych pacjentów.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem umeklidynium/wilanterolu w zalecanej dawce terapeutycznej nie zaobserwowano klinicznie istotnych wpływu na poziom glukozy w osoczu. Po rozpoczęciu leczenia umeklidynium/wilanterolem należy dokładniej monitorować poziom glukozy we krwi u chorych na cukrzycę.

Choroby współistniejące

Umeklidynium/wilanterol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z padaczką lub z tężyczką, a także u pacjentów, którzy nietypowo reagują na agonisty β2-adrenergiczne.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera laktozę. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem niemożliwości wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Obecnie brak danych dotyczących stosowania umeklidynium/wilanterolu u ciężarnych kobiet.

Umeklidynium/wilanterol należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy umeklidynium lub wilanterol przechodzą do mleka matki. Jednak inne agonisty β2-adrenergiczne wykrywano w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia umeklidynium/wilanterolem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Fertylność

Brak danych dotyczących wpływu umeklidynium/wilanterolu na funkcję rozrodczą człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Umeklidynium/wilanterol nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Dawki

Dorośli

Zalecana dawka to jedno wdychanie leku Anoro Ellipta 55/22 μg jeden raz dziennie.

Lek Anoro Ellipta należy stosować jeden raz dziennie o tej samej porze każdego dnia, aby utrzymać rozszerzenie oskrzeli. Jeżeli dawkę pominięto, następną dawkę należy przyjąć następnego dnia o zwykłej porze. Maksymalna dawka to jedno wdychanie leku Anoro Ellipta 55/22 μg jeden raz dziennie.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów powyżej 65. roku życia.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia. Stosowanie leku Anoro Ellipta u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie było badane, dlatego należy stosować go z ostrożnością.

Dzieci

Lek Anoro Ellipta nie był stosowany u dzieci (do 18. roku życia) w leczeniu POChP.

Sposób stosowania

Lek Anoro Ellipta przeznaczony jest wyłącznie do inhalacji.

Wskazówki dotyczące stosowania

Inhalator Ellipta zawiera dawki wcześniej przygotowane i gotowe do użycia.

Inhalator jest pakowany w pojemnik zawierający woreczek pochłaniacz wilgoci. Woreczek pochłaniacz wilgoci należy wyrzucić – jego zawartości nie wolno połykać ani wdychać. Pacjenta należy uprzedzić, że pojemnik z inhalatorem należy otworzyć dopiero wtedy, gdy będzie gotowy na wykonanie inhalacji dawki.

Inhalator znajduje się w pojemniku w pozycji „zamknięty”. Po otwarciu pojemnika można go wyrzucić. Data ostatniego możliwego dnia stosowania inhalatora to 6 tygodni od daty otwarcia pojemnika. Datę ostatniego możliwego dnia stosowania należy wpisać w odpowiednie miejsce oznaczone jako „Nie stosować po:”. Nie należy stosować inhalatora po dacie ostatniego możliwego dnia stosowania.

Opakowanie leku Anoro Ellipta oraz jego zawartość

Sposób użycia inhalatora (rys. 1)

1. Przeczytaj przed rozpoczęciem stosowania

Jeśli pokrywę inhalatora otworzy się i zamknie bez wykonania inhalacji leku, dawka zostanie utracona. Utracona dawka pozostaje bezpiecznie przechowywana w inhalatorze, ale nie jest już dostępna do inhalacji.

Nie można przypadkowo przyjąć nadmiernych ani podwójnych dawek leku w jednym wdychaniu.

Rys. 1

1. Jak przygotować dawkę

Nie otwieraj pokrywy, dopóki nie będziesz gotowy na przyjęcie dawki. Nie wstrząsaj inhalatora.

Opuść pokrywę w dół, aż usłyszysz „klik” (rys. 2).

Lek jest teraz gotowy do inhalacji. Licznik dawek odlicza jedną dawkę wstecz, co potwierdza gotowość urządzenia.

Jeśli po usłyszeniu „klik” licznik dawek nie odliczył dawki wstecz, oznacza to, że inhalator nie działa. W takim przypadku należy zwrócić się z inhalatorem do apteki w celu uzyskania porady. W żadnym wypadku nie należy wstrząsać inhalatorem.

Rys. 2

1. Jak wykonać inhalację leku

Trzymaj inhalator w odległości od ust i wydechuj jak najgłębiej, jak to możliwe w Twoim przypadku.

Nie wydechuj do wnętrza inhalatora.

Umieść ustnik między wargami i dokładnie przyciśnij wargi wokół ustnika (rys. 3).

Nie zakrywaj palcami otworów wentylacyjnych.

Wykonaj jeden długi, równy i głęboki wdech, po czym zatrzymaj oddech tak długo, jak to możliwe (co najmniej 3–4 sekundy).

Wyjmij inhalator z ust.

Powoli i ostrożnie wydechuj.

Rys. 3

Nawet przy prawidłowym stosowaniu inhalatora możesz nie odczuć leku, w szczególności jego smaku.

1. Zamknij inhalator

Jeśli konieczne jest wyczyszczenie ustnika, użyj suszej tkaniny przed zamknięciem pokrywy.

Aby zakryć ustnik, zamknij pokrywę, przesuwając ją do góry, aż do zatrzaśnięcia (rys. 4).

Rys. 4

Dzieci. Lek Anoro Ellipta nie był stosowany u dzieci (do 18. roku życia) w leczeniu POChP.

Przedawkowanie

Przedawkowanie umeklidyminy/wilanterolu najprawdopodobniej będzie objawiać się objawami i zaburzeniami związanymi z działaniem poszczególnych składników, zgodnymi z znanymi skutkami ubocznymi inhalacyjnych antagonistów muszynowych (np. suchość w ustach, zaburzenia akomodacji wzroku oraz tachykardia) lub reakcjami obserwowanymi przy przedawkowaniu innych agonistów β2-adrenergicznych (np. arytmia, drżenie, ból głowy, kołatanie serca, nudności, hiperwentylacja, hiperglikemia oraz hipokaliemia).

W przypadku przedawkowania leczenie pacjenta powinno mieć charakter objawowy, z odpowiednim monitorowaniem w razie potrzeby.

Efekty uboczne

Omówienie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zarejestrowanym efektem ubocznym podczas stosowania umeklidyniumu/wilanterolu był zapalenie nosa i gardła (9%).

Wykaz efektów ubocznych

Profil bezpieczeństwa leku Anoro Ellipta opiera się na danych dotyczących stosowania kombinacji umeklidyniumu/wilanterolu oraz jej pojedynczych składników, uzyskanych w ramach programu badań klinicznych obejmującego 6 855 pacjentów z POChP oraz danych z okresu postmarketingowego. Do programu badań klinicznych zakwalifikowano 2 354 pacjentów otrzymujących umeklidynium/wilanterol raz dziennie w badaniach klinicznych trwających 24 tygodnie lub dłużej na etapie fazy 3, w tym 1 296 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 55/22 µg w 24-tygodniowym badaniu, 832 pacjentów otrzymujących wysoką dawkę 113/22 µg w 24-tygodniowym badaniu oraz 226 pacjentów otrzymujących dawkę 113/22 µg w 12-miesięcznym badaniu.

Częstość występowania efektów ubocznych wymienionych w tabeli 2 obejmuje ogólny współczynnik zachorowań ustalony na podstawie połączenia danych z pięciu 24-tygodniowych badań oraz 12-miesięcznego badania bezpieczeństwa.

Stosuje się następującą klasyfikację częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często — ≥ 1/10; często — ≥ 1/100 i < 1/10; nieczęsto — ≥ 1/1000 i < 1/100; rzadko — ≥ 1/10000 i < 1/1000; bardzo rzadko — < 1/10000; nieznane — nie można oszacować na podstawie dostępnych danych.

Tabela 2

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Okres ważności po otwarciu tacki – 6 tygodni.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. W przypadku przechowywania inhalatora w lodówce należy przed użyciem przenieść go do temperatury pokojowej co najmniej na godzinę.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Stosować w ciągu 6 tygodni od otwarcia tacki.

Pacjent powinien od razu po wyjęciu inhalatora z tacki w odpowiednim miejscu zaznaczyć końcową datę, po której inhalator należy wyrzucić.

Opakowanie. Proszek do inhalacji, dawkowany, 55 μg / 22 μg / dawkę, 30 dawek w inhalatorze proszkowym nr 1.

Inhalator zawiera dwie taśmy blisterowe, po 30 równomiernie rozmieszczonych komórek, z których każda zawiera 1 dawkę każdej substancji czynnej, podawanych jednocześnie.

Inhalator plastikowy o jasnoszarym korpusie, z czerwonym kapturkiem dyszy i licznikiem dawek, zapakowany do foliowej tacki zawierającej torebkę z żelikiem krzemionkowym jako środek osuszający. Tackę, uszczelnioną odrywalną pokrywką, umieszczono w tekturowej puszce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Glaxo Operations UK Ltd / Glaxo Operations UK Ltd.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności. Glaxo Operations UK Ltd, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, Wielka Brytania / Glaxo Operations UK Ltd, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.

Przedstawiciel wnioskodawcy. Spółka z o.o. „GSK Україна”.

Lokalizacja przedstawiciela wnioskodawcy. Ukraina, miasto Kijów, 02152, проспект Павла Тичини, bud. 1-В, tel: (044) 585-51-85, faks: (044) 585-51-92.

Wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego można również zgłaszać spółce GSK Україна:

telefon całodobowy: (044) 585-51-85

email: [email protected]

---

∗ W tym badaniu zastosowano procedurę statystycznego testowania z krokową redukcją, a to porównanie było poniżej poziomu osiągnięcia istotności statystycznej. W związku z tym nie można wyciągnąć wniosku o istotności statystycznej tego porównania.

∗ W tym badaniu zastosowano procedurę statystycznego testowania z krokową redukcją, a to porównanie było poniżej poziomu osiągnięcia istotności statystycznej. W związku z tym nie można wyciągnąć wniosku o istotności statystycznej tego porównania.

∗ W tym badaniu zastosowano procedurę statystycznego testowania z krokową redukcją, a to porównanie było poniżej poziomu osiągnięcia istotności statystycznej. W związku z tym nie można wyciągnąć wniosku o istotności statystycznej tego porównania.

∗ W tym badaniu zastosowano procedurę statystycznego testowania z krokową redukcją, a to porównanie było poniżej poziomu osiągnięcia istotności statystycznej. W związku z tym nie można wyciągnąć wniosku o istotności statystycznej tego porównania.