Anoro Ellipta: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ANORO ELLIPTA

Composizione:

sostanze attive: umeclidinio, vilanterolo;

1 dose erogata contiene 55 mcg di umeclidinio (in forma di bromuro) e 22 mcg di vilanterolo (in forma di trifenantato);

ciò corrisponde a una dose preposta di 74,2 mcg di bromuro di umeclidinio e 25 mcg di vilanterolo (in forma di trifenantato);

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Polvere per inalazione.

Principali proprietà fisico-chimiche: inalatore in plastica con corpo grigio chiaro, cappuccio rosso dello spray e contadose, confezionato in un blister di alluminio contenente un sacchetto disidratante. Il blister è sigillato con un coperchio strappabile. L'inalatore contiene due strisce da 30 blister ciascuna, distribuiti uniformemente, ognuno contenente una polvere bianca.

Categoria farmacoterapeutica. Medicinali utilizzati nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Farmaci adrenergici in associazione con farmaci anticolinergici, comprese le triple associazioni con corticosteroidi. Vilanterolo e bromuro di umeclidinio.

Codice ATC R03AL03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Umeclidinio/vilanterolo è una combinazione di un antagonista muscarinico a lunga durata d'azione e di un agonista β2-adrenergico a lunga durata d'azione per inalazione. Dopo inalazione orale, entrambe le sostanze agiscono localmente sulle vie respiratorie, determinando una broncodilatazione attraverso meccanismi d'azione differenti.

Umeclidinio

L'umeclidinio è un antagonista muscarinico a lunga durata d'azione (agente anticolinergico). È un derivato della chinuclidina con attività su numerosi sottotipi di recettori muscarinici. L'umeclidinio esercita un effetto broncodilatatore attraverso l'inibizione competitiva del legame dell'acetilcolina ai recettori muscarinici delle cellule muscolari lisce delle vie respiratorie. È stata osservata un'inversione lenta in vitro sul sottotipo M3 dei recettori muscarinici umani e una durata d'azione prolungata in vivo dopo somministrazione diretta nei polmoni nei modelli preclinici.

Vilanterolo

Il vilanterolo è un agonista β2-adrenergico selettivo a lunga durata d'azione (agonista β2-adrenergico). L'effetto farmacologico degli agonisti β2-adrenergici, inclusa la vilanterolo, è spiegato almeno in parte dalla stimolazione dell'adenilato ciclasi intracellulare, enzima che catalizza la trasformazione dell'adenosina trifosfato (ATP) in adenosina monofosfato ciclico (cAMP). L'aumento dei livelli di cAMP induce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e inibisce il rilascio di mediatori dell'ipersensibilità di tipo immediato dalle cellule, in particolare dalle cellule mastocitarie.

Effetti farmacodinamici

In studi di fase III della durata di 6 mesi, la combinazione umeclidinio/vilanterolo ha dimostrato un miglioramento clinicamente significativo della funzionalità polmonare rispetto al placebo (misurata come volume espiratorio forzato nel primo secondo [FEV1]) nelle 24 ore successive alla somministrazione una volta al giorno, valutato a 15 minuti dalla prima dose (il miglioramento rispetto al placebo è stato di 112 ml (p < 0,001∗). Il miglioramento massimo medio dell'FEV1 nelle prime 6 ore dopo la somministrazione rispetto al placebo è stato di 224 ml (p < 0,001∗) alla settimana 24 dello studio. Non sono state osservate evidenze di tachifilassi durante il trattamento con Anoro Ellipta negli studi condotti.

Elettrofisiologia cardiaca. L'effetto di umeclidinio/vilanterolo sull'intervallo QT è stato valutato in uno studio controllato con placebo e moxifloxacina che ha coinvolto 103 volontari sani che hanno ricevuto umeclidinio/vilanterolo una volta al giorno per 10 giorni alle dosi di 113/22 mcg o 500/100 mcg (dose di umeclidinio otto volte superiore alla dose raccomandata e dose di vilanterolo quattro volte superiore alla dose raccomandata). La differenza media massima di prolungamento dell'intervallo QT (corretto secondo il metodo di Fridericia, QTcF) rispetto al placebo, aggiustata per il valore basale, è stata di 4,3 (IC 90% [intervallo di confidenza] 2,2–6,4) millisecondi a 10 minuti dall'inalazione di umeclidinio/vilanterolo alla dose di 113/22 mcg e di 8,2 (IC 90% 6,2–10,2) millisecondi a 30 minuti dall'inalazione di umeclidinio/vilanterolo alla dose di 500/100 mcg. Pertanto, l'inalazione di umeclidinio/vilanterolo alla dose di 113/22 mcg non ha determinato effetti proaritmici clinicamente significativi correlati al prolungamento dell'intervallo QT.

È stato osservato anche un aumento dose-dipendente della frequenza cardiaca. La differenza media massima della frequenza cardiaca è stata osservata a 10 minuti dall'inalazione rispetto al gruppo placebo, aggiustata per il valore basale, ed è stata di 8,4 (IC 90% 7,0–9,8) battiti/min e di 20,3 (IC 90% 18,9–21,7) battiti/min con l'umeclidinio/vilanterolo alle dosi di 113/22 mcg e 500/100 mcg, rispettivamente.

Inoltre, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sul ritmo cardiaco durante il monitoraggio Holter continuo in 53 pazienti con BPCO che hanno ricevuto umeclidinio/vilanterolo alla dose di 55/22 mcg una volta al giorno in uno studio di 6 mesi, né in 55 pazienti che hanno ricevuto umeclidinio/vilanterolo alla dose di 113/22 mcg una volta al giorno in un altro studio di 6 mesi, né in 226 pazienti che hanno ricevuto la dose di 113/22 mcg una volta al giorno in uno studio di 12 mesi.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia clinica della combinazione umeclidinio/vilanterolo somministrata una volta al giorno è stata valutata in otto studi clinici di fase III su 6.835 pazienti adulti con diagnosi clinica di BPCO: 5.618 pazienti in cinque studi della durata di 6 mesi (due controllati con placebo e tre con tiotropio come trattamento attivo di confronto), 655 pazienti in due studi di 3 mesi sulla tolleranza/funzionalità polmonare e 562 pazienti in uno studio confermativo di 12 mesi.

Effetto sulla funzione polmonare

In diversi studi, il medicinale Anoro Ellipta ha dimostrato un miglioramento della funzione polmonare (valutato come variazione dell'FEV1 dal basale). In uno studio di fase III della durata di 6 mesi, il gruppo trattato con Anoro Ellipta ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'FEV1 (endpoint primario) alla settimana 24 rispetto al gruppo placebo e a ciascun gruppo di monoterapia. Inoltre, Anoro Ellipta ha dimostrato un incremento clinicamente significativo e statisticamente significativo dell'FEV1 rispetto al tiotropio in due dei tre studi di 6 mesi (vedi tabella 1). Non è stata osservata riduzione dell'effetto broncolitico nel tempo.

Effetto sui sintomi

Dispnea. Il medicinale Anoro Ellipta ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante della dispnea, valutata mediante il Transient Dyspnea Index (TDI) alla settimana 24 (endpoint secondario chiave) rispetto al placebo (vedi tabella 1). Il miglioramento dell'indice TDI rispetto ai gruppi di monoterapia e al gruppo trattato con tiotropio non è stato statisticamente significativo (vedi tabella 1).

La percentuale di pazienti con un miglioramento dell'indice TDI di almeno 1 punto (differenza clinicamente significativa minima (MCSM) per il TDI) alla settimana 24 è stata maggiore nel gruppo Anoro Ellipta (58%) rispetto al placebo (41%) e alla monoterapia (53% per umeclidinio e 51% per vilanterolo).

Qualità della vita correlata alla salute. Il medicinale Anoro Ellipta ha inoltre dimostrato un miglioramento della qualità della vita, misurata mediante il Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), evidenziato da una riduzione del punteggio SGRQ alla settimana 24 rispetto al placebo e alla monoterapia (vedi tabella 1). Anoro Ellipta ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del punteggio SGRQ rispetto al tiotropio in uno dei tre studi con trattamento attivo di confronto (vedi tabella 1).

La percentuale di pazienti con una riduzione del punteggio SGRQ di almeno 4 punti (4 punti = MCSM per il questionario SGRQ) alla settimana 24 è stata maggiore nel gruppo Anoro Ellipta (49%) rispetto al placebo (34%) e alla monoterapia (44% per umeclidinio e 48% per vilanterolo). In uno studio con trattamento attivo di confronto, una percentuale maggiore di pazienti trattati con Anoro Ellipta ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo del punteggio SGRQ alla settimana 24 (53%) rispetto ai pazienti trattati con tiotropio (46%). Negli altri due studi con trattamento attivo di confronto, la percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno la MCSM è stata simile con Anoro Ellipta e tiotropio: 49% e 54% con Anoro Ellipta alla dose di 55/22 mcg, 52% e 55% con tiotropio.

Uso di farmaci di sollievo

Con l'uso di Anoro Ellipta si è osservata una riduzione nell'uso di farmaci di sollievo (salbutamolo) durante le settimane 1-24 dello studio rispetto al placebo e all'umeclidinio (vedi tabella 1) e un aumento del numero di giorni senza necessità di farmaci di sollievo (in media +11,1%) rispetto al gruppo placebo, in cui il numero di tali giorni è diminuito in media dello 0,9%.

In tre studi di 6 mesi controllati con trattamento attivo di confronto, l'uso di Anoro Ellipta ha ridotto l'uso di farmaci di sollievo rispetto al tiotropio, con riduzioni statisticamente significative in due studi (vedi tabella 1). Anoro Ellipta ha inoltre dimostrato un aumento della percentuale di giorni senza uso di farmaci di sollievo in tutti e tre gli studi (valore medio tra il 17,6% e il 21,5%) rispetto al tiotropio (valore medio tra l'11,7% e il 13,4%).

Tabella 1. Funzione polmonare, sintomi e qualità della vita correlata alla salute alla settimana 24

Confronto del trattamento con Anoro Ellipta

in dose da 55/22 mcg

Differenza nei parametri di trattamento1 (intervallo di confidenza 95 %, valore p)

Valore iniziale del VEMS (ml)

Indice TDI

Indice

SGRQ

Uso di farmaci per il sollievo dei sintomi3

Anoro Ellipta

(N = 413)
confrontato con

placebo (N = 280)

167
(128, 207)
< 0,001

1,2
(0,7, 1,7)
< 0,001

5,51
(–7,88,
3,13)
< 0,001∗

0,8
(–1,3, –0,3)
0,001∗

Anoro Ellipta

(N = 413) confrontato con

umeclidinio in dose da 55 mcg (N = 418)

(17, 87)

0,004

0,3

(–0,2, 0,7)

0,244

0,82

(–2,90, 1,27)

0,441

(–1,0, –0,1)

0,014∗

Anoro Ellipta

(N = 413) confrontato con

vilanterolo in dose da 22 mcg (N = 421)

(60, 130)

< 0,001

0,4
(–0,1, 0,8)

0,117

0,32

(–2,41, 1,78)

0,767

0,1

(–0,3, 0,5)

0,675

Anoro Ellipta

(N = 454) confrontato con

tiotropio in dose da 18 mcg
(N = 451)

(studio ZEP117115)

112

(81, 144)

< 0,001

n/d

2,10

(–3,61,

0,59)

0,006

(–0,7, –0,2)

< 0,001

Anoro Ellipta

(N = 207) confrontato con

tiotropio in dose da 18 mcg
(N = 203)

(studio DB2113360)

(39, 141)

< 0,001

0,12

(–0,4, 0,5)

0,817

0,75

(–2,12, 3,63)

0,607

(–1,2, –0,1)

0,022

Anoro Ellipta

(N = 217) confrontato con

tiotropio in dose da 18 mcg
(N = 215)

(studio DB2113374)

(10, 109)

0,018∗

0,17

(–2,85, 2,52)

0,904

(–1,2, 0,0)

0,069

N — numerosità della popolazione ITT (ITT — popolazione di tutti i pazienti randomizzati al trattamento)

mcg – microgrammo

n/d — non valutato

1 Media quadratica.

2 Dati combinati dello studio DB2113360 e dello studio DB2113374.

3 Differenza media nel numero di somministrazioni giornaliere durante le settimane 1-24.

Una dose più elevata di umeclidinio/vilanterolo (113/22 mcg) è stata inoltre studiata in uno studio clinico placebo-controllato della durata di 24 settimane e in due dei tre studi della durata di 24 settimane controllati con farmaco attivo. I risultati sono stati simili a quelli ottenuti con il medicinale Anoro Ellipta alla dose di 55/22 mcg e hanno ulteriormente confermato l'efficacia del medicinale Anoro Ellipta.

Esacerbazioni della BPCO

In uno studio placebo-controllato di 24 settimane condotto su pazienti con BPCO sintomatica, l'uso del medicinale Anoro Ellipta ha ridotto del 50% il rischio di esacerbazioni moderate/gravi di BPCO rispetto al placebo (basato sull'analisi del tempo alla prima esacerbazione: rapporto di rischio (RR) 0,5; IC 95% 0,3, 0,8; p = 0,004∗), del 20% rispetto all'umeclidinio (RR 0,8; IC 95% 0,5, 1,3; p = 0,391) e del 30% rispetto al vilanterolo (RR 0,7; IC 95% 0,4, 1,1; p = 0,121).

In uno dei tre studi condotti su pazienti con BPCO sintomatica, l'uso del medicinale Anoro Ellipta ha ridotto del 50% il rischio di esacerbazioni moderate/gravi di BPCO rispetto al tiotropio (RR 0,5; IC 95% 0,3, 1,0; p = 0,044). Negli altri due studi, il rischio di esacerbazioni moderate/gravi di BPCO nei pazienti con BPCO sintomatica è stato rispettivamente del 20% e del 90% più elevato (RR 1,2; IC 95% 0,5, 2,6; p = 0,709 e RR 1,9; IC 95% 1,0, 3,6; p = 0,062 rispettivamente). Il disegno di questi studi non era stato concepito per valutare l'effetto del trattamento sulle esacerbazioni di BPCO e i pazienti venivano esclusi dallo studio dopo il verificarsi di un'esacerbazione.

Studi che dimostrano l'efficacia

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di 52 settimane (CTT116855, IMPACT), 10.355 adulti con BPCO sintomatica, che avevano avuto uno o più episodi di esacerbazione moderata o grave nei 12 mesi precedenti, sono stati trattati con umeclidinio/vilanterolo (UMEK/VI 55/22 mcg), furoato di fluticasone/umeclidinio/vilanterolo (FF/UMEK/VI 99/55/22 mcg) o furoato di fluticasone/vilanterolo (FF/VI 99/22 mcg), una volta al giorno in un unico inalatore. Il punto finale primario dello studio è stata la frequenza annuale di esacerbazioni moderate o gravi nei pazienti trattati con FF/UMEK/VI rispetto a FF/VI o UMEK/VI. La frequenza media annuale di esacerbazioni è stata rispettivamente di 0,91, 1,07 e 1,21 per FF/UMEK/VI, FF/VI e UMEK/VI.

Il confronto tra FF/UMEK/VI e FF/VI e UMEK/VI ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di esacerbazioni moderate/gravi del 14,8% (basato sull'analisi del tempo alla prima esacerbazione) (RR 0,85; IC 95% 0,80, 0,91; p < 0,001) e del 16% rispettivamente (basato sull'analisi del tempo alla prima esacerbazione) (RR 0,84; IC 95% 0,78, 0,91; p < 0,001).

Resistenza e volume polmonare

In uno dei due studi con il medicinale Anoro Ellipta alla dose di 55/22 mcg, è stato osservato un miglioramento del tempo di resistenza rispetto al placebo, valutato mediante il test dello shuttle walk (test di camminata a navetta). In entrambi gli studi è stato osservato un aumento del volume polmonare rispetto al placebo in adulti con BPCO e iperinflazione (capacità residua funzionale (CRF) > 120%). Nel primo studio, il medicinale Anoro Ellipta alla dose di 55/22 mcg ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante del tempo di resistenza all'esercizio fisico (69,4 secondi, p = 0,003) rispetto al placebo, valutato alla settimana 12, 3 ore dopo la somministrazione del farmaco (la differenza minima clinicamente importante (MCID) per il test dello shuttle walk è di 45-85 secondi). Il miglioramento del tempo di resistenza all'esercizio fisico rispetto al placebo è stato osservato già al giorno 2 e si è mantenuto alle settimane 6 e 12. Nel secondo studio, la differenza nel tempo di resistenza all'esercizio fisico tra il gruppo trattato con il medicinale Anoro Ellipta alla dose di 55/22 mcg e il gruppo placebo alla settimana 12 è stata di 21,9 secondi (p = 0,234).

Il medicinale Anoro Ellipta alla dose di 55/22 mcg ha mostrato anche un miglioramento statisticamente significativo dei parametri di volume polmonare rispetto al placebo. Nel primo studio, le misurazioni sono state effettuate alla settimana 12 prima della somministrazione del farmaco e 3 ore dopo l'inalazione: il volume corrente inspiratorio è stato rispettivamente di 237 ml e 316 ml, il volume residuo di –466 ml e –643 ml e la capacità residua funzionale di –351 ml e –522 ml (tutti p < 0,001). Nel secondo studio, le misurazioni sono state effettuate alla settimana 12 prima e 3 ore dopo l'inalazione del farmaco: il volume corrente inspiratorio è stato rispettivamente di 198 ml e 238 ml, il volume residuo di –295 ml e –351 ml e la capacità residua funzionale di –238 ml e –302 ml (tutti p < 0,001∗).

Farmacocinetica

Quando la combinazione di umeclidinio e vilanterolo è stata somministrata per via inalatoria, la farmacocinetica di ciascun componente è risultata simile a quella osservata quando ciascuna sostanza attiva è stata somministrata singolarmente. Pertanto, dal punto di vista farmacocinetico, ciascun componente può essere considerato separatamente.

Assorbimento

Umeclidinio

Dopo somministrazione inalatoria di umeclidinio a volontari sani, la Cmax è stata raggiunta in 5-15 minuti. La biodisponibilità assoluta dell'umeclidinio somministrato per inalazione era in media del 13% della dose, con una frazione legata all'assorbimento orale trascurabile. Dopo dosi ripetute di umeclidinio per inalazione, lo stato stazionario è stato raggiunto in 7-10 giorni con un accumulo di 1,5-1,8 volte.

Vilanterolo

Dopo somministrazione inalatoria di vilanterolo a volontari sani, la Cmax è stata raggiunta in 5-15 minuti. La biodisponibilità assoluta del vilanterolo somministrato per inalazione era del 27%, con una frazione legata all'assorbimento orale trascurabile. Dopo dosi ripetute di vilanterolo per inalazione, lo stato stazionario è stato raggiunto entro 6 giorni con un accumulo di 2,4 volte.

Distribuzione

Umeclidinio

Dopo somministrazione endovenosa a volontari sani, il volume di distribuzione medio era di 86 litri. In vitro, il legame alle proteine plasmatiche umane era in media dell'89%.

Vilanterolo

Dopo somministrazione endovenosa a volontari sani, il volume di distribuzione medio allo stato stazionario era di 165 litri. In vitro, il legame alle proteine plasmatiche umane era in media del 94%.

Biocinetica

Umeclidinio

Studi in vitro hanno mostrato che l'umeclidinio è principalmente metabolizzato dal citocromo P450 2D6 (CYP2D6) ed è un substrato del trasportatore P-glicoproteina (P-gp). I principali percorsi metabolici dell'umeclidinio sono ossidativi (idrossilazione, O-dealchilazione) seguiti da coniugazione (glucuronizzazione, ecc.), che portano alla formazione di una serie di metaboliti con attività farmacologica ridotta o attività farmacologica non definita. L'effetto sistemico dei metaboliti è basso.

Vilanterolo

Studi in vitro hanno mostrato che il vilanterolo è principalmente metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato del trasportatore P-gp. I principali percorsi metabolici del vilanterolo sono l'O-dealchilazione, con la successiva formazione di una serie di metaboliti con attività notevolmente ridotta sui recettori beta1- e beta2-adrenergici. Il profilo metabolico plasmatico dopo somministrazione orale di vilanterolo in uno studio con isotopi radioattivi nell'uomo indica un elevato metabolismo al primo passaggio. L'effetto sistemico dei metaboliti è basso.

Eliminazione

Umeclidinio

Il clearance plasmatico dopo somministrazione endovenosa era di 151 litri/ora. Dopo somministrazione endovenosa, circa il 58% della dose marcata (o il 73% della radioattività rilevata) è stato eliminato attraverso le feci entro 192 ore dalla somministrazione della dose. Nelle urine è stato eliminato il 22% della dose marcata entro 168 ore (27% della radioattività rilevata). L'eliminazione della sostanza legata al farmaco attraverso le feci dopo somministrazione endovenosa indica una secrezione biliare. Dopo somministrazione orale in volontari sani maschi, la radioattività totale è stata eliminata principalmente attraverso le feci (92% della dose marcata o 99% della radioattività rilevata) entro 168 ore dalla dose. Meno dell'1% della dose orale (1% della radioattività rilevata) è stato eliminato attraverso le urine, indicando un assorbimento trascurabile dopo somministrazione orale. L'emivita di eliminazione dell'umeclidinio dopo somministrazione inalatoria per 10 giorni è stata in media di 19 ore in volontari sani, con il 3-4% eliminato in forma invariata nelle urine allo stato stazionario.

Vilanterolo

Il clearance plasmatico del vilanterolo dopo somministrazione endovenosa era di 108 litri/ora. Dopo somministrazione orale di vilanterolo marcato, è stato rilevato il 70% della dose marcata nelle urine e il 30% nelle feci. L'eliminazione primaria del vilanterolo avviene tramite metabolismo, seguito dall'escrezione dei metaboliti nelle urine e nelle feci. L'emivita di eliminazione del vilanterolo dopo somministrazione inalatoria per 10 giorni è stata in media di 11 ore.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (> 65 anni). L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la farmacocinetica di umeclidinio e vilanterolo era simile nei pazienti con BPCO di età pari o superiore a 65 anni e nei pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Compromissione renale. In pazienti con insufficienza renale grave, non sono state osservate evidenze di aumento dell'esposizione sistemica di umeclidinio o vilanterolo (Cmax e AUC) dopo somministrazione di umeclidinio/vilanterolo, con una dose di umeclidinio doppia rispetto alla dose raccomandata e una dose di vilanterolo pari alla dose raccomandata. Il legame alle proteine plasmatiche è rimasto invariato rispetto a volontari sani.

Compromissione epatica. In pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), non sono state osservate evidenze di aumento dell'esposizione sistemica di umeclidinio o vilanterolo (Cmax e AUC) dopo somministrazione di umeclidinio/vilanterolo, con una dose di umeclidinio doppia rispetto alla dose raccomandata e una dose di vilanterolo pari alla dose raccomandata. Il legame alle proteine plasmatiche è rimasto invariato rispetto a volontari sani. L'uso di umeclidinio/vilanterolo non è stato valutato in pazienti con insufficienza epatica grave.

Altre popolazioni particolari

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che non è necessario alcun aggiustamento della dose di umeclidinio o vilanterolo in base all'età, razza, sesso, uso di corticosteroidi inalatori o peso corporeo del paziente. Uno studio condotto in metabolizzatori lenti del CYP2D6 non ha evidenziato alcun effetto clinicamente significativo del polimorfismo genetico del CYP2D6 sull'esposizione sistemica di umeclidinio.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. Per il trattamento broncodilatatore di mantenimento al fine di alleviare i sintomi nei pazienti adulti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO).

Controindicazioni. Ipersensibilità alle sostanze attive o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Si ritiene improbabile un’interazione clinicamente significativa con altri medicinali somministrati contemporaneamente, data la bassa concentrazione plasmatica di umeclidinio/vilanterolo dopo la dose inalatoria.

Beta-bloccanti

I medicinali contenenti beta-bloccanti possono ridurre o antagonizzare l’effetto dei beta2-agonisti, come il vilanterolo. Si deve evitare l’uso concomitante sia di beta-bloccanti non selettivi che selettivi, a meno che non vi siano motivi validi per il loro utilizzo.

Interazioni basate sul metabolismo e sul trasporto

Il vilanterolo è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). L’uso concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (come chetoconazolo, claritromicina, itraconazolo, ritonavir, telitromicina) può inibire il metabolismo e aumentare l’effetto sistemico del vilanterolo. L’associazione con chetoconazolo (400 mg) in volontari sani ha aumentato rispettivamente del 65% e del 22% i valori medi di AUC(0–t) e Cmax del vilanterolo. L’aumento dell’effetto del vilanterolo non è stato associato a un incremento degli effetti sistemici legati ai beta-agonisti, non ha influenzato la frequenza cardiaca, i livelli ematici di potassio o l’intervallo QT (corretto secondo la formula di Fredericia). Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di umeclidinio/vilanterolo con chetoconazolo e altri noti inibitori forti del CYP3A4, poiché esiste il potenziale di un aumento dell’effetto sistemico del vilanterolo, con conseguente rischio maggiore di reazioni avverse. Il verapamil, un inibitore moderato del CYP3A4, non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del vilanterolo.

L’umeclidinio è un substrato del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). La farmacocinetica dell’umeclidinio allo stato stazionario è stata valutata in volontari sani con deficit del CYP2D6 (metabolizzatori lenti). Non è stato osservato alcun effetto sull’AUC o sul Cmax dell’umeclidinio alla dose otto volte superiore alla dose raccomandata. È stato osservato un aumento di circa 1,3 volte dell’AUC dell’umeclidinio alla dose 16 volte superiore, senza effetto sul Cmax. Alla luce dell’entità di tali variazioni, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative con l’associazione concomitante di umeclidinio/vilanterolo con inibitori del CYP2D6 o nei pazienti con attività enzimatica geneticamente ridotta del CYP2D6 (metabolizzatori lenti).

Sia l’umeclidinio che il vilanterolo sono substrati del trasportatore di tipo glicoproteina P (P-gp). L’effetto di un inibitore moderato del P-gp, il verapamil (240 mg una volta al giorno), sulla farmacocinetica dell’umeclidinio e del vilanterolo allo stato stazionario è stato valutato in volontari sani. Non è stato osservato alcun effetto del verapamil sul Cmax dell’umeclidinio o del vilanterolo. È stato osservato un aumento di circa 1,4 volte dell’AUC dell’umeclidinio, senza effetto sull’AUC del vilanterolo. Alla luce dell’entità di tali variazioni, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative con l’associazione concomitante di umeclidinio/vilanterolo con inibitori del P-gp.

Altri agenti antimuscarinici e simpaticomimetici

L’uso concomitante di umeclidinio/vilanterolo con altri antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione, beta2-agonisti a lunga durata d’azione o medicinali contenenti uno di questi principi attivi non è stato studiato. Tale associazione non è raccomandata poiché potrebbe potenziare le note reazioni avverse degli antagonisti muscarinici inalatori o dei beta2-agonisti (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Sovradosaggio»).

Ipotassiemia

Il trattamento concomitante con agenti ipokaliemizzanti come derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare l’effetto ipokaliemizzante potenziale dei beta2-agonisti; pertanto, umeclidinio/vilanterolo deve essere usato con cautela (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Altri medicinali per il trattamento della BPCO

Sebbene non siano stati condotti studi tradizionali di interazione in vivo, il medicinale inalatorio umeclidinio/vilanterolo è stato utilizzato contemporaneamente ad altri medicinali per la BPCO, inclusi broncodilatatori simpaticomimetici a breve durata d’azione e corticosteroidi inalatori, senza manifestazioni cliniche di interazioni farmacologiche.

Caratteristiche particolari di impiego

Asma

Umeclidinio/vilanterolo non deve essere utilizzato nei pazienti con asma, poiché questo medicinale non è stato studiato in tale gruppo di pazienti.

Broncospasmo paradossale

Come con altri trattamenti inalatori, l'uso di umeclidinio/vilanterolo può causare broncospasmo paradossale, che può essere potenzialmente letale. La terapia con umeclidinio/vilanterolo deve essere immediatamente interrotta in caso di insorgenza di broncospasmo paradossale e deve essere iniziata una terapia alternativa, se necessario.

Non per l'uso in caso di episodi acuti

Umeclidinio/vilanterolo non è indicato per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo.

Peggioramento della malattia

Un aumento della frequenza di utilizzo di broncodilatatori a breve durata d'azione per il sollievo dei sintomi indica un peggioramento del controllo della malattia. In caso di peggioramento della BPCO durante il trattamento con umeclidinio/vilanterolo, è necessario rivalutare lo stato del paziente e la strategia terapeutica.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Effetti sul sistema cardiovascolare, come disturbi del ritmo cardiaco (ad esempio fibrillazione atriale e tachicardia), possono verificarsi dopo la somministrazione di antagonisti dei recettori muscarinici e di simpaticomimetici, inclusi umeclidinio/vilanterolo. I pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative e non controllate sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, umeclidinio/vilanterolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con grave malattia cardiovascolare.

Attività antimuscarinica

A causa dell'attività antimuscarinica, umeclidinio/vilanterolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con ritenzione urinaria o con glaucoma ad angolo chiuso.

Ipopotassiemia

Gli agonisti β2-adrenergici possono causare una significativa ipopotassiemia in alcuni pazienti, che potrebbe favorire lo sviluppo di reazioni avverse cardiovascolari. La riduzione del potassio plasmatico è generalmente transitoria.

Negli studi clinici con umeclidinio/vilanterolo alla dose terapeutica raccomandata, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi di ipopotassiemia. È necessaria cautela quando umeclidinio/vilanterolo viene somministrato insieme ad altri medicinali che possono favorire l'ipopotassiemia (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Iperglicemia

Gli agonisti β2-adrenergici possono causare iperglicemia transitoria in alcuni pazienti.

Negli studi clinici con umeclidinio/vilanterolo alla dose terapeutica raccomandata, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sui livelli plasmatici di glucosio. Tuttavia, dopo l'inizio del trattamento con umeclidinio/vilanterolo, è necessario monitorare più attentamente i livelli plasmatici di glucosio nei pazienti con diabete mellito.

Malattie concomitanti

Umeclidinio/vilanterolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con disturbi convulsivi o con tireotossicosi, nonché in pazienti che mostrano una risposta insolita agli agonisti β2-adrenergici.

Sostanze eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. Attualmente non sono disponibili dati sull'uso di umeclidinio/vilanterolo in donne in gravidanza.

Umeclidinio/vilanterolo deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento al seno. Non è noto se umeclidinio o vilanterolo passino nel latte materno. Tuttavia, altri agonisti β2-adrenergici sono stati riscontrati nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per neonati/lattanti. È necessario prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento al seno o dell’interruzione della terapia con umeclidinio/vilanterolo, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di umeclidinio/vilanterolo sulla funzione riproduttiva umana.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Umeclidinio/vilanterolo non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia

Posologia

Adulti

La dose raccomandata è un’inalazione al giorno di un dispositivo medicinale Anoro Ellipta 55/22 mcg.

Il medicinale Anoro Ellipta deve essere usato una volta al giorno alla stessa ora ogni giorno, per mantenere la dilatazione dei bronchi. Se si dimentica una dose, si deve assumere la dose successiva il giorno seguente all’ora solita. La dose massima è di un’inalazione al giorno di un dispositivo medicinale Anoro Ellipta 55/22 mcg.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. L’uso del medicinale Anoro Ellipta non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave; pertanto, deve essere usato con cautela.

Uso pediatrico

Il medicinale Anoro Ellipta non è stato utilizzato nei bambini (al di sotto dei 18 anni) per il trattamento della BPCO.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Anoro Ellipta è destinato esclusivamente all’inalazione.

Istruzioni per l’uso

L’inalatore Ellipta contiene dosi pre-dosate ed è pronto all’uso.

L’inalatore è confezionato in un contenitore che contiene un pacchetto essiccante. Il pacchetto essiccante deve essere eliminato; il suo contenuto non deve essere ingerito né inalato. Il paziente deve essere avvertito di aprire il contenitore solo quando è pronto a inalare la dose.

L’inalatore si trova nel contenitore nella posizione “chiuso”. Dopo aver aperto il contenitore, quest’ultimo può essere eliminato. La data di scadenza dell’inalatore è di 6 settimane a partire dalla data di apertura del contenitore. La data di scadenza deve essere indicata nello spazio apposito contrassegnato con “Non usare dopo:”. Non si deve usare l’inalatore dopo la data di scadenza.

Confezionamento del medicinale Anoro Ellipta e contenuto della confezione

Modalità d’uso dell’inalatore (fig. 1)

Leggere prima dell’uso

Se il coperchio dell’inalatore viene aperto e chiuso senza inalare il medicinale, la dose andrà perduta. La dose persa è comunque conservata in modo sicuro all’interno dell’inalatore, ma non sarà più disponibile per l’inalazione.

Non è possibile assumere accidentalmente una dose eccessiva o doppia con una singola inalazione.

Comptatore di dosi

Indica il numero di dosi rimaste nell'inalatore.

Prima dell'utilizzo della prima dose dall'inalatore, il contatore mostra esattamente 30 dosi.

Decrementa di 1 dose in senso decrescente ogni volta che si apre il coperchio.

Quando rimangono meno di 10 dosi, metà del contatore diventa rossa.

Dopo l'utilizzo dell'ultima dose, metà del contatore di dosi è colorata di rosso e viene visualizzato il numero 0. A questo punto l'inalatore è vuoto.

Se si apre il coperchio dopo di ciò, il contatore di dosi diventerà completamente rosso.

Coperchio

Ogni volta che si apre, si prepara una dose del medicinale

Fig. 1

Come preparare la dose

Non aprire il coperchio finché non si è pronti a inalare la dose. Non agitare l’inalatore.

Abbassare il coperchio fino a sentire uno “scatto» (fig. 2).

Il medicinale è ora pronto per l’inalazione. Il contadose arretra di una unità, confermando che la dose è pronta.

Se dopo aver sentito lo “scatto” il contadose non arretra, l’inalatore non funziona correttamente. Rivolgersi alla farmacia per consiglio. In ogni caso, non agitare l’inalatore.

Fig. 2

Come eseguire l’inalazione del medicinale

Tenere l’inalatore lontano dalla bocca ed espirare il più profondamente possibile, nel modo più confortevole per il paziente.

Non espirare dentro l’inalatore.

Posizionare il boccaglio tra le labbra e stringerle saldamente intorno ad esso (fig. 3).

Non ostruire con le dita le valvole d’aria.

Effettuare un’inspirazione lunga, uniforme e profonda, quindi trattenere il respiro il più a lungo possibile (almeno 3-4 secondi).

Rimuovere l’inalatore dalla bocca.

Espirare lentamente e con cautela.

Fig. 3

Anche con un uso corretto dell’inalatore, potrebbe non essere percepito il medicinale, in particolare il suo sapore.

Chiudere l’inalatore

Se necessario pulire il boccaglio, utilizzare una tessuto asciutto prima di chiudere il coperchio.

Per coprire il boccaglio, richiudere il coperchio spostandolo verso l’alto fino all’arresto (fig. 4).

Fig. 4

Bambini. Il medicinale Anoro Ellipta non è stato utilizzato nei bambini (di età inferiore a 18 anni) per il trattamento della BPCO.

Sovradosaggio

Uno stato di sovradosaggio di umeclidinio/vilanterolo potrebbe manifestare segni e sintomi correlati all’azione dei singoli componenti, in accordo con le note reazioni avverse degli antagonisti muscarinici inalatori (ad esempio secchezza orale, disturbi dell’accomodazione visiva e tachicardia) o con quelle osservate in caso di sovradosaggio di altri agonisti β2-adrenergici (ad esempio aritmia, tremore, cefalea, palpitazioni, nausea, iperglicemia e ipokaliemia).

In caso di sovradosaggio, il trattamento del paziente deve essere sintomatico, con un adeguato monitoraggio se necessario.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza generale

L'effetto indesiderato più comune riportato con l'uso di umeclidinio/vilanterolo è stata la nasofaringite (9%).

Elenco degli effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del medicinale Anoro Ellipta si basa sui dati provenienti dall'uso della combinazione di umeclidinio/vilanterolo e dei suoi singoli componenti, ottenuti nell'ambito del programma di studi clinici che ha coinvolto 6.855 pazienti con BPCO, nonché durante la sorveglianza post-marketing. Al programma di studi clinici sono stati arruolati 2.354 pazienti che assumevano umeclidinio/vilanterolo una volta al giorno in studi clinici di Fase 3 della durata di almeno 24 settimane, di cui 1.296 pazienti hanno ricevuto la dose raccomandata di 55/22 µg in uno studio della durata di 24 settimane, 832 pazienti hanno ricevuto la dose elevata di 113/22 µg in uno studio della durata di 24 settimane e 226 pazienti hanno ricevuto 113/22 µg in uno studio della durata di 12 mesi.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati nella Tabella 2 include i tassi di incidenza complessivi ottenuti combinando i dati di cinque studi della durata di 24 settimane e di uno studio di sicurezza di 12 mesi.

Viene applicata la seguente classificazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto comune — ≥ 1/10; comune — ≥ 1/100 e < 1/10; non comune — ≥ 1/1.000 e < 1/100; raro — ≥ 1/10.000 e < 1/1.000; molto raro — < 1/10.000; non noto — non può essere determinato dai dati disponibili.

Tabella 2

Organi e sistemi	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Infezione delle vie urinarie Sinusite Nasofaringite Farinngite Infezione delle vie respiratorie superiori	Comune
Alterazioni del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee, anafilassi, angioedema, orticaria	Non comune Raro Raro Raro
Alterazioni del sistema nervoso	Cefalea Tremore Disgeusia Capogiro	Comune Non comune Non comune Non noto
Alterazioni della sfera psichica	Ansia	Non comune
Alterazioni dell'organo della vista	Alterazione della chiarezza visiva Glaucoma Aumento della pressione intraoculare Dolore oculare	Raro Raro Raro Raro
Alterazioni del sistema cardiaco	Aritmia fibrillare Tachicardia sopraventricolare Ritmo idioventricolare Tachicardia Extrasistole sopraventricolari Palpitazioni	Non comune
Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino	Tosse Dolore orofaringeo Disfonia Spasmo bronchiale paradossale	Comune Comune Non comune Raro
Alterazioni del sistema gastrointestinale	Stipsi Secchezza della bocca	Comune
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Non comune
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Spasmo muscolare	Non comune
Alterazioni renali e del sistema urinario	Ritenzione urinaria Disuria Ostruzione dell'orifizio di uscita della vescica	Raro Raro Raro

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Periodo di validità dopo l'apertura del contenitore: 6 settimane.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Se l'inalatore è stato conservato in frigorifero, deve essere riportato a temperatura ambiente almeno un'ora prima dell'uso.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nell'imballaggio originale per proteggerlo dall'umidità.

Utilizzare entro 6 settimane dall'apertura del contenitore.

Il paziente deve indicare immediatamente dopo aver estratto l'inalatore dal contenitore la data finale dopo la quale l'inalatore deve essere eliminato.

Confezione. Polvere per inalazione, dosata, 55 mcg / 22 mcg / dose, 30 dosi in un inalatore di polvere n. 1.

L'inalatore contiene due strisce blister da 30 alloggiamenti uniformemente distribuiti, ciascuno contenente 1 dose di ciascuna sostanza attiva, somministrate contemporaneamente.

L'inalatore in plastica con corpo grigio chiaro, cappuccio rosso dell'erogatore e contadose è confezionato in un contenitore di alluminio contenente un sacchetto con gel di silice disidratante. Il contenitore sigillato con coperchio strappabile è inserito in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. Glaxo Operations UK Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Glaxo Operations UK Ltd, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, Regno Unito / Glaxo Operations UK Ltd, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.

Rappresentante del richiedente. SRL «GlaxoSmithKline Farmaceutici Ucraina».

Indirizzo del rappresentante del richiedente. Ucraina, Kiev, 02152, prospettiva Pavla Tichyny, 1-V, tel: (044) 585-51-85, fax: (044) 585-51-92.

Tutti i casi di reazioni avverse sospette e l'assenza di efficacia del medicinale possono essere segnalati anche alla SRL «GlaxoSmithKline Farmaceutici Ucraina»:

Telefono disponibile 24 ore su 24: (044) 585-51-85

email: [email protected]

∗ In questo studio è stata utilizzata una procedura di test statistico con riduzione progressiva, e questo confronto era al di sotto del livello di significatività statistica. Pertanto, non è possibile trarre conclusioni sulla significatività statistica di questo confronto.