Андрожель

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АНДРОЖЕЛЬ (ANDROGEL)

Состав:

действующее вещество: testosterone;

1 г геля содержит тестостерона 16,2 мг;

вспомогательные вещества: изопропилмиристат, этанол 96 %, карбомер (карбопол 980), натрия гидроксид 0,1 N, вода очищенная.

Лекарственная форма. Гель для наружного применения.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный гель со спиртовым запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Андрогены. Производные 3-оксоандростена. Код АТХ G03В А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эндогенные андрогены, главным образом тестостерон, вырабатываемый яичками, и его основной метаболит дигидротестостерон, отвечают за развитие наружных и внутренних половых органов, а также вторичных половых признаков у мужчин (стимуляция роста волос, огрубение голоса, развитие либидо). Андрогены также стимулируют анаболизм белков, развитие скелетной мускулатуры и распределение жировой ткани, уменьшают экскрецию жидкости и уровень азота, натрия, калия, хлорида и фосфора с мочой. Тестостерон снижает гипофизарную секрецию гонадотропинов.

В некоторых органах-мишенях тестостерон проявляет свои эффекты после периферической конверсии в эстрадиол, который затем связывается с эстрогеновыми рецепторами в ядрах клеток органов-мишеней, например гипофиза, жировой ткани, мозга, костей и клеток Лейдига в яичках.

Фармакокинетика.

От 1 до 8,5 % нанесённой дозы тестостерона всасывается через кожу.

После всасывания через кожу тестостерон поступает в системное кровообращение с относительно постоянной концентрацией в течение 24-часового цикла.

Концентрация тестостерона в крови повышается с первой часа нанесения, достигая равновесного уровня уже со вторых суток. После этого суточные колебания концентрации тестостерона имеют схожую амплитуду с колебаниями, характерными для циркадного ритма секреции эндогенного тестостерона. Таким образом, трансдермальный путь применения позволяет избежать пиковых подъёмов концентрации препарата в крови, возникающих после инъекций, и супрафизиологических концентраций этого стероида в печени при пероральном приёме андрогенов.

Применение 5 г препарата обеспечивает повышение концентрации тестостерона в плазме крови в среднем примерно на 2,3 нг/мл (8,0 нмоль/л).

После прекращения лечения концентрация тестостерона начинает снижаться примерно через 24 часа после применения последней дозы. Концентрация возвращается к исходному уровню примерно через 72–96 часов после применения последней дозы.

Основными активными метаболитами тестостерона являются дигидротестостерон и эстрадиол. Тестостерон выводится преимущественно с мочой, а также в небольшом количестве с калом в виде конъюгированных метаболитов.

В двойном слепом исследовании III фазы по окончании 112-дневного периода лечения, в течение которого доза лекарственного средства Андрожель могла быть повышена в зависимости от уровней общего тестостерона, у 81,6 % (ДИ 75,1–87,0 %) мужчин уровни общего тестостерона находились в пределах нормы для эугонадных молодых мужчин (300–1000 нг/дл). У пациентов, ежедневно применявших лекарственное средство Андрожель, средняя (± СО) суточная концентрация тестостерона на день 112 (Cav) составляла 561 (± 259) нг/дл, средняя Cmax — 845 (± 480) нг/дл и средняя Cmin — 334 (± 155) нг/дл. Соответствующие концентрации на день 184 (двойной слепой период) составляли: Cav — 536 (± 236) нг/дл, средняя Cmax — 810 (± 497) нг/дл и средняя Cmin — 330 (± 147) нг/дл.

В открытом исследовании III фазы по окончании 264-дневного периода лечения, в течение которого доза лекарственного средства Андрожель могла быть повышена в зависимости от уровней общего тестостерона, у 77 % (ДИ 69,8–83,2 %) мужчин уровни общего тестостерона находились в пределах нормы для эугонадных молодых мужчин (300–1000 нг/дл).

У пациентов, ежедневно применявших лекарственное средство Андрожель, средняя (± СО) суточная концентрация тестостерона на день 266 (Cav) составляла 459 (± 218) нг/дл, средняя Cmax — 689 (± 414) нг/дл и средняя Cmin — 305 (± 121) нг/дл. Соответствующие концентрации на день 364 (продолжение открытого периода) составляли: Cav — 454 (± 193) нг/дл, средняя Cmax — 698 (± 382) нг/дл и средняя Cmin — 302 (± 126) нг/дл.

Доклинические данные по безопасности

Тестостерон оказался не мутагенным в исследованиях in vitro с использованием модели обратимых мутаций (тест Эймса) или клеток яичников китайского хомяка. В исследованиях на лабораторных животных была выявлена связь между лечением андрогенами и некоторыми видами рака. Экспериментальные данные исследования на крысах показали увеличение частоты заболеваний раком предстательной железы после лечения тестостероном.

Известно, что половые гормоны способствуют развитию некоторых опухолей, вызванных известными канцерогенными факторами. Значимость этих данных и актуальный риск для человека остаются неизвестными.

Сообщалось, что экзогенный тестостерон подавлял сперматогенез у крыс, собак и неприматов. Изменения были обратимыми после прекращения лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Заместительная гормональная терапия тестостероном у взрослых мужчин с гипогонадизмом, если его дефицит подтвержден клиническим течением и лабораторными тестами.

Противопоказания.

Диагностированный или подозреваемый рак предстательной железы или рак молочной железы.

Повышенная чувствительность к тестостерону или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В связи с изменениями антикоагулянтной активности (возможное усиление эффекта пероральных антикоагулянтов вследствие модификации печеночного синтеза факторов свертывания и конкурентного подавления связывания с белками плазмы крови) рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени и определение международного нормализованного отношения (МНО). Пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, требуется тщательное наблюдение, особенно в начале применения андрогенов или после их отмены.

Одновременное назначение тестостерона с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) или кортикостероидами может увеличивать риск развития отеков. Поэтому эти препараты в комбинации следует применять с осторожностью, особенно пациентам с заболеваниями сердца, почек или печени.

Влияние на результаты лабораторных тестов: андрогены могут снижать уровень тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к снижению концентраций Т4 в сыворотке крови и к повышенному захвату Т3 и Т4. Уровни свободного гормона щитовидной железы остаются неизменными, и клинических признаков недостаточности щитовидной железы нет.

При применении андрогенов сообщалось об изменениях чувствительности к инсулину, толерантности к глюкозе, контроле гликемии, уровнях глюкозы в крови и гликированного гемоглобина. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться снижение дозировки антидиабетических средств.

Применение крема или лосьона от загара не снижает эффективность.

Смывание через 2 часа после нанесения не оказывает существенного влияния на уровни тестостерона в крови.

Особенности применения.

Андрожель следует применять только в случае подтвержденного наличия гипогонадизма (гипер- и гипогонадотропного) и при исключении другой возможной этиологии симптомов до начала лечения. Дефицит тестостерона должен быть четко продемонстрирован клиническими проявлениями (регресс вторичных половых признаков, изменения телосложения, астения, снижение либидо, эректильная дисфункция и т.д.) и подтвержден двумя отдельными анализами крови на содержание тестостерона. На сегодняшний день нет единого мнения относительно изменений концентрации тестостерона в зависимости от возраста, однако необходимо учитывать, что физиологические уровни тестостерона в крови снижаются с возрастом.

В связи с возможными колебаниями лабораторных значений все измерения уровня тестостерона следует проводить в одной и той же лаборатории.

Андрожель не является препаратом для лечения мужского бесплодия или импотенции.

Перед началом применения тестостерона всем пациентам необходимо пройти полное обследование с целью исключения рака предстательной железы. У пациентов, получающих тестостерон, необходимо регулярно и тщательно контролировать состояние предстательной железы и молочных желез в соответствии с рекомендованными методиками (ректальное пальцевое исследование, определение простат-специфического антигена (PSA) в сыворотке крови) — не реже 1 раза в год, а у пациентов пожилого возраста и у пациентов с факторами риска (клиническими и семейными) — 2 раза в год.

Андрогены могут ускорять прогрессирование субклинического рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии простаты.

Андрожель следует применять с осторожностью у пациентов с злокачественными новообразованиями из-за риска развития гиперкальциемии (и связанной с ней гиперкальциурии) вследствие метастазов в кости. Таким пациентам рекомендуется регулярно проверять концентрацию кальция в крови.

У пациентов с тяжелой сердечной, печеночной или почечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца лечение тестостероном может вызвать тяжелые осложнения, характеризующиеся отеками с застойной сердечной недостаточностью или без нее. В таком случае лечение следует немедленно прекратить. Кроме того, при необходимости следует назначить диуретики.

Андрожель следует применять с осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Тестостерон может вызвать повышение артериального давления, поэтому Андрожель следует назначать с осторожностью пациентам с артериальной гипертензией.

Тестостерон следует применять с осторожностью у пациентов с тромбофилией, поскольку в пострегистрационный период поступали сообщения о тромботических осложнениях у таких пациентов во время лечения тестостероном.

Уровень тестостерона следует проверять в начале лечения и регулярно в течение всего курса терапии. Врач должен индивидуально скорректировать дозу, чтобы обеспечить поддержание уровня тестостерона на эугонадном уровне.

У пациентов, длительное время принимающих андрогены, помимо определения уровня тестостерона в крови, необходимо периодически проверять следующие лабораторные параметры: уровень гемоглобина, гематокрита (для выявления полицитемии), печеночные пробы и липидный профиль.

Данные о безопасности и эффективности применения препарата Андрожель у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. На данный момент нет единого мнения относительно референсных значений уровня тестостерона в зависимости от возраста. Однако необходимо учитывать снижение физиологических уровней тестостерона в крови с возрастом.

Пациентам с эпилепсией и мигренью Андрожель следует применять с осторожностью, поскольку течение этих состояний может ухудшиться.

Имеются данные о повышенном риске апноэ во сне у пациентов с недоразвитой половой системой, принимающих эфиры тестостерона, особенно у тех, кто имеет такие факторы риска, как ожирение и хронические заболевания дыхательных путей.

Может наблюдаться улучшение чувствительности к инсулину у пациентов, принимавших андрогены, что может потребовать снижения дозы антидиабетических средств.

Некоторые клинические признаки — раздражительность, тревожность, увеличение массы тела, частые или продолжительные эрекции — могут указывать на избыточное действие андрогенов, что требует коррекции дозы.

Если у пациента возникает тяжелая местная реакция, необходимо пересмотреть целесообразность продолжения терапии.

Применение высоких доз экзогенных андрогенов может подавлять сперматогенез за счет ингибирования обратной связи фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофиза, что может привести к появлению патологических значений показателей спермы, включая количество сперматозоидов.

У пациентов, получающих лечение андрогенами по поводу гипогонадизма, иногда развивается гинекомастия, которая редко имеет персистирующее течение.

Андрожель нельзя применять женщинам из-за возможного вирилизирующего эффекта.

Внимание спортсменам. Данный лекарственный препарат содержит активное вещество (тестостерон), которое может дать положительный результат в антидопинговых тестах.

Возможное попадание геля на кожу другого человека

При несоблюдении мер предосторожности гель с тестостероном может попасть на кожу другого человека при тесном контакте, что может привести к повышению уровня тестостерона в сыворотке крови и появлению побочных эффектов (чрезмерный рост волос на лице и/или теле, огрубение голоса, нарушение менструального цикла у женщин, преждевременное половое созревание и увеличение половых органов у детей) при повторных контактах (непреднамеренная андрогенизация). При появлении признаков вирилизации применение тестостерона следует немедленно прекратить до установления причины.

Врач должен проинформировать пациента об этом риске и необходимости соблюдения мер безопасности (см. ниже). Андрожель не следует назначать пациентам, у которых имеется высокий риск несоблюдения мер безопасности (при тяжелом алкоголизме, наркомании, тяжелых психических заболеваниях).

Риску попадания геля на кожу другого человека можно предотвратить (но не исключить полностью), если носить одежду, закрывающую место нанесения геля (например, рубашку с рукавами). Перед контактом большую часть оставшегося на коже тестостерона можно удалить путем мытья водой с мылом.

При применении препарата рекомендуется соблюдать следующие меры безопасности:

для пациентов:

• мыть руки водой с мылом после нанесения геля;
• закрывать место нанесения препарата одеждой (например, рубашкой с рукавами) после полного высыхания геля;
• принимать душ и мыть место нанесения препарата водой с мылом для удаления остатков тестостерона перед любой ситуацией, при которой возможен тесный контакт с другим человеком;

для лиц, не получающих лечение препаратом Андрожель:

• при контакте с местом нанесения геля, которое не было промыто или не было закрыто одеждой, необходимо немедленно промыть водой с мылом участок кожи, на который мог попасть тестостерон;
• обратиться к врачу при появлении признаков гиперандрогенизации, таких как акне или изменения нормального роста волос.

С учетом данных о всасывании тестостерона из препарата Андрожель in vitro, пациентам следует выдерживать не менее 2 часов между нанесением геля и принятием ванны или душа. Эпизодическое принятие ванны или душа в промежутке от 2 до 6 часов после нанесения геля не окажет существенного влияния на эффективность лечения.

Для обеспечения безопасности партнера пациенту следует рекомендовать, например, промыть место нанесения геля с мылом под душем перед половым актом или, если это невозможно, надеть рубашку или футболку, чтобы закрыть место нанесения геля во время контакта.

Кроме того, рекомендуется носить одежду, закрывающую место нанесения геля (например, рубашку с рукавами), при контакте с детьми, чтобы предотвратить попадание геля на их кожу.

Беременным женщинам следует избегать любого контакта с местами нанесения препарата Андрожель. Если женщина, с которой контактирует пациент, беременна, ему необходимо усилить внимание к мерам безопасности при применении, как описано выше (см. также раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Применение в период беременности или лактации.

Андрожель предназначен только для лечения мужчин.

Андрожель нельзя применять в период беременности или лактации из-за возможной вирилизации плода. Клинические исследования применения этого препарата у женщин не проводились.

Беременным женщинам следует избегать любого контакта с местами нанесения препарата Андрожель (см. раздел «Особенности применения»). При контакте необходимо немедленно промыть места соприкосновения водой с мылом.

Андрожель может обратимо подавлять сперматогенез.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Андрожель не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Для наружного применения (на кожу).

Взрослые мужчины и пожилые мужчины

Рекомендуемая доза составляет 2 нажатия дозирующего устройства (40,5 мг тестостерона) 1 раз в сутки, желательно в одно и то же время суток, утром. Суточная доза может корректироваться врачом индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического эффекта и результатов лабораторного контроля, но не должна превышать 4 нажатий дозирующего устройства (81 мг тестостерона) в сутки. Коррекцию дозы следует проводить путем добавления одного нажатия на дозирующее устройство.

Дозу следует увеличивать постепенно, учитывая уровень тестостерона в крови утром перед нанесением геля. Равновесная концентрация тестостерона в крови достигается обычно на второй день лечения препаратом Андрожель. Для подбора дозы тестостерона концентрацию тестостерона в крови следует измерять утром перед нанесением геля после достижения равновесного состояния. Необходимо периодически оценивать уровни тестостерона в крови. Дозу можно уменьшить, если концентрация тестостерона в крови окажется повышенной. Если концентрация низкая, дозу можно постепенно увеличивать, но она не должна превышать 81 мг геля в сутки (4 нажатия на дозирующее устройство).

Лечение следует прекратить, если уровни тестостерона в крови постоянно превышают диапазон нормальных значений при применении наименьшей суточной дозы 20,25 мг (1,25 г геля, что эквивалентно одному нажатию на дозирующее устройство), или если при применении максимальной дозы 81 мг тестостерона (5 г геля, что эквивалентно четырём нажатиям на дозирующее устройство) уровни тестостерона в крови не достигают диапазона нормальных значений.

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек или печени

См. раздел «Особенности применения».

Способ применения

Гель следует наносить пациенту самостоятельно на чистую, сухую, здоровую кожу на обеих плечах и верхних частях рук.

Гель следует наносить лёгкими движениями, распределяя его по коже тонким слоем. Гель не следует втирать в кожу. Дать высохнуть в течение как минимум 3–5 минут перед тем, как одеваться. После нанесения геля необходимо вымыть руки водой с мылом и после высыхания геля закрыть место нанесения одеждой. Во всех случаях, когда предполагается тесный контакт места нанесения геля с другим человеком, место применения лекарственного средства следует тщательно вымыть водой с мылом. Дополнительную информацию о мытье после применения лекарственного средства см. в разделе «Особенности применения».

Не следует наносить гель на гениталии, поскольку спирт в высокой концентрации может вызвать местное раздражение.

Для получения первой дозы необходимо заполнить дозирующее устройство. Для этого, удерживая флакон в вертикальном положении, необходимо выполнить три медленных и полных нажатия на дозирующее устройство. Гель, выделившийся после первых трёх нажатий, следует безопасно утилизировать. Дозирующее устройство необходимо заполнять только перед первым применением.

После процедуры заполнения следует выполнить одно полное нажатие на дозирующее устройство для выделения 1,25 г лекарственного средства Андрожель на ладонь, а затем нанести его на плечи и верхнюю часть рук (см. рисунок).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Андрожель у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

В литературе описан лишь один случай острой передозировки тестостерона после инъекции. Он был связан с нарушением мозгового кровообращения у пациента с высокой концентрацией тестостерона в плазме крови — 114 нг/мл (395 нмоль/л). Маловероятно, что такой высокий уровень тестостерона может быть достигнут при трансдермальном применении.

Лечение передозировки должно включать прекращение применения лекарственного средства Андрожель и соответствующую симптоматическую и поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее часто при применении рекомендованной дозы препарата Андриожель могут возникать такие побочные реакции, как психические расстройства и кожные реакции в месте нанесения геля.

В таблице ниже приведены побочные реакции, о которых сообщали в 182-дневный двойной слепой период клинического исследования фазы III лекарственного средства Андриожель и которые наблюдались чаще в группе применения лекарственного средства Андриожель (n=234), чем в группе плацебо (n=40).

Таблица 1

Частота побочных реакций при применении лекарственного средства Андриожель в исследовании фазы III

* Побочные реакции сгруппированы.

Из-за содержания спирта частое нанесение на кожу может вызвать раздражение и сухость кожи.

Нижеуказанные побочные реакции были выявлены в ходе послерегистрационного применения лекарственного средства Андражель. Поскольку сообщения о побочных явлениях поступали добровольно от популяции неизвестной численности, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.

Таблица 2

Побочные реакции при применении лекарственного средства Андрожель по данным спонтанных сообщений

Ниже перечисленные побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения препаратов тестостерона.

Таблица 3

Побочные реакции при применении препаратов тестостерона

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 3 года.

После первого вскрытия упаковки – 30 дней.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

88 г геля во флаконе с дозирующим устройством, по одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Безен Мануфектуринг Бельгия.

Лаборатории Безен Интернасьональ.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

Грот-Бигарденштрат 128, 1620 Дрогенбос, Бельгия.

13 рю Пьеро, Монруж, 92120, Франция.