AndroGel

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AНDROGEL (ANDROGEL)

Composición:

Principio activo: testosterona;

1 g de gel contiene 16,2 mg de testosterona;

Excipientes: miristato de isopropilo, etanol 96 %, carbómero (Carbopol 980), hidróxido de sodio 0,1 N, agua purificada.

Forma farmacéutica. Gel para aplicación externa.

Propiedades físico-químicas principales: gel transparente o ligeramente opalescente, incoloro, con olor a alcohol.

Grupo farmacoterapéutico. Andrógenos. Derivados del 3-oxoandrosteno. Código ATC G03BA03.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Las hormonas andrógenas endógenas, principalmente la testosterona producida por los testículos y su principal metabolito, la dihidrotestosterona, son responsables del desarrollo de los órganos sexuales internos y externos, así como de las características sexuales secundarias en los hombres (estimulación del crecimiento del vello, engrosamiento de la voz, desarrollo del libido). Los andrógenos también estimulan el anabolismo proteico, el desarrollo de la musculatura esquelética y la redistribución del tejido adiposo, y reducen la excreción de líquidos y de nitrógeno, sodio, potasio, cloruro y fósforo en la orina. La testosterona disminuye la secreción hipofisaria de gonadotropinas.

En ciertos órganos diana, la testosterona ejerce sus efectos tras su conversión periférica en estradiol, el cual posteriormente se une a los receptores de estrógenos en los núcleos de las células de los órganos diana, como la hipófisis, el tejido adiposo, el cerebro, los huesos y las células de Leydig en los testículos.

Farmacocinética

Entre el 1 y el 8,5 % de la dosis aplicada de testosterona se absorbe a través de la piel.

Tras la absorción cutánea, la testosterona difunde hacia la circulación sistémica con una concentración relativamente constante durante el ciclo de 24 horas.

La concentración de testosterona en sangre aumenta a partir de la primera hora tras la aplicación, alcanzando una concentración en estado de equilibrio ya desde el segundo día. A partir de entonces, las variaciones diarias de la concentración de testosterona presentan una amplitud similar a la de los cambios característicos del ritmo circadiano de la secreción endógena de testosterona. De este modo, la vía transdérmica permite evitar los picos de concentración en sangre que ocurren tras las inyecciones, así como las concentraciones supra-fisiológicas de este esteroide en el hígado tras la administración oral de andrógenos.

La aplicación de 5 g del medicamento proporciona un aumento de la concentración de testosterona en plasma sanguíneo de aproximadamente 2,3 ng/ml (8,0 nmol/l) de media.

Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de testosterona comienza a disminuir aproximadamente 24 horas después de la última dosis. La concentración regresa al nivel inicial aproximadamente entre 72 y 96 horas tras la última aplicación.

Los principales metabolitos activos de la testosterona son la dihidrotestosterona y el estradiol. La testosterona se elimina principalmente por orina, y también en menor medida por heces, en forma de metabolitos conjugados.

En un estudio de fase III doble ciego, al final de un período de tratamiento de 112 días, durante el cual la dosis del medicamento Androgel podía aumentarse según los niveles de testosterona total, en el 81,6 % (IC 75,1–87,0 %) de los hombres los niveles de testosterona total se encontraban dentro del rango normal para hombres jóvenes eugónicos (300–1000 ng/dl). En los pacientes que usaron diariamente el medicamento Androgel, la concentración media (± DE) de testosterona durante el día 112 (Cav) fue de 561 (± 259) ng/dl, la Cmax media fue de 845 (± 480) ng/dl y la Cmin media fue de 334 (± 155) ng/dl. Las concentraciones correspondientes en el día 184 (período doble ciego) fueron: Cav – 536 (± 236) ng/dl, Cmax media – 810 (± 497) ng/dl y Cmin media – 330 (± 147) ng/dl.

En un estudio de fase III abierto, al final de un período de tratamiento de 264 días, durante el cual la dosis del medicamento Androgel podía aumentarse según los niveles de testosterona total, en el 77 % (IC 69,8–83,2 %) de los hombres los niveles de testosterona total se encontraban dentro del rango normal para hombres jóvenes eugónicos (300–1000 ng/dl).

En los pacientes que usaron diariamente el medicamento Androgel, la concentración media (± DE) de testosterona durante el día 266 (Cav) fue de 459 (± 218) ng/dl, la Cmax media fue de 689 (± 414) ng/dl y la Cmin media fue de 305 (± 121) ng/dl. Las concentraciones correspondientes en el día 364 (período abierto prolongado) fueron: Cav – 454 (± 193) ng/dl, Cmax media – 698 (± 382) ng/dl y Cmin media – 302 (± 126) ng/dl.

Datos preclínicos de seguridad

La testosterona no resultó mutagénica en estudios in vitro utilizando modelos de mutaciones reversibles (prueba de Ames) o células ováricas de hámster chino. En estudios con animales de laboratorio se ha observado una relación entre el tratamiento con andrógenos y ciertos tipos de cáncer. Datos experimentales de un estudio en ratas mostraron un aumento en la frecuencia de enfermedades por cáncer de próstata tras el tratamiento con testosterona.

Se sabe que las hormonas sexuales favorecen el desarrollo de ciertos tumores inducidos por factores carcinogénicos conocidos. La relevancia de estos datos y el riesgo real para el ser humano permanecen desconocidos.

Se ha informado que la testosterona exógena suprime la espermatogénesis en ratas, perros y primates no humanos. Estos cambios fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sustitutivo con hormona testosterona en hombres adultos con hipogonadismo, cuando el déficit esté confirmado mediante hallazgos clínicos y pruebas de laboratorio.

Contraindicaciones.

Cáncer diagnosticado o sospechoso de próstata o cáncer de mama.

Hipersensibilidad al testosterona o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Debido a cambios en la actividad anticoagulante (el efecto de los anticoagulantes orales puede potenciarse como consecuencia de la modificación de la síntesis hepática del factor de coagulación y de la inhibición competitiva del enlace con las proteínas plasmáticas), se recomienda un control cuidadoso del tiempo de protrombina y la determinación de la razón internacional normalizada (RIN). Se requiere una vigilancia estrecha en pacientes que reciben anticoagulantes orales, especialmente al inicio o tras la interrupción del tratamiento con andrógenos.

La administración simultánea de testosterona con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o corticosteroides puede aumentar el riesgo de aparición de edemas. Por lo tanto, estos medicamentos deben utilizarse en combinación con precaución, especialmente en pacientes con enfermedades del corazón, riñón o hígado.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio: los andrógenos pueden reducir el nivel de globulina fijadora de tiroxina, lo que conduce a concentraciones reducidas de T4 en suero y a un aumento en la captación de T3 y T4. Los niveles de hormonas tiroideas libres permanecen inalterados, y no hay signos clínicos de insuficiencia tiroidea.

Se han reportado cambios en la sensibilidad a la insulina, tolerancia a la glucosa, control de la glucemia, niveles de glucosa en sangre y hemoglobina glucosilada durante el uso de andrógenos. Los pacientes con diabetes mellitus podrían requerir una reducción en la dosis de los agentes antidiabéticos.

La aplicación de crema o loción bronceadora no disminuye la eficacia.

El lavado transcurridas 2 horas después de la aplicación no tiene un impacto significativo sobre los niveles séricos de testosterona.

Características de uso.

Androgel debe administrarse solo si se ha confirmado la presencia de hipogonadismo (hiper- e hipogonadotrópico) y se ha excluido cualquier otra etiología posible de los síntomas antes de iniciar el tratamiento. Es necesario que la deficiencia de testosterona esté claramente demostrada mediante manifestaciones clínicas (regresión de las características sexuales secundarias, cambios en la composición corporal, astenia, disminución del libido, disfunción eréctil, etc.) y confirmada mediante dos análisis de sangre independientes para determinar la concentración de testosterona. Hasta la fecha no existe un consenso unánime sobre los cambios en la concentración de testosterona relacionados con la edad, pero debe tenerse en cuenta que los niveles fisiológicos de testosterona en sangre disminuyen con la edad.

Debido a posibles variaciones en los valores de laboratorio, todas las mediciones de testosterona deben realizarse en el mismo laboratorio.

Androgel no es un medicamento para el tratamiento de la infertilidad masculina ni de la impotencia.

Antes de iniciar el tratamiento con testosterona, todos los pacientes deben someterse a un examen completo para descartar cáncer de próstata. En los pacientes que reciben testosterona, es necesario realizar controles periódicos y cuidadosos del estado de la próstata y las glándulas mamarias según las técnicas recomendadas (exploración rectal digital, determinación del antígeno prostático específico (PSA) en suero sanguíneo), al menos una vez al año, y en pacientes de edad avanzada o con factores de riesgo (clínicos y familiares), dos veces al año.

Los andrógenos pueden acelerar la progresión de un cáncer de próstata subclínico y de la hiperplasia benigna de próstata.

Androgel debe administrarse con precaución en pacientes con tumores malignos debido al riesgo de desarrollar hipercalcemia (e hipercalciuria asociada) como consecuencia de metástasis óseas. A estos pacientes se les recomienda realizar controles periódicos de la concentración de calcio en sangre.

En pacientes con insuficiencia cardíaca, hepática o renal grave, o con enfermedad coronaria, el tratamiento con testosterona puede provocar complicaciones graves caracterizadas por edema con o sin insuficiencia cardíaca congestiva. En tales casos, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Además, si es necesario, deben administrarse diuréticos.

Androgel debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad coronaria.

La testosterona puede provocar un aumento de la presión arterial, por lo tanto, Androgel debe prescribirse con precaución en pacientes con hipertensión arterial.

La testosterona debe administrarse con precaución en pacientes con trombofilia, ya que se han recibido informes poscomercialización sobre complicaciones trombóticas en estos pacientes durante el tratamiento con testosterona.

El nivel de testosterona debe evaluarse al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo. El médico debe ajustar la dosis individualmente para mantener los niveles de testosterona dentro del rango eugonadal.

En pacientes que reciben andrógenos durante períodos prolongados, además de la determinación del nivel de testosterona en sangre, deben realizarse controles periódicos de parámetros de laboratorio como hemoglobina, hematocrito (para detectar policitemia), pruebas funcionales hepáticas y perfil lipídico.

Los datos sobre la seguridad y eficacia del uso de Androgel en pacientes mayores de 65 años son limitados. Actualmente no existe un consenso sobre los valores de referencia de testosterona según la edad. Sin embargo, debe considerarse la disminución de los valores fisiológicos de testosterona en sangre con la edad.

Androgel debe administrarse con precaución en pacientes con epilepsia o migraña, ya que el curso de estas afecciones puede empeorar.

Existen datos sobre un mayor riesgo de apnea del sueño en pacientes con hipoplasia del sistema reproductivo que reciben ésteres de testosterona, especialmente en aquellos con factores de riesgo como obesidad y enfermedades respiratorias crónicas.

Puede observarse una mejora en la sensibilidad a la insulina en pacientes que han recibido andrógenos, lo que podría requerir una reducción de la dosis de medicamentos antidiabéticos.

Algunos signos clínicos —irritabilidad, nerviosismo, aumento de peso, erecciones frecuentes o prolongadas— pueden indicar un exceso de efecto androgénico, lo que requiere un ajuste de la dosis.

Si el paciente presenta una reacción local grave, debe reconsiderarse la conveniencia de continuar el tratamiento.

El uso de altas dosis de andrógenos exógenos puede suprimir la espermatogénesis mediante la inhibición por retroalimentación de la hormona foliculoestimulante (FSH) hipofisaria, lo que puede provocar alteraciones en los parámetros del semen, incluyendo el recuento de espermatozoides.

En pacientes que reciben tratamiento con andrógenos por hipogonadismo, a veces se desarrolla ginecomastia, que rara vez tiene un curso persistente.

Androgel no debe administrarse a mujeres debido al posible efecto virilizante.

Advertencia para atletas. Este medicamento contiene una sustancia activa (testosterona) que puede dar un resultado positivo en las pruebas antidopaje.

Puede producirse transferencia del gel a la piel de otra persona.

Si no se toman precauciones, el gel de testosterona puede transferirse a la piel de otra persona mediante contacto cercano, lo que puede provocar un aumento de los niveles de testosterona en suero y efectos adversos (crecimiento excesivo del vello facial y/o corporal, enronquecimiento de la voz, alteraciones del ciclo menstrual en mujeres, desarrollo sexual precoz y aumento de los órganos genitales en niños) tras contactos repetidos (andrógenización inadvertida). Si se observa virilización, el uso de testosterona debe suspenderse inmediatamente hasta determinar la causa.

El médico debe informar al paciente sobre este riesgo y la necesidad de adoptar medidas de seguridad (ver más abajo). Androgel no debe administrarse a pacientes con alto riesgo de no cumplir con las medidas de seguridad (como en casos graves de alcoholismo, drogadicción o enfermedades psiquiátricas graves).

El riesgo de transferencia del gel a la piel de otra persona puede reducirse (pero no eliminarse completamente) usando ropa que cubra el lugar de aplicación (por ejemplo, una camisa de mangas largas). Antes del contacto, la mayor parte de la testosterona residual en la piel puede eliminarse mediante lavado con agua y jabón.

Durante el uso del medicamento, se recomienda seguir las siguientes medidas de seguridad:

Para los pacientes:

• Lavarse las manos con agua y jabón después de aplicar el gel;
• Cubrir con ropa (por ejemplo, una camisa de mangas largas) el lugar de aplicación después de que el gel se haya secado;
• Tomar una ducha y lavar con agua y jabón el lugar de aplicación para eliminar los restos de testosterona antes de cualquier situación en la que pueda haber contacto cercano con otra persona;

Para personas que no están siendo tratadas con Androgel:

• En caso de contacto con el lugar de aplicación que no haya sido lavado ni cubierto con ropa, lavar inmediatamente la zona de piel expuesta con agua y jabón;
• Consultar a un médico si aparecen signos de hiperandrogenización, como acné o cambios en el crecimiento normal del vello.

Debido a los datos sobre la absorción de testosterona del producto Androgel in vitro, los pacientes deben esperar al menos 2 horas entre la aplicación del gel y el baño o ducha. Tomar un baño o ducha ocasionalmente entre las 2 y 6 horas posteriores a la aplicación del gel no afectará significativamente el resultado del tratamiento.

Para garantizar la seguridad de la pareja, se debe recomendar al paciente, por ejemplo, lavar con jabón el lugar de aplicación durante la ducha antes de la relación sexual o, si esto no es posible, usar una camisa o camiseta para cubrir el lugar de aplicación durante el contacto.

Además, se recomienda usar ropa que cubra el lugar de aplicación (por ejemplo, una camisa de mangas largas) al tener contacto con niños, para prevenir la transferencia del gel a su piel.

Las mujeres embarazadas deben evitar cualquier contacto con los lugares de aplicación de Androgel. Si la mujer con la que tiene contacto el paciente está embarazada, este debe reforzar las medidas de seguridad durante la aplicación, como se describió anteriormente (ver también la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Androgel está indicado únicamente para el tratamiento de hombres.

Androgel no debe administrarse durante el embarazo o la lactancia debido al riesgo de virilización fetal. No se han realizado estudios clínicos sobre este tratamiento en mujeres.

Las mujeres embarazadas deben evitar cualquier contacto con los lugares de aplicación de Androgel (ver sección «Características de uso»). En caso de contacto, se deben lavar inmediatamente las zonas afectadas con agua y jabón.

Androgel puede suprimir reversiblemente la espermatogénesis.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Androgel no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Para uso tópico (sobre la piel).

Hombres adultos y hombres de edad avanzada

La dosis recomendada es de 2 pulsaciones del dispositivo dosificador (40,5 mg de testosterona) una vez al día, preferiblemente a la misma hora, por la mañana. La dosis diaria puede ajustarse individualmente por el médico según la respuesta clínica y los resultados del control analítico, pero no debe superar las 4 pulsaciones del dispositivo dosificador (81 mg de testosterona) al día. El ajuste de la dosis debe realizarse añadiendo una pulsación al dispositivo dosificador.

La dosis debe aumentarse progresivamente, teniendo en cuenta el nivel de testosterona en sangre por la mañana antes de la aplicación del gel. La concentración de equilibrio de testosterona en sangre se alcanza normalmente al segundo día de tratamiento con Andrógel. Para ajustar la dosis de testosterona, la concentración de testosterona en sangre debe medirse por la mañana antes de la aplicación del gel, tras alcanzar el estado de equilibrio. Se debe evaluar periódicamente los niveles de testosterona en sangre. La dosis puede reducirse si la concentración de testosterona en sangre resulta elevada. Si la concentración es baja, la dosis puede aumentarse progresivamente, pero no debe superar los 81 mg de gel al día (4 pulsaciones del dispositivo dosificador).

El tratamiento debe interrumpirse si los niveles de testosterona en sangre superan constantemente el rango de valores normales con la dosis diaria más baja de 20,25 mg (1,25 g de gel, equivalente a una pulsación del dispositivo dosificador), o si con la dosis máxima de 81 mg de testosterona (5 g de gel, equivalente a cuatro pulsaciones del dispositivo dosificador) los niveles de testosterona en sangre no alcanzan el rango de valores normales.

Pacientes con alteración grave de la función renal o hepática

Véase la sección «Precauciones de uso».

Vía de administración

El gel debe aplicarse por el propio paciente sobre la piel limpia, seca y sana de ambos hombros y partes superiores de los brazos.

El gel debe aplicarse con movimientos suaves, extendiéndolo sobre la piel en una capa fina. No debe frotarse en la piel. Dejar secar durante al menos 3-5 minutos antes de vestirse. Tras la aplicación del gel, lavar las manos con agua y jabón y cubrir la zona de aplicación con ropa una vez que el gel esté seco. En cualquier situación en la que se espere un contacto cercano entre la zona de aplicación del gel y otra persona, debe lavarse cuidadosamente la zona con agua y jabón. Para obtener más información sobre el lavado tras la aplicación del medicamento, véase la sección «Precauciones de uso».

No debe aplicarse el gel en las zonas genitales, ya que el alcohol en alta concentración puede provocar irritación local.

Para obtener la primera dosis, es necesario preparar el dispositivo dosificador. Para ello, manteniendo el frasco en posición vertical, realice tres pulsaciones lentas y completas sobre el dispositivo dosificador. El gel expulsado tras las primeras tres pulsaciones debe desecharse de forma segura. El dispositivo dosificador debe prepararse únicamente antes de la primera aplicación.

Tras el procedimiento de preparación, realice una pulsación completa del dispositivo dosificador para dispensar 1,25 g del medicamento Andrógel en la palma de la mano y luego aplíquelo sobre los hombros y la parte superior de los brazos (véase la figura).

Niños

La seguridad y eficacia del uso del medicamento Andrógel en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosificación.

Solo se ha descrito en la literatura un caso de sobredosificación aguda de testosterona tras una inyección. Se trataba de un accidente cerebrovascular en un paciente con una concentración elevada de testosterona en plasma sanguíneo – 114 ng/ml (395 nmol/l). Es poco probable que se alcance un nivel tan alto de testosterona con la administración transdérmica.

El tratamiento de la sobredosificación debe incluir la interrupción del uso del medicamento Andrógel y el tratamiento sintomático y de soporte adecuado.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes que pueden presentarse con la dosis recomendada del medicamento Androgel son trastornos psíquicos y reacciones cutáneas en el lugar de aplicación del gel.

En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas notificadas durante el período doble ciego de 182 días del estudio clínico de fase III del medicamento Androgel, que se observaron con mayor frecuencia en el grupo tratado con Androgel (n=234) en comparación con el grupo placebo (n=40).

Tabla 1

Frecuencia de reacciones adversas con el uso del medicamento Androgel en el estudio de fase III

* Los efectos adversos se han agrupado.

Debido a la presencia de alcohol, aplicaciones frecuentes sobre la piel pueden provocar irritación y sequedad de la piel.

Las reacciones adversas indicadas a continuación se detectaron durante el uso poscomercialización del medicamento Andrógel. Dado que los informes sobre efectos adversos se han presentado de forma espontánea en una población de tamaño desconocido, no es posible determinar con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Tabla 2

Reacciones adversas con el uso del medicamento Andrógel según datos de notificaciones espontáneas

Las reacciones adversas indicadas a continuación se han detectado durante el uso poscomercialización de los medicamentos de testosterona.

Tabla 3

Reacciones adversas con el uso de medicamentos de testosterona

Comunicación de reacciones adversas sospechosas

La comunicación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el control del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Después de la primera apertura del envase: 30 días.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

88 g de gel en un frasco con dispositivo dosificador, un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Sujeto a receta médica.

Fabricantes.

Bissen Manufacturing Belgium.

Laboratoires Bissen International.

Domicilio de los fabricantes y direcciones del lugar de ejercicio de su actividad.

Groot-Bijgaardenstraat 128, 1620 Drogenbos, Bélgica.

13 rue Pierre, Montrouge, 92120, Francia.