AndroGel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ANDROGEL (ANDROGEL)

Composizione:

Principio attivo: testosterone;

1 g di gel contiene 16,2 mg di testosterone;

Eccipienti: isopropil miristato, etanolo 96%, carbomer (Carbopol 980), idrossido di sodio 0,1 N, acqua purificata.

*Forma farmaceut980), idrossido di sodio 0,1 N, acqua purificata.

Forma farmaceutica. Gel per applicazione esterna.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: gel limpido o leggermente opalescente, incolore, con odore alcolico.

Gruppo farmacoterapeutico. Androgeni. Derivati della 3-ossandrostenone. Codice ATC G03BA03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Gli androgeni endogeni, principalmente il testosterone secreto dai testicoli e il suo metabolita principale, il diidrotestosterone, sono responsabili dello sviluppo degli organi sessuali interni ed esterni e delle caratteristiche sessuali secondarie negli uomini (stimolazione della crescita dei peli, ispessimento della voce, sviluppo della libido). Gli androgeni stimolano inoltre l'anabolismo proteico, lo sviluppo della muscolatura scheletrica e la distribuzione del tessuto adiposo, riducono l'escrezione di liquidi e dei livelli di azoto, sodio, potassio, cloro e fosforo nell'urina. Il testosterone riduce la secrezione ipofisaria di gonadotropine.

In alcuni organi bersaglio, il testosterone esercita i suoi effetti dopo la conversione periferica in estradiolo, che successivamente si lega ai recettori degli estrogeni nei nuclei delle cellule degli organi bersaglio, come per esempio l'ipofisi, il tessuto adiposo, il cervello, le ossa e le cellule di Leydig nei testicoli.

Farmacocinetica.

Dall'1 all'8,5% della dose applicata di testosterone viene assorbita attraverso la cute.

Dopo l'assorbimento cutaneo, il testosterone diffonde nella circolazione sistemica con una concentrazione relativamente costante nell'arco di un ciclo di 24 ore.

La concentrazione di testosterone nel sangue aumenta a partire dalla prima ora dopo l'applicazione, raggiungendo una concentrazione di equilibrio già dal secondo giorno. Successivamente, le variazioni giornaliere della concentrazione di testosterone mostrano un'ampiezza simile a quella delle fluttuazioni caratteristiche del ritmo circadiano della secrezione endogena di testosterone. Pertanto, la via transdermica di somministrazione permette di evitare i picchi di concentrazione nel sangue che si verificano dopo le iniezioni e le concentrazioni soprafisiologiche di questo steroide nel fegato che si osservano con l'assunzione orale di androgeni.

L'applicazione di 5 g del farmaco determina un aumento della concentrazione plasmatica di testosterone di circa 2,3 ng/ml (8,0 nmol/l) in media.

Dopo l'interruzione del trattamento, la concentrazione di testosterone inizia a diminuire circa 24 ore dopo l'ultima dose applicata. La concentrazione ritorna al livello iniziale circa 72-96 ore dopo l'ultima dose.

I principali metaboliti attivi del testosterone sono il diidrotestosterone e l'estradiolo. Il testosterone viene eliminato principalmente attraverso le urine e, in piccola parte, anche attraverso le feci, sotto forma di metaboliti coniugati.

In uno studio in doppio cieco di Fase III, alla fine del periodo di trattamento di 112 giorni, durante il quale la dose del medicinale AndroGel poteva essere aumentata in base ai livelli di testosterone totale, negli uomini il livello di testosterone totale era entro il range normale per soggetti giovani eugonadici (300-1000 ng/dl) nell'81,6% (IC 75,1–87,0%) dei casi. Nei pazienti che assumevano quotidianamente il medicinale AndroGel, la concentrazione media (± DS) giornaliera di testosterone al giorno 112 (Cav) era di 561 (± 259) ng/dl, la Cmax media era di 845 (± 480) ng/dl e la Cmin media era di 334 (± 155) ng/dl. I corrispondenti valori al giorno 184 (periodo in doppio cieco) erano: Cav – 536 (± 236) ng/dl, Cmax media – 810 (± 497) ng/dl e Cmin media – 330 (± 147) ng/dl.

In uno studio aperto di Fase III, alla fine del periodo di trattamento di 264 giorni, durante il quale la dose del medicinale AndroGel poteva essere aumentata in base ai livelli di testosterone totale, nei uomini il livello di testosterone totale era entro il range normale per soggetti giovani eugonadici (300-1000 ng/dl) nel 77% (IC 69,8–83,2%) dei casi.

Nei pazienti che assumevano quotidianamente il medicinale AndroGel, la concentrazione media (± DS) giornaliera di testosterone al giorno 266 (Cav) era di 459 (± 218) ng/dl, la Cmax media era di 689 (± 414) ng/dl e la Cmin media era di 305 (± 121) ng/dl. I corrispondenti valori al giorno 364 (periodo aperto prolungato) erano: Cav – 454 (± 193) ng/dl, Cmax media – 698 (± 382) ng/dl e Cmin media – 302 (± 126) ng/dl.

Dati preclinici di sicurezza

Il testosterone si è dimostrato non mutageno negli studi in vitro utilizzando modelli di mutazioni reversibili (test di Ames) o cellule ovariche del criceto cinese. Negli studi sugli animali da laboratorio è stato osservato un legame tra il trattamento con androgeni e alcuni tipi di cancro. Dati sperimentali ottenuti in ratti hanno mostrato un aumento della frequenza di tumori alla prostata dopo il trattamento con testosterone.

È noto che gli ormoni sessuali possono favorire lo sviluppo di alcuni tumori indotti da fattori cancerogeni noti. L'importanza di questi dati e il rischio effettivo per l'uomo rimangono sconosciuti.

È stato riportato che il testosterone esogeno inibisce la spermatogenesi in ratti, cani e primati non umani. Tali alterazioni sono risultate reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia sostitutiva ormonale con testosterone in uomini adulti con ipogonadismo, quando la carenza è confermata da manifestazioni cliniche e test di laboratorio.

Controindicazioni.

Carcinoma della prostata diagnosticato o sospettato, o carcinoma mammario.

Ipersensibilità al testosterone o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

A causa di modifiche dell'attività anticoagulante (possibile potenziamento dell'effetto degli anticoagulanti orali in seguito a modificazione della sintesi epatica dei fattori di coagulazione e inibizione competitiva del legame con le proteine plasmatiche), si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina e del rapporto normalizzato internazionale (INR). I pazienti in trattamento con anticoagulanti orali richiedono un attento controllo, specialmente all'inizio o alla sospensione della terapia con androgeni.

La somministrazione contemporanea di testosterone con ormone adrenocorticotropo (ACTH) o corticosteroidi può aumentare il rischio di sviluppare edemi. Pertanto, questi farmaci devono essere utilizzati in associazione con cautela, specialmente nei pazienti con malattie cardiache, renali o epatiche.

Effetto sui risultati dei test di laboratorio: gli androgeni possono ridurre i livelli di globulina legante la tiroxina, determinando una riduzione delle concentrazioni sieriche di T4 e un aumento dell'assorbimento di T3 e T4. I livelli di ormone tiroideo libero rimangono invariati e non si osservano segni clinici di ipotiroidismo.

Con l'uso di androgeni sono state riportate variazioni della sensibilità all'insulina, della tolleranza al glucosio, del controllo glicemico, dei livelli ematici di glucosio e dell'emoglobina glicata. Nei pazienti con diabete mellito potrebbe essere necessaria una riduzione della dose dei farmaci antidiabetici.

L'applicazione di creme o lozioni abbronzanti non riduce l'efficacia del prodotto.

Il lavaggio dopo 2 ore dall'applicazione non ha un impatto significativo sui livelli ematici di testosterone.

Caratteristiche nell'uso.

AndroGel deve essere utilizzato solo se è stata confermata la presenza di ipogonadismo (iper- e ipogonadotropo) e se altre possibili cause dei sintomi sono state escluse prima dell'inizio del trattamento. È necessario che la carenza di testosterone sia chiaramente dimostrata da manifestazioni cliniche (regressione delle caratteristiche sessuali secondarie, modifiche della composizione corporea, astenia, riduzione del libido, disfunzione erettile, ecc.) e confermata da due analisi ematiche distinte del livello di testosterone. Attualmente non esiste un consenso univoco riguardo ai cambiamenti della concentrazione di testosterone in relazione all'età, ma è importante considerare che i livelli fisiologici di testosterone nel sangue diminuiscono con l'età.

A causa delle possibili fluttuazioni dei valori di laboratorio, tutte le misurazioni del testosterone devono essere effettuate nello stesso laboratorio.

AndroGel non è un farmaco per il trattamento dell'infertilità maschile o dell'impotenza.

Prima di iniziare il trattamento con testosterone, tutti i pazienti devono sottoporsi a un esame completo per escludere il cancro alla prostata. Nei pazienti che ricevono testosterone, lo stato della prostata e delle ghiandole mammarie deve essere controllato regolarmente e accuratamente secondo le metodiche raccomandate (esame rettale digitale, determinazione dell'antigene specifico prostatico (PSA) nel siero) almeno una volta all'anno; nei pazienti anziani e in quelli con fattori di rischio (clinici e familiari), due volte all'anno.

Gli androgeni possono accelerare la progressione del cancro alla prostata subclinico e dell'iperplasia prostatica benigna.

AndroGel deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con neoplasie maligne a causa del rischio di sviluppare ipercalcemia (e ipercalciuria correlata) dovuta a metastasi ossee. A tali pazienti si raccomanda di controllare regolarmente la concentrazione di calcio nel sangue.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, epatica o renale grave o con malattia coronarica, il trattamento con testosterone può causare complicazioni gravi, caratterizzate da edema con o senza insufficienza cardiaca congestizia. In tal caso, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Inoltre, se necessario, devono essere prescritti diuretici.

AndroGel deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con malattia coronarica.

Il testosterone può causare un aumento della pressione arteriosa; pertanto, AndroGel deve essere prescritto con cautela nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Il testosterone deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con trombofilia, poiché sono stati segnalati eventi trombotici in seguito all'uso di testosterone in tali pazienti.

Il livello di testosterone deve essere controllato all'inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento. Il medico deve aggiustare la dose individualmente per mantenere i livelli di testosterone a un livello eugonadico.

Nei pazienti che assumono androgeni per un periodo prolungato, oltre alla determinazione del livello di testosterone nel sangue, è necessario controllare periodicamente i seguenti parametri di laboratorio: emoglobina, ematocrito (per rilevare la policitemia), funzionalità epatica e profilo lipidico.

I dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia di AndroGel nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati. Attualmente non esiste un consenso univoco sui valori di riferimento del testosterone in relazione all'età. Tuttavia, è necessario considerare la diminuzione dei livelli fisiologici di testosterone nel sangue con l'avanzare dell'età.

Nei pazienti con epilessia o emicrania, AndroGel deve essere utilizzato con cautela, poiché il decorso di queste condizioni potrebbe peggiorare.

Sono stati riportati dati su un aumentato rischio di apnea notturna nei pazienti con iposviluppo del sistema riproduttivo che assumono esteri di testosterone, specialmente in presenza di fattori di rischio come obesità e malattie croniche delle vie respiratorie.

Può osservarsi un miglioramento della sensibilità all'insulina nei pazienti che assumono androgeni, il che potrebbe richiedere una riduzione della dose di farmaci antidiabetici.

Alcuni segni clinici – irritabilità, nervosismo, aumento di peso, erezioni frequenti o prolungate – possono indicare un effetto androgenico eccessivo, richiedendo un aggiustamento della dose.

Se un paziente sviluppa una grave reazione locale, è necessario rivalutare l'opportunità di continuare la terapia.

L'uso di alte dosi di androgeni esogeni può inibire la spermatogenesi attraverso l'inibizione del feedback ipofisario dell'ormone follicolo-stimolante (FSH), il che può portare a valori patologici degli spermatozoi, inclusa la concentrazione degli spermatozoi.

Nei pazienti in trattamento con androgeni per ipogonadismo, a volte si sviluppa ginecomastia, che raramente ha un decorso persistente.

AndroGel non deve essere utilizzato nelle donne a causa del possibile effetto virilizzante.

Attenzione per gli atleti. Questo medicinale contiene una sostanza attiva (testosterone) che può dare esito positivo nei test antidoping.

Possibile trasferimento del gel sulla pelle di un'altra persona

Se non si osserva cautela, il gel di testosterone può trasferirsi sulla pelle di un'altra persona attraverso un contatto ravvicinato, il che può causare un aumento del livello di testosterone nel siero e l'insorgenza di effetti indesiderati (crescita eccessiva dei peli sul viso e/o sul corpo, irruvidimento della voce, alterazioni del ciclo mestruale nelle donne e sviluppo sessuale precoce e aumento degli organi sessuali nei bambini) in caso di contatti ripetuti (androgenizzazione involontaria). In caso di segni di virilizzazione, l'uso di testosterone deve essere immediatamente interrotto fino a quando non viene identificata la causa.

Il medico deve informare il paziente su questo rischio e sulla necessità di adottare misure di sicurezza (vedi sotto). AndroGel non deve essere prescritto a pazienti con un elevato rischio di non rispettare le misure di sicurezza (ad esempio, alcolismo grave, tossicodipendenza, gravi disturbi psichici).

Il rischio di trasferimento del gel sulla pelle di un'altra persona può essere ridotto (ma non escluso) indossando abiti che coprono l'area di applicazione (ad esempio, una camicia a maniche lunghe). Prima di un contatto ravvicinato, la maggior parte del testosterone residuo sulla pelle può essere rimossa lavandola con acqua e sapone.

Durante l'uso del farmaco si raccomandano le seguenti misure di sicurezza:

per i pazienti:

• lavare le mani con acqua e sapone dopo l'applicazione del gel;
• coprire con abiti (ad esempio, una camicia a maniche lunghe) l'area di applicazione dopo che il gel si è asciugato;
• fare una doccia e lavare l'area di applicazione con acqua e sapone per rimuovere i residui di testosterone prima di qualsiasi situazione in cui sia possibile un contatto ravvicinato con un'altra persona;

per le persone che non stanno ricevendo il trattamento con AndroGel:

• in caso di contatto con l'area di applicazione non lavata o non coperta da abiti, lavare immediatamente l'area della pelle esposta con acqua e sapone;
• consultare un medico in caso di comparsa di segni di iperandrogenizzazione, come acne o alterazioni della normale crescita dei peli.

Considerando i dati sull'assorbimento del testosterone dal prodotto AndroGel in vitro, i pazienti devono attendere almeno 2 ore tra l'applicazione del gel e il bagno o la doccia. Un bagno o una doccia occasionale tra le 2 e le 6 ore dopo l'applicazione del gel non influirà in modo significativo sull'efficacia del trattamento.

Per garantire la sicurezza del partner, si raccomanda al paziente, ad esempio, di lavare con sapone l'area di applicazione durante la doccia prima del rapporto sessuale oppure, se ciò non è possibile, di indossare una camicia o una maglietta per coprire l'area di applicazione durante il contatto.

Inoltre, si raccomanda di indossare abiti che coprano l'area di applicazione (ad esempio, una camicia a maniche lunghe) durante il contatto con i bambini, per prevenire il trasferimento del gel sulla loro pelle.

Le donne in gravidanza devono evitare qualsiasi contatto con le aree di applicazione di AndroGel. Se la donna con cui il paziente entra in contatto è in gravidanza, è necessario rafforzare l'attenzione alle misure di sicurezza durante l'uso, come descritto sopra (vedi anche la sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

AndroGel è indicato solo per il trattamento negli uomini.

AndroGel non deve essere utilizzato durante la gravidanza o l'allattamento a causa del possibile effetto virilizzante sul feto. Studi clinici su questo trattamento non sono stati condotti in donne.

Le donne in gravidanza devono evitare qualsiasi contatto con le aree di applicazione di AndroGel (vedi sezione «Caratteristiche nell'uso»). In caso di contatto, lavare immediatamente le aree interessate con acqua e sapone.

AndroGel può inibire reversibilmente la spermatogenesi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

AndroGel non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Per uso esterno (sulla pelle).

Adulti e pazienti anziani di sesso maschile

La dose raccomandata è di 2 attivazioni della pompetta dosatrice (40,5 mg di testosterone) una volta al giorno, preferibilmente alla stessa ora, al mattino. La dose giornaliera può essere regolata dal medico in modo individuale per ogni paziente in base all'effetto clinico e ai risultati del monitoraggio di laboratorio, ma non deve superare le 4 attivazioni della pompetta dosatrice (81 mg di testosterone) al giorno. La regolazione della dose deve essere effettuata aggiungendo un'attivazione alla pompetta dosatrice.

La dose deve essere aumentata gradualmente, tenendo conto del livello di testosterone nel sangue al mattino prima dell'applicazione del gel. La concentrazione di equilibrio del testosterone nel sangue viene raggiunta di solito entro il secondo giorno di trattamento con AndroGel. Per regolare la dose di testosterone, la concentrazione di testosterone nel sangue deve essere misurata al mattino prima dell'applicazione del gel, dopo aver raggiunto lo stato di equilibrio. I livelli di testosterone nel sangue devono essere valutati periodicamente. La dose può essere ridotta se la concentrazione di testosterone nel sangue risulta elevata. Se la concentrazione è bassa, la dose può essere aumentata gradualmente, ma non deve superare 81 mg di gel al giorno (4 attivazioni della pompetta dosatrice).

Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di testosterone nel sangue superano costantemente l'intervallo di normalità anche con la dose giornaliera più bassa di 20,25 mg (1,25 g di gel, corrispondente a un'attivazione della pompetta dosatrice), oppure se con la dose massima di 81 mg di testosterone (5 g di gel, corrispondenti a quattro attivazioni della pompetta dosatrice) i livelli di testosterone nel sangue non raggiungono l'intervallo di normalità.

Pazienti con grave compromissione della funzione renale o epatica

Vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche».

Modalità di somministrazione

Il gel deve essere applicato dal paziente stesso su pelle pulita, asciutta e integra, su entrambe le spalle e le parti superiori delle braccia.

Il gel deve essere applicato con movimenti leggeri, spalmandolo uniformemente sulla pelle in uno strato sottile. Non strofinare il gel nella pelle. Lasciare asciugare per almeno 3-5 minuti prima di vestirsi. Dopo l'applicazione del gel, lavare le mani con acqua e sapone e coprire l'area trattata con vestiti dopo che il gel si è asciugato. In ogni situazione in cui è previsto un contatto ravvicinato tra l'area trattata e un'altra persona, la zona di applicazione deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone. Per ulteriori informazioni sul lavaggio dopo l'applicazione del medicinale, vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche».

Non applicare il gel sulle zone genitali, poiché l'alcol in alta concentrazione potrebbe causare irritazione locale.

Per ottenere la prima dose, è necessario riempire la pompetta dosatrice. A tale scopo, tenendo la bottiglia in posizione verticale, effettuare tre attivazioni lente e complete della pompetta dosatrice. Il gel rilasciato dalle prime tre attivazioni deve essere smaltito in modo sicuro. La pompetta dosatrice deve essere riempita solo prima della prima applicazione.

Dopo la procedura di riempimento, effettuare un'attivazione completa della pompetta dosatrice per rilasciare 1,25 g del medicinale AndroGel nel palmo della mano, quindi applicarlo sulle spalle e sulla parte superiore delle braccia (vedere figura).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale AndroGel nei bambini (sotto i 18 anni di età) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

È stato descritto in letteratura un solo caso di sovradosaggio acuto di testosterone dopo iniezione. Si trattava di un disturbo della circolazione cerebrale in un paziente con concentrazione plasmatica di testosterone molto elevata – 114 ng/ml (395 nmol/l). È improbabile che un livello così elevato di testosterone possa essere raggiunto con l'applicazione transdermica.

Il trattamento del sovradosaggio deve includere l'interruzione dell'uso del medicinale AndroGel e un'adeguata terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente osservate con l'uso della dose raccomandata del medicinale AndroGel sono disturbi psichici e reazioni cutanee nel sito di applicazione del gel.

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse riportate durante il periodo in doppio cieco di 182 giorni dello studio clinico di fase III con il medicinale AndroGel, che si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con AndroGel (n=234) rispetto al gruppo placebo (n=40).

Tabella 1

Frequenza delle reazioni avverse con l'uso del medicinale AndroGel nello studio di fase III

* Gli effetti indesiderati sono raggruppati.

A causa della presenza di alcol, l'applicazione frequente sulla pelle può causare irritazione e secchezza cutanea.

Gli effetti indesiderati indicati di seguito sono stati osservati durante l'uso post-commercializzazione del medicinale AndroGel. Poiché le segnalazioni di tali effetti avversi sono state effettuate spontaneamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza né stabilire un rapporto di causalità con l'esposizione al farmaco.

Tabella 2

Effetti indesiderati osservati con il medicinale AndroGel in base a segnalazioni spontanee

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante l'uso post-commercializzazione di farmaci a base di testosterone.

Tabella 3

Reazioni avverse associate all'uso di farmaci a base di testosterone

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio dell'uso del medicinale. Si prega di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Dopo la prima apertura dell’imballaggio – 30 giorni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede particolari condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

88 g di gel in un flacone con dispositivo dosatore, un flacone per confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttori.

Besen Manufacturing Belgium.

Laboratoires Besins International.

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di attività.

Groot-Bijgaardenstraat 128, 1620 Drogenbos, Belgio.

13 rue Pierre, Montrouge, 92120, Francia.