ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АНДРОФАРМ® (ANDROFARM)

Состав:

действующее вещество: cyproterone;

1 мл препарата содержит 100 мг ацетата ципротерона, пересчитанного на 100 % вещество;

вспомогательные вещества: бензилбензоат, масло рицинуса.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: желтая или желто-зеленая маслянистая жидкость со специфическим запахом.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Антиандрогены.

Код АТХ G03H A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ацетат ципротерона оказывает антиандрогенное, гестагенное и антигонадотропное действие, что подтверждено в ходе исследований на животных и у добровольцев.

Доклинические исследования

Антиандрогенное действие

Ацетат ципротерона конкурентно подавляет влияние эндогенных и экзогенных андрогенов на органы-мишени. Это приводит к блокаде транслокации комплекса дигидротестостерон–рецептор в ядро клетки. Результаты in vitro экспериментов по оценке влияния ацетата ципротерона на функцию андрогеновых рецепторов свидетельствуют о высокой антиандрогенной эффективности аципротерона. Кроме того, некоторые in vitro тест-системы выявили незначительную частичную агонистическую активность ацетата ципротерона в отношении андрогеновых рецепторов. Ацетат ципротерона ослабляет или прекращает стимулирующее действие мужских половых гормонов на андрогензависимые структуры и функции: в зависимости от дозы применения ацетат ципротерона у животных вызывает атрофию вторичных половых желез. Наблюдается влияние на функцию яичек: сперматогенез подавляется в дозозависимой мере. Как и у человека, у собак, кроликов, свиней и обезьян подавляется либидо под действием ацетата ципротерона.

У крыс может происходить препятствие или задержка начала пубертатного периода. Ацетат ципротерона подавляет физиологическое закрытие зоны роста костей и созревание костей.

Нарушается функция сальных желез, уменьшается толщина эпидермиса.

Лечение беременных животных ацетатом ципротерона приводит к нарушению развития плода мужского пола. Нарушаются тестостеронзависимые процессы дифференцировки, что приводит к возникновению более или менее выраженных явлений феминизации.

Гестагенное действие

Результаты теста Клауберга (на кроликах) показали, что эффективность ацетата ципротерона при подкожном введении в 100 раз выше, чем эффективность прогестерона. В тестах на гестагенное действие у крыс ацетат ципротерона при подкожном введении примерно так же эффективен, как и прогестерон.

Антигонадотропное действие

Как и все сильнодействующие гестагены, ацетат ципротерона обладает антигонадотропными свойствами, которые проявляются у самцов подавлением роста яичек, а у самок — подавлением овуляции.

Клинические исследования

Антиандрогенное действие

Ацетат ципротерона конкурентно подавляет влияние андрогенов на органы-мишени. У людей описаны следующие взаимосвязанные состояния:

подавление полового влечения, снижение активности сальных желез, влияние на рост волос, задержка андрогенных импульсов роста в ткани предстательной железы, подавление преждевременных пубертатных процессов развития, в том числе и в костной ткани.

Гестагенное действие

Ацетат ципротерона — сильнодействующий гестаген. Согласно результатам теста Кауфмана, уже общая доза 20–30 мг препарата приводит к трансформации эндометрия.

Антигонадотропное действие

Как сильнодействующий гестаген, ацетат ципротерона оказывает угнетающее влияние на центральную нервную систему. Благодаря такому антигонадотропному действию не происходит повышения секреции лютеинизирующего гормона по механизму обратной связи, хотя в результате антиандрогенного действия ацетата ципротерона андрогены вытесняются с рецепторов гипоталамуса, с которыми они связаны по механизму отрицательной обратной связи. Секреция лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов дополнительно подавляется за счёт гестагенного действия ацетата ципротерона. В результате снижается уровень тестостерона и эстрогенов в сыворотке крови. У мужчин это антигонадотропное действие ослаблено, поскольку угнетающее действие андрогенов уменьшается за счёт антиандрогенных компонентов действующего вещества, влияющих на гипоталамус.

Другие влияния на функцию эндокринной системы

При применении ацетата ципротерона концентрация тестостерона и эстрогенов снижается.

Значимого влияния на уровень 17-кетостероидов и 17-кетогенных стероидов не выявлено. Секреция кортизола остаётся неизменной или снижается. Функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у взрослых в основном остаётся неизменной. Оценка всех результатов позволяет сделать вывод, что реактивность системы, как правило, не нарушена.

Фармакокинетика.

После внутримышечного введения ацетат ципротерона постепенно высвобождается из внутримышечного депо. Его максимальный уровень в сыворотке крови составляет 180 ± 54 нг/мл и достигается через 2–3 дня. После этого уровень гормона в сыворотке крови снижается с конечным периодом полувыведения, составляющим 4 ± 1,1 суток. Полный клиренс ацетата ципротерона из сыворотки крови составляет 2,8 ± 1,4 мл/мин/кг. Ацетат ципротерона метаболизируется различными путями, включая гидроксилирование и конъюгацию. Основным метаболитом в плазме крови является 15β-гидроксипроизводное. Метаболизм первой фазы катализируется в основном ферментом CYP3A4 системы цитохрома P450. Незначительная часть принятой дозы выводится в неизменённом виде с желчью. Большая часть вещества экскретируется в виде метаболитов с мочой и желчью в соотношении 3:7. Ацетат ципротерона практически полностью связывается с альбуминами плазмы. Около 3,5–4 % от общего уровня стероида остаётся в свободном состоянии. Поскольку связывание с белками неспецифическое, изменение уровня глобулина, связывающего половые стероиды, не влияет на фармакокинетику ацетата ципротерона. В связи с длительным периодом полувыведения из плазмы в конечной фазе и 7-дневным интервалом дозирования при многократном введении можно ожидать кумуляции ацетата ципротерона в сыворотке крови. Примерно через 5 недель достигается равновесие между высвобождением ацетата ципротерона из депо и его элиминацией. Абсолютная биодоступность ацетата ципротерона после внутримышечной инъекции считается полной. Курение не влияет на фармакокинетику ацетата ципротерона.

Клинические характеристики.

Показания.

Андрофарм предназначен для применения исключительно мужчинам.

Применяется:

для снижения полового влечения при патологических отклонениях в сексуальной сфере;
для паллиативной терапии метастатического или локально прогрессирующего неоперабельного рака предстательной железы, если лечение аналогами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГ-РГ) или хирургическое вмешательство оказались недостаточными или противопоказаны;
в начале терапии — для уменьшения приливов жара, которые могут быть вызваны повышением уровня тестостерона в сыворотке крови в начале лечения агонистами ЛГ-РГ.

Противопоказания.

При применении в качестве паллиативной терапии прогрессирующего рака предстательной железы и в начале терапии — для уменьшения приливов жара:

заболевания печени;
синдром Дубина – Джонсона, синдром Ротора;
опухоли печени, в том числе в анамнезе (только в случае, если опухоль не обусловлена метастазами рака предстательной железы);
менингиома, в том числе в анамнезе;
установленные злокачественные заболевания или подозрение на их наличие (за исключением прогрессирующего рака предстательной железы);
тяжелая хроническая депрессия;
тромбоэмболические состояния, в том числе в анамнезе;
повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата;
детский и подростковый возраст до завершения периода полового созревания (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении с целью снижения полового влечения при патологических отклонениях в сексуальной сфере у мужчин:

заболевания печени;
синдром Дубина – Джонсона, синдром Ротора;
опухоли печени, в том числе в анамнезе;
менингиома, в том числе в анамнезе;
установленные злокачественные заболевания или подозрение на их наличие;
тяжелая хроническая депрессия;
тромбоэмболические состояния, в том числе в анамнезе;
тяжелые формы сахарного диабета с сосудистыми осложнениями;
серповидноклеточная анемия;
повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата;
детский и подростковый возраст до завершения периода полового созревания (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При лечении препаратом Андрофарм® может возникнуть необходимость коррекции дозы пероральных антидиабетических препаратов или инсулина.

Клинические исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводились, однако, поскольку он метаболизируется с участием фермента CYP3A4, ожидается, что кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и другие сильные ингибиторы CYP3A4 могут подавлять метаболизм ацетата ципротерона. С другой стороны, индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, фенитоин и лекарственные средства, содержащие зверобой, могут снижать уровень ацетата ципротерона.

На основании результатов исследований in vitro можно предположить, что при применении высоких терапевтических доз ацетата ципротерона (100 мг три раза в сутки) возможно ингибирование таких ферментов системы цитохрома Р450, как CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 и 2D6.

При одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА (статинов) и высоких терапевтических доз ацетата ципротерона из-за одинакового пути метаболизма этих веществ может возрастать связанная со статинами опасность миопатии или рабдомиолиза.

Особенности применения.

Печень

У пациентов, принимавших ацетат ципротерона, отмечались случаи развития гепатотоксичности, включая желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. При применении препарата в дозе 100 мг и выше сообщалось о летальных случаях. Большинство летальных исходов наблюдалось при лечении мужчин с распространенным раком предстательной железы. Токсичность препарата зависит от дозы и обычно развивается спустя несколько месяцев лечения. Перед началом терапии, регулярно в течение всего периода лечения, а также при появлении любых симптомов гепатотоксичности следует проводить исследование функции печени. При подтверждении гепатотоксичности в отсутствие других причин её возникновения (например, при наличии метастазов) рекомендуется прекратить применение ацетата ципротерона. Продолжение лечения возможно только в том случае, если ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск.

После применения ацетата ципротерона в отдельных случаях наблюдалось развитие доброкачественных, а ещё реже — злокачественных опухолей печени. В единичных случаях внутренние кровотечения, вызванные этими опухолями, угрожали жизни. При боли в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения во время лечения препаратом Андрофарм® в дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени. При необходимости лечение препаратом следует прекратить.

Менингиома

Сообщалось о развитии менингиом (одиночных или множественных), ассоциированных с длительным применением (в течение нескольких лет) ацетата ципротерона в дозе 25 мг в сутки и выше. Если у пациента, получающего препарат Андрофарм®, диагностирована менингиома, лечение препаратом необходимо прекратить.

Тромбоэмболические явления

Сообщалось о развитии тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ацетат ципротерона.

Пациенты с артериальными или венозными тромботическими/тромбоэмболическими явлениями (например, тромбозом глубоких вен, эмболией лёгочной артерии, инфарктом миокарда) в анамнезе, а также пациенты с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе и больные на поздних стадиях опухолевого процесса относятся к группе повышенного риска развития тромбоэмболических осложнений в дальнейшем.

Особую осторожность следует соблюдать при назначении препарата пациентам с неоперабельным раком предстательной железы, имеющим в анамнезе тромбоэмболические явления, тяжёлые формы сахарного диабета с поражением сосудов или серповидноклеточную анемию. В каждом отдельном случае необходимо взвешивать ожидаемую пользу от лечения и потенциальный риск.

Анемия

При применении ацетата ципротерона сообщалось о развитии анемии. В связи с этим в течение всего периода лечения необходимо регулярно проводить анализ крови с определением количества эритроцитов.

Обмен веществ

У пациентов с сахарным диабетом при применении ацетата ципротерона наблюдалось повышение уровня сахара в крови. В связи с этим рекомендуется особенно тщательно контролировать углеводный обмен у пациентов с сахарным диабетом, поскольку во время лечения препаратом Андрофарм® может измениться необходимая доза пероральных антидиабетических средств или инсулина.

В начале лечения препаратом Андрофарм® может возникать отрицательный азотистый баланс, который выравнивается в течение периода применения. В связи с этим катаболическим эффектом на начальном этапе не следует назначать препарат Андрофарм® при установленных злокачественных заболеваниях или подозрении на их наличие (исключение — рак предстательной железы).

Одышка

В отдельных случаях при применении препарата Андрофарм® в высоких дозах может наблюдаться ощущение одышки.

При возникновении ощущения одышки во время применения препарата Андрофарм® в дифференциальной диагностике необходимо учитывать известное стимулирующее действие прогестерона и синтетических прогестагенов на дыхательную систему, сопровождающееся гипокапнией и компенсаторным респираторным алкалозом. Считается, что такие состояния не требуют лечения.

Функция коры надпочечников

В течение всего периода лечения необходимо регулярно проверять функцию коры надпочечников, поскольку доклинические данные свидетельствуют о возможной супрессии вследствие кортикостероидоподобного эффекта ацетата ципротерона.

Сперматогенез

Подавление сперматогенеза, постепенно развивающееся в процессе лечения и способное сопровождаться бесплодием, постепенно восстанавливается после прекращения терапии. В течение нескольких месяцев, иногда до 20 месяцев, после окончания лечения сперматогенез постепенно нормализуется, возвращаясь к состоянию, которое было до начала приёма препарата Андрофарм®. Мужчинам репродуктивного возраста, для которых имеет значение репродуктивная функция после окончания лечения, рекомендуется выполнить как минимум одну контрольную спермограмму до начала терапии. Это позволит исключить возможные необоснованные утверждения о развитии бесплодия в дальнейшем вследствие проведения антиандрогенной терапии.

Депрессия

Действие ацетата ципротерона иногда связывают с повышенной частотой возникновения депрессивного настроения, особенно в первые 6–8 недель лечения. Пациенты с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным контролем.

Сердечно-сосудистые заболевания

Могут появляться отёки и увеличение массы тела. В связи с этим ацетат ципротерона следует с осторожностью назначать пациентам с тромбоэмболическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Другие данные

Как и все масляные растворы, Андрофарм® следует вводить только внутримышечно и очень медленно. Лёгочная микроэмболия, вызванная введением масляных растворов, может приводить к развитию таких симптомов, как кашель, одышка и боль в груди. Также возможны другие симптомы, включая вазовагальные реакции, такие как недомогание, гипергидроз, головокружение, парестезии и синкопальное состояние. Эти реакции могут возникать во время или сразу после инъекции и являются обратимыми. Как правило, также следует применять поддерживающую терапию, например, введение кислорода.

При назначении препарата Андрофарм® для лечения патологических отклонений в половой сфере следует помнить, что алкоголь может нейтрализовать действие препарата в отношении снижения полового влечения.

Пациенты пожилого возраста

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Андрофарм® противопоказано пациентам с заболеваниями печени (до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме).

Пациенты с почечной недостаточностью

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Применение в период беременности или лактации.

Препарат не применять женщинам.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Пациенты, деятельность которых требует повышенного внимания (например, операторы машин, водители и т.д.), должны учитывать, что применение препарата Андрофарм® может вызывать утомляемость, снижение активности и способности к концентрации внимания.

Способность к реакции может изменяться таким образом, что происходит её снижение при активном участии в дорожном движении и работе с механизмами.

Способ применения и дозы.

Инъекции следует проводить очень медленно. Препарат предназначен только для внутримышечного введения. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы вводимое вещество не попало в сосуд.

Для снижения полового влечения при патологических отклонениях в сексуальной сфере у мужчин.

Отклонения в сексуальном поведении требуют лечения только в случае выраженной симптоматики этого заболевания. Предпосылкой для проведения лечения является желание пациента пройти терапию.

Содержимое одной ампулы препарата (3 мл) вводить каждые 10–14 дней в виде глубокой внутримышечной инъекции. В исключительных случаях, если эффект от лечения недостаточен, можно вводить по 2 ампулы каждые 10–14 дней, желательно по 3 мл (содержимое одной ампулы) в правую и левую ягодичные мышцы (M. gluteus maximus).

Для стабилизации терапевтического эффекта необходимо применять Андрофарм® длительное время и, по возможности, одновременно с проведением психотерапевтических мероприятий.

После достижения удовлетворительного терапевтического результата целесообразно уменьшить дозу путем постепенного увеличения интервала между инъекциями. Уменьшение дозы или прекращение применения препарата должно происходить постепенно.

Для лечения неоперабельного рака предстательной железы.

Содержимое одной ампулы препарата (3 мл) вводить еженедельно в виде глубокой внутримышечной инъекции.

При улучшении состояния или наступлении ремиссии заболевания не следует изменять назначенную дозу препарата или прекращать лечение.

Первоначально для уменьшения приливов жара.

Содержимое одной ампулы препарата Андрофарм® (300 мг) ввести однократно в виде глубокой внутримышечной инъекции.

Дети.

Андрофарм® не рекомендуется для применения детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Андрофарм® не назначать до завершения полового созревания, поскольку нельзя исключить негативное влияние препарата на рост и эндокринную систему пациента.

Передозировка.

Результаты исследований острой токсичности препарата после однократного введения показывают, что ацетат ципротерона — практически нетоксичное вещество. После однократного непреднамеренного применения дозы, в несколько раз превышающей терапевтическую, острой интоксикации не наблюдалось.

Побочные реакции.

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, включают снижение либидо, эректильную дисфункцию и обратимое подавление сперматогенеза.

К наиболее серьезным побочным реакциям, наблюдавшимся у пациентов, относятся печеночная токсичность, доброкачественные и злокачественные опухоли печени, которые могут приводить к развитию внутрибрюшных кровотечений, и тромбоэмболические явления.

Неоплазии доброкачественные, злокачественные и неопределённые (включая кисты и полипы): доброкачественные и злокачественные опухоли печени, менингиомы.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Метаболические и пищеварительные нарушения: увеличение или уменьшение массы тела, повышение уровня сахара крови у пациентов с диабетом.

Со стороны психики: снижение либидо, эректильная дисфункция, депрессивное настроение, состояние тревожности (временное).

Сосудистые нарушения: лёгочная микроэмболия, вызванная введением масляных растворов, вазовагальные реакции, тромбоэмболические явления.

Заболевания дыхательных путей, органов грудной полости и средостения: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, внутрибрюшное кровотечение.

Со стороны печеночной и желчевыводящей системы: гепатотоксичность, включая желтуху, гепатит, печеночную недостаточность.

Со стороны сердца: ишемическая болезнь сердца.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: остеопороз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: обратимое подавление сперматогенеза, гинекомастия, которая иногда сочетается с повышенной чувствительностью сосков при прикосновении и, как правило, проходит после отмены препарата.

Общие нарушения и местные реакции: повышенная утомляемость, мгновенная общая апатия, приливы, усиленное потоотделение, реакции в месте инъекции.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Исследования: повышенный уровень пролактина, сниженный уровень кортизола.

При лечении препаратом Андрофарм® снижается половое влечение и потенция, а также подавляется функция половых желез. Эти явления исчезают после прекращения терапии.

Ципротерона ацетат в результате своего антиандрогенного и антигонадотропного действия в течение нескольких недель применения подавляет сперматогенез. После прекращения лечения сперматогенез постепенно восстанавливается в течение нескольких месяцев.

Как и при применении других антиандрогенных препаратов, длительное снижение уровня андрогенов с помощью препарата ципротерона ацетат может привести к развитию остеопороза.

Сообщалось о развитии менингиом при длительном применении (в течение нескольких лет) препарата в дозах 25 мг или выше.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований совместимости данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Срок годности.

3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 3 мл в ампуле. По 3 ампулы в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Фармак».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.