Andropharm®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento AНDROFARM® (ANDROFARM)

Composición:

Principio activo: cyproterone;

1 ml del preparado contiene acetato de ciproterona 100 mg, referido a sustancia al 100 %;

Excipientes: benzoato de bencilo, aceite de ricino.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido oleoso amarillo o amarillo-verdoso con olor característico.

Grupo farmacoterapéutico.

Hormonas sexuales y medicamentos utilizados en patologías del sistema reproductor. Antiandrógenos.

Código ATC G03H A01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El acetato de ciproterona ejerce un efecto antiandrógeno, gestagénico y antigonadotrópico, lo cual ha sido confirmado en estudios realizados en animales y en voluntarios humanos.

Estudios preclínicos

Efecto antiandrógeno

El acetato de ciproterona inhibe competitivamente la acción de las andrógenos endógenos y exógenos sobre los órganos diana, lo que conduce a la bloqueo de la translocación del complejo DHT-receptor en el núcleo celular. Los resultados de experimentos in vitro realizados para evaluar el efecto del acetato de ciproterona sobre los receptores de andrógenos indican una elevada eficacia antiandrógena de esta sustancia. Además, algunos sistemas de prueba in vitro han mostrado una débil actividad agonista parcial del acetato de ciproterona sobre los receptores de andrógenos. El acetato de ciproterona reduce o suprime el efecto estimulante de las hormonas sexuales masculinas sobre estructuras y funciones dependientes de andrógenos: según la dosis administrada, en animales induce la atrofia de las glándulas sexuales secundarias. También afecta la función testicular: la espermatogénesis se inhibe de forma dependiente de la dosis. Al igual que en el ser humano, en perros, conejos, cerdos y monos se observa una disminución del impulso sexual tras la administración de acetato de ciproterona.

En ratas puede producirse una interrupción o retraso en el inicio del período puberal. El acetato de ciproterona inhibe el cierre fisiológico de las zonas de crecimiento óseo y la maduración ósea.

Se altera la función de las glándulas sebáceas y disminuye el grosor del epidermis.

El tratamiento de animales gestantes con acetato de ciproterona provoca alteraciones en el desarrollo fetal masculino. Se afectan los procesos de diferenciación dependientes de testosterona, lo que conduce a fenómenos de feminización más o menos pronunciados.

Efecto gestagénico

Los resultados del test de Klau­berg (en conejos) indican que la eficacia del acetato de ciproterona tras la administración subcutánea es 100 veces mayor que la del progesterona. En pruebas de actividad gestagénica en ratas, el acetato de ciproterona administrado subcutáneamente es aproximadamente tan eficaz como el progesterona.

Efecto antigonadotrópico

Como todos los gestágenos potentes, el acetato de ciproterona posee propiedades antigonadotrópicas, que se manifiestan en los machos mediante la inhibición del crecimiento testicular y en las hembras mediante la supresión de la ovulación.

Estudios clínicos

Efecto antiandrógeno

El acetato de ciproterona inhibe competitivamente la acción de los andrógenos sobre los órganos diana. En humanos se han descrito los siguientes estados interrelacionados:

inhibición del deseo sexual, reducción de la actividad de las glándulas sebáceas, efecto sobre el crecimiento del vello, retraso de los impulsos androgénicos de crecimiento en el tejido prostático, supresión de los procesos puberales prematuros, así como en el tejido óseo.

Efecto gestagénico

El acetato de ciproterona es un gestágeno potente. Según los resultados del test de Kaufmann, una dosis total de 20-30 mg del fármaco ya induce la transformación del endometrio.

Efecto antigonadotrópico

Como gestágeno potente, el acetato de ciproterona ejerce un efecto supresor sobre el sistema nervioso central. Debido a este efecto antigonadotrópico, no se produce el aumento de la secreción del hormona luteinizante (LH) por retroalimentación negativa, aunque como consecuencia del efecto antiandrógeno del acetato de ciproterona, los andrógenos son desplazados de los receptores del hipotálamo, con los que ejercen un retrocontrol negativo. La secreción de las hormonas luteinizante y foliculoestimulante (FSH) se inhibe aún más por el efecto gestagénico del acetato de ciproterona. Como consecuencia, disminuyen los niveles séricos de testosterona y estrógenos. Este efecto antigonadotrópico en hombres es atenuado, ya que el efecto inhibitorio de los andrógenos se reduce por los componentes antiandrógenos de la sustancia activa que actúan sobre el hipotálamo.

Otros efectos sobre la función del sistema endocrino

Tras la administración de acetato de ciproterona, disminuyen las concentraciones de testosterona y estrógenos.

No se ha observado un efecto significativo sobre los 17-cetosteroides ni sobre los esteroides 17-cetogénicos. La secreción de cortisol permanece invariable o ligeramente reducida. La función del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal en adultos permanece principalmente sin cambios. La evaluación de todos los resultados permite concluir que, en general, la capacidad de respuesta del sistema no se encuentra alterada.

Farmacocinética.

Tras la administración intramuscular, el acetato de ciproterona se libera gradualmente desde el depósito intramuscular. Su concentración máxima en suero es de 180 ± 54 ng/ml y se alcanza a las 2-3 días. Posteriormente, el nivel del fármaco en suero disminuye con un período de semivida terminal de 4 ± 1,1 días. La depuración total del acetato de ciproterona desde el suero es de 2,8 ± 1,4 ml/min/kg. El acetato de ciproterona se metaboliza mediante diferentes vías, incluyendo hidroxilación y conjugación. El metabolito principal en plasma es el derivado 15β-hidroxi. El metabolismo de la fase I está catalizado principalmente por la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Una pequeña fracción de la dosis administrada se excreta sin cambios en la bilis. La mayor parte de la sustancia se excreta como metabolitos en orina y bilis en una proporción de 3:7. El acetato de ciproterona se une prácticamente por completo a las albúminas plasmáticas. Aproximadamente entre el 3,5 y el 4 % del nivel total del esteroide permanece libre. Debido a que la unión a proteínas no es específica, los cambios en los niveles de globulina que une esteroides sexuales no afectan la farmacocinética del acetato de ciproterona. Debido al prolongado período de semivida en plasma en la fase terminal y al intervalo de dosificación de 7 días, en administraciones repetidas puede esperarse una acumulación del acetato de ciproterona en suero. Aproximadamente tras 5 semanas se alcanza el equilibrio entre la liberación del acetato de ciproterona desde el depósito y su eliminación. Se considera que la biodisponibilidad absoluta del acetato de ciproterona tras la inyección intramuscular es completa. El tabaquismo no influye en la farmacocinética del acetato de ciproterona.

Características clínicas.

Indicaciones.

Androfárm está indicado exclusivamente para uso en hombres.

Se utiliza:

• para reducir el deseo sexual en alteraciones sexuales patológicas;
• como terapia paliativa en el cáncer de próstata metastásico o localmente progresivo no operable, cuando el tratamiento con análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) o la intervención quirúrgica no han sido suficientes o están contraindicados;
• inicialmente, para reducir los sofocos que pueden producirse por el aumento del nivel de testosterona en suero al comienzo del tratamiento con agonistas de la LHRH.

Contraindicaciones.

Cuando se utiliza como terapia paliativa en el cáncer de próstata progresivo y para reducir inicialmente los sofocos:

• enfermedad hepática;
• síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor;
• tumores hepáticos, incluidos los antecedentes de tumores hepáticos (solo en el caso de que el tumor no sea debido a metástasis del cáncer de próstata);
• meningioma, incluidos antecedentes de meningioma;
• enfermedades malignas confirmadas o sospecha de su presencia (excepto el cáncer de próstata progresivo);
• depresión crónica grave;
• trastornos tromboembólicos, incluidos antecedentes de estos;
• hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• edad pediátrica y adolescente hasta completar el período puberal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Cuando se utiliza para reducir el deseo sexual en alteraciones sexuales patológicas en hombres:

• enfermedad hepática;
• síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor;
• tumores hepáticos, incluidos antecedentes de tumores hepáticos;
• meningioma, incluidos antecedentes de meningioma;
• enfermedades malignas confirmadas o sospecha de su presencia;
• depresión crónica grave;
• trastornos tromboembólicos, incluidos antecedentes de estos;
• formas graves de diabetes mellitus con complicaciones vasculares;
• anemia falciforme;
• hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• edad pediátrica y adolescente hasta completar el período puberal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Durante el tratamiento con Androfárm® puede ser necesario ajustar la dosis de antidiabéticos orales o de insulina.

No se han realizado estudios clínicos sobre interacciones entre este medicamento y otros fármacos, pero dado que se metaboliza mediante la enzima CYP3A4, se espera que inhibidores potentes de CYP3A4 como el ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir y otros inhiban el metabolismo del acetato de ciproterona. Por otro lado, los inductores de CYP3A4, como la rifampicina, fenitoína y medicamentos que contienen hipérico (Hypericum perforatum), podrían reducir los niveles de acetato de ciproterona.

Basándose en resultados de estudios in vitro, se puede suponer que con el uso de altas dosis terapéuticas de acetato de ciproterona (100 mg tres veces al día) podría producirse la inhibición de enzimas del sistema del citocromo P450 como CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 y 2D6.

Cuando se administren conjuntamente inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y altas dosis terapéuticas de acetato de ciproterona, el riesgo asociado con las estatinas de miopatía o rabdomiólisis podría aumentar debido al metabolismo compartido de estas sustancias.

Características de uso.

Hígado

En pacientes que han recibido acetato de ciproterona se han registrado casos de hepatotoxicidad, incluyendo ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática. Con el uso del fármaco en dosis de 100 mg o superiores se han notificado también casos letales. La mayoría de los casos fatales ocurrieron durante el tratamiento de hombres con cáncer de próstata diseminado. La toxicidad del fármaco es dependiente de la dosis y generalmente se desarrolla tras varios meses de tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento, de forma regular durante todo el período de tratamiento y en caso de presentarse cualquier síntoma de hepatotoxicidad, debe realizarse un estudio de la función hepática. Si se confirma hepatotoxicidad sin otra causa identificable (por ejemplo, en presencia de metástasis), se recomienda suspender el uso de acetato de ciproterona. El tratamiento solo debe continuar si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Después del uso de acetato de ciproterona se han observado, en casos aislados, el desarrollo de tumores hepáticos benignos y, más raramente, malignos. En algunos casos, las hemorragias intraabdominales provocadas por estos tumores han sido potencialmente mortales. En caso de dolor en la parte superior del abdomen, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal durante el tratamiento con Andrófarma®, en el diagnóstico diferencial debe considerarse la posibilidad de un tumor hepático. Si es necesario, el tratamiento con el fármaco debe suspenderse.

Meníngea

Se han notificado casos de meningioma (único o múltiples) asociados al uso prolongado (durante varios años) de acetato de ciproterona en dosis de 25 mg por día o superiores. Si a un paciente en tratamiento con Andrófarma® se le diagnostica meningioma, el tratamiento con el fármaco debe suspenderse inmediatamente.

Fenómenos tromboembólicos

Se han notificado casos de fenómenos tromboembólicos en pacientes que han recibido acetato de ciproterona.

Los pacientes con antecedentes de trombosis arterial o venosa/tromboembolismo (por ejemplo, trombosis de venas profundas, embolia pulmonar, infarto de miocardio) o enfermedades cerebrovasculares, así como pacientes con tumores en estadio avanzado, pertenecen a un grupo de alto riesgo para el desarrollo de fenómenos tromboembólicos.

Debe tenerse especial precaución al prescribir el fármaco a pacientes con cáncer de próstata inoperable que tengan antecedentes de tromboembolismo, formas graves de diabetes mellitus con afectación vascular o anemia falciforme. En cada caso individual debe evaluarse cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial.

Anemia

Durante el uso de acetato de ciproterona se han notificado casos de anemia. Por este motivo, durante todo el período de tratamiento debe realizarse análisis de sangre de forma regular, incluyendo la determinación del número de eritrocitos.

Metabolismo

En pacientes con diabetes mellitus, durante el tratamiento con acetato de ciproterona se ha observado un aumento de los niveles de glucosa en sangre. Por ello, se recomienda un control especialmente riguroso del metabolismo de los carbohidratos en pacientes diabéticos, ya que durante el tratamiento con Andrófarma® puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos antihiperglucemiantes orales o de insulina.

Al inicio del tratamiento con Andrófarma® puede aparecer un balance nitrogenado negativo, que se normaliza durante el período de tratamiento. Debido a este efecto catabólico inicial, no debe administrarse Andrófarma® en casos de enfermedades malignas confirmadas o sospechadas (excepto el cáncer de próstata).

Disnea

En casos aislados, durante el uso de Andrófarma® en dosis altas puede observarse sensación de disnea.

Ante la aparición de disnea durante el tratamiento con Andrófarma®, en el diagnóstico diferencial debe considerarse el conocido efecto estimulante del progestágeno y de los progestágenos sintéticos sobre el sistema respiratorio, que conduce a hipocapnia y a un alcalosis respiratoria compensatoria. Se considera que estos estados no requieren tratamiento específico.

Función de la corteza suprarrenal

Durante todo el período de tratamiento debe evaluarse regularmente la función de la corteza suprarrenal, ya que datos preclínicos indican una posible supresión debida al efecto corticoidal del acetato de ciproterona.

Espermatogénesis

La supresión de la espermatogénesis, que se desarrolla lentamente durante el tratamiento y puede asociarse a infertilidad, se recupera progresivamente tras la interrupción del tratamiento. Tras finalizar la terapia, la espermatogénesis se normaliza gradualmente en varios meses, a veces hasta 20 meses, volviendo al estado previo al inicio del tratamiento con Andrófarma®. A los hombres en edad reproductiva cuya fertilidad posterior al tratamiento sea importante, se recomienda realizar al menos un espermiograma basal antes de iniciar el tratamiento. Esto permitirá descartar afirmaciones infundadas sobre la aparición de infertilidad como consecuencia de la terapia antiandrógena.

Depresión

El uso de acetato de ciproterona se ha asociado en ocasiones con un aumento en la frecuencia de estados depresivos, especialmente durante las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento. Los pacientes con antecedentes de depresión deben mantenerse bajo estricto control.

Enfermedades cardiovasculares

Pueden presentarse edemas y aumento de peso. Por ello, el acetato de ciproterona debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares tromboembólicas.

Otros datos

Como todos los preparados en solución oleosa, Andrófarma® debe administrarse únicamente por vía intramuscular y muy lentamente. La microembolia pulmonar provocada por la inyección de soluciones oleosas puede causar síntomas como tos, disnea y dolor torácico. También pueden presentarse otros síntomas, incluyendo reacciones vasovagales como malestar general, hiperhidrosis, mareo, parestesias y síncope. Estas reacciones pueden ocurrir durante o inmediatamente después de la inyección y son reversibles. En tales casos, generalmente se recomienda tratamiento de soporte, como la administración de oxígeno.

Al prescribir Andrófarma® para el tratamiento de alteraciones patológicas en el ámbito sexual, debe tenerse en cuenta que el alcohol puede neutralizar el efecto del fármaco sobre la disminución del deseo sexual.

Pacientes de edad avanzada

No existen datos que indiquen la necesidad de ajuste posológico en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia hepática

El uso de Andrófarma® está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas (hasta que los parámetros de función hepática regresen a valores normales).

Pacientes con insuficiencia renal

No existen datos que indiquen la necesidad de ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El fármaco no debe administrarse a mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes cuya actividad requiera un alto grado de atención (por ejemplo, operadores de maquinaria, conductores, etc.) deben tener en cuenta que el uso de Andrófarma® puede provocar fatiga, disminución de la actividad y dificultad para concentrarse.

La capacidad de reacción puede verse afectada de tal manera que se reduzca la aptitud para participar activamente en el tráfico vial o para trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las inyecciones deben administrarse muy lentamente. El medicamento está indicado únicamente para administración por vía intramuscular. Es imprescindible asegurarse cuidadosamente de que la sustancia inyectada no penetre en un vaso sanguíneo.

• Para reducir el impulso sexual en alteraciones patológicas del comportamiento sexual en hombres.

Las alteraciones en el comportamiento sexual solo requieren tratamiento cuando los síntomas de la enfermedad son significativos. El requisito previo para iniciar el tratamiento es el deseo del paciente de ser tratado.

El contenido de un vial del medicamento (3 ml) debe administrarse cada 10-14 días mediante inyección intramuscular profunda. En casos excepcionales, si el efecto terapéutico es insuficiente, puede administrarse 2 viales cada 10-14 días, preferiblemente 3 ml (contenido de un vial) en cada músculo glúteo (M. glúteo mayor).

Para estabilizar el efecto terapéutico, es necesario continuar el tratamiento con Andrófurm® durante un período prolongado y, siempre que sea posible, combinándolo con medidas psicoterapéuticas.

Una vez alcanzado un resultado terapéutico satisfactorio, se recomienda reducir la dosis aumentando progresivamente el intervalo entre inyecciones. La reducción de la dosis o la suspensión del medicamento debe realizarse de forma gradual.

• Para el tratamiento del cáncer de próstata no operable.

El contenido de un vial del medicamento (3 ml) debe administrarse semanalmente mediante inyección intramuscular profunda.

Aunque mejore el estado del paciente o se produzca una remisión de la enfermedad, no se debe modificar la dosis prescrita ni interrumpir el tratamiento.

• Inicialmente, para reducir los sofocos.

El contenido de un vial del medicamento Andrófurm® (300 mg) debe administrarse en una sola dosis mediante inyección intramuscular profunda.

Niños.

Andrófurm® no se recomienda para su uso en niños y adolescentes (menores de 18 años) debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Andrófurm® no debe administrarse antes de que finalice la maduración sexual, ya que no puede descartarse un posible efecto negativo del medicamento sobre el crecimiento y el sistema endocrino del paciente.

Sobredosis.

Los resultados de los estudios sobre toxicidad aguda tras una administración única indican que el acetato de ciproterona es una sustancia prácticamente no tóxica. Tras la administración accidental única de una dosis varias veces superior a la dosis terapéutica, no se han observado casos de intoxicación aguda.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en pacientes incluyen disminución del libido, disfunción eréctil y supresión reversible de la espermatogénesis.

Entre las reacciones adversas más graves observadas en pacientes se incluyen toxicidad hepática, tumores benignos y malignos del hígado, que pueden provocar hemorragias intraabdominales, y fenómenos tromboembólicos.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): tumores benignos y malignos del hígado, meningiomas.

Del sistema hematopoyético y linfático: anemia.

Del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: aumento o disminución del peso corporal, elevación de los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos.

Del estado psíquico: disminución del libido, disfunción eréctil, estado depresivo, inquietud (transitoria).

Alteraciones vasculares: microembolia pulmonar provocada por la administración de soluciones oleosas, reacciones vasovagales, fenómenos tromboembólicos.

Enfermedades de las vías respiratorias, órganos del tórax y mediastino: disnea.

Del tubo digestivo: náuseas, vómitos, hemorragia intraabdominal.

Del sistema hepatobiliar: hepatotoxicidad, incluyendo ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática.

Del corazón: enfermedad coronaria.

De la piel y del tejido subcutáneo: erupciones cutáneas.

Del sistema osteomuscular y tejido conjuntivo: osteoporosis.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: supresión reversible de la espermatogénesis, ginecomastia, que a veces se asocia con hipersensibilidad de las areolas y pezones al tacto, y que generalmente desaparece tras la interrupción del tratamiento.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: fatiga excesiva, indiferencia general súbita, sofocos, sudoración excesiva, reacciones en el lugar de la inyección.

Del sistema nervioso: cefalea.

Estudios de laboratorio: niveles elevados de prolactina, niveles reducidos de cortisol.

El tratamiento con Andrófarma® reduce el deseo sexual y la potencia, y suprime la función de las glándulas sexuales. Estos efectos desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

El acetato de ciproterona, debido a su acción antiandrógena y antigonadotrópica, suprime la espermatogénesis durante las primeras semanas de tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento, esta función se recupera gradualmente durante varios meses.

Como con otros fármacos antiandrógenos, la reducción prolongada de los niveles de andrógenos mediante el acetato de ciproterona puede provocar el desarrollo de osteoporosis.

Se han notificado casos de meningiomas asociados al uso prolongado (durante varios años) de este fármaco en dosis de 25 mg o superiores.

Incompatibilidad.

Debido a la falta de estudios sobre compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Plazo de caducidad.

3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

3 ml en ampolla. 3 ampollas en blíster, 1 blíster por envase.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. AT «Farmak».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.