Andropharm®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ANDROFARM® (ANDROFARM)

Composizione:

principio attivo: cyproterone;

1 ml di medicinale contiene 100 mg di acetato di ciproterone, calcolato sulla sostanza pura al 100%;

eccipienti: benzilbenzoato, olio di ricino.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido oleoso giallo o giallo-verdastro con odore caratteristico.

Categoria farmacoterapeutica.

Ormoni delle ghiandole sessuali e preparati utilizzati in patologie dell'apparato genitale. Antiandrogeni.

Codice ATC G03H A01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L'acetato di ciproterone esercita un'azione antiandrogena, gestagenica e antigonadotropa, confermata da studi su animali e volontari sani.

Studi preclinici

Effetto antiandrogeno

L'acetato di ciproterone inibisce competitivamente l'azione degli androgeni endogeni ed esogeni sugli organi bersaglio, impedendo il trasporto del complesso DHT-recettore nel nucleo cellulare. Gli esperimenti in vitro condotti per verificare l'effetto dell'acetato di ciproterone sui recettori androgeni indicano un'elevata efficacia antiandrogena di questa sostanza. Inoltre, alcuni sistemi di test in vitro hanno evidenziato una debole attività agonista parziale dell'acetato di ciproterone sui recettori androgeni. L'acetato di ciproterone riduce o blocca l'azione stimolante degli ormoni sessuali maschili sulle strutture e funzioni dipendenti dagli androgeni: in base alla dose somministrata, nei modelli animali induce l'atrofia delle ghiandole sessuali secondarie. Viene inoltre influenzata la funzione testicolare: la spermatogenesi viene inibita in modo dose-dipendente. Come nell'uomo, nei cani, conigli, suini e scimmie l'acetato di ciproterone riduce il libido.

Negli ratti può verificarsi un ostacolo o un ritardo nell'inizio del periodo puberale. L'acetato di ciproterone inibisce la fisiologica chiusura delle zone di crescita ossea e la maturazione delle ossa.

Viene alterata la funzione delle ghiandole sebacee e ridotto lo spessore dell'epidermide.

Il trattamento di animali gravidi con acetato di ciproterone provoca disturbi nello sviluppo del feto di sesso maschile. Viene influenzato il processo di differenziazione dipendente dal testosterone, portando a fenomeni di femminilizzazione più o meno marcati.

Effetto gestagenico

I risultati del test di Klauke (conigli) hanno dimostrato che l'efficacia dell'acetato di ciproterone dopo somministrazione sottocutanea è 100 volte superiore a quella del progesterone. Nei test sull'effetto gestagenico nei ratti, l'acetato di ciproterone somministrato sottocutaneamente mostra un'efficacia approssimativamente pari a quella del progesterone.

Effetto antigonadotropo

Come tutti i gestageni potenti, l'acetato di ciproterone possiede proprietà antigonadotrope, manifestate negli animali maschi dall'inibizione della crescita testicolare e nelle femmine dall'inibizione dell'ovulazione.

Studi clinici

Effetto antiandrogeno

L'acetato di ciproterone inibisce competitivamente l'azione degli androgeni sugli organi bersaglio. Negli esseri umani sono stati descritti i seguenti effetti correlati:

riduzione del desiderio sessuale, riduzione dell'attività delle ghiandole sebacee, effetto sulla crescita dei peli, inibizione degli stimoli androgeni alla crescita del tessuto prostatico, inibizione dei processi puberali precoci, anche nel tessuto osseo.

Effetto gestagenico

L'acetato di ciproterone è un gestageno potente. Secondo i risultati del test di Kaufmann, una dose totale di 20-30 mg del farmaco induce già una trasformazione dell'endometrio.

Effetto antigonadotropo

Come gestageno potente, l'acetato di ciproterone esercita un effetto inibitorio sul sistema nervoso centrale. A causa di questa azione antigonadotropa, non si verifica un aumento della secrezione retroattiva dell'ormone luteinizzante, anche se, in seguito all'azione antiandrogena dell'acetato di ciproterone, gli androgeni vengono spostati dai recettori dell'ipotalamo, con cui esercitano un feedback negativo. La secrezione degli ormoni luteinizzante e follicolo-stimolante viene ulteriormente inibita dall'azione gestagenica dell'acetato di ciproterone. Di conseguenza, si riducono i livelli di testosterone ed estrogeni nel siero. Questo effetto antigonadotropo negli uomini è attenuato poiché l'effetto inibitorio degli androgeni è ridotto dai componenti antiandrogeni della sostanza attiva che agiscono sull'ipotalamo.

Altri effetti sul sistema endocrino

Con l'uso di acetato di ciproterone, la concentrazione di testosterone ed estrogeni si riduce.

Non è stato osservato un effetto significativo sui 17-chetosteroidi e sui 17-chetosteroidi steroidei. La secrezione di cortisolo rimane invariata o ridotta. La funzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene negli adulti rimane prevalentemente invariata. La valutazione di tutti i risultati permette di concludere che la reattività del sistema non è generalmente compromessa.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione intramuscolare, l'acetato di ciproterone viene gradualmente rilasciato dal deposito intramuscolare. Il livello massimo nel siero è di 180 ± 54 ng/ml, raggiunto dopo 2-3 giorni. Successivamente, il livello dell'ormone nel siero decresce con un'emivita terminale di 4 ± 1,1 giorni. L'eliminazione totale dell'acetato di ciproterone dal siero è di 2,8 ± 1,4 ml/min/kg. L'acetato di ciproterone è metabolizzato attraverso diversi percorsi, inclusi idrossilazione e coniugazione. Il metabolita principale nel plasma è il derivato 15β-idrossi. Il metabolismo della fase I è catalizzato principalmente dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450. Una piccola parte della dose assunta viene escreta inalterata con la bile. La maggior parte della sostanza viene escreta sotto forma di metaboliti con urina e bile nel rapporto 3:7. L'acetato di ciproterone è praticamente completamente legato all'albumina plasmatica. Circa il 3,5-4% del livello totale dello steroide rimane in forma libera. Poiché il legame alle proteine non è specifico, variazioni nei livelli di globulina legante gli steroidi sessuali non influenzano la farmacocinetica dell'acetato di ciproterone. A causa del lungo emivita plasmatica nella fase terminale e dell'intervallo di somministrazione di 7 giorni, con somministrazioni ripetute si può prevedere una cumulazione dell'acetato di ciproterone nel siero. Dopo circa 5 settimane si raggiunge un equilibrio tra il rilascio dell'acetato di ciproterone dal deposito e la sua eliminazione. La biodisponibilità assoluta dell'acetato di ciproterone dopo iniezione intramuscolare è considerata completa. Il fumo non influenza la farmacocinetica dell'acetato di ciproterone.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Andropharm® è indicato esclusivamente per l'uso negli uomini.

È indicato:

• per ridurre il desiderio sessuale in caso di deviazioni sessuali patologiche;
• come terapia palliativa nel carcinoma prostatico metastatico o localmente avanzato non operabile, quando il trattamento con analoghi dell'ormone di rilascio della luteina (LHRH) o interventi chirurgici si sono dimostrati insufficienti o controindicati;
• inizialmente per ridurre le vampate di calore che possono essere causate dall'aumento del livello di testosterone nel siero all'inizio del trattamento con agonisti dell'LHRH.

Controindicazioni.

Nell'uso come terapia palliativa per il carcinoma prostatico in fase avanzata e inizialmente per ridurre le vampate di calore:

• malattie epatiche;
• sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor;
• tumori epatici, anche in anamnesi (solo se il tumore non è dovuto a metastasi del carcinoma prostatico);
• meningioma, anche in anamnesi;
• tumori maligni accertati o sospetto della loro presenza (ad eccezione del carcinoma prostatico in fase avanzata);
• grave depressione cronica;
• fenomeni tromboembolici, anche in anamnesi;
• ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• età pediatrica e adolescenziale fino al completamento del periodo puberale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nell'uso per ridurre il desiderio sessuale in caso di deviazioni sessuali patologiche negli uomini:

• malattie epatiche;
• sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor;
• tumori epatici, anche in anamnesi;
• meningioma, anche in anamnesi;
• tumori maligni accertati o sospetto della loro presenza;
• grave depressione cronica;
• stati tromboembolici, anche in anamnesi;
• forme gravi di diabete mellito con complicanze vascolari;
• anemia falciforme;
• ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• età pediatrica e adolescenziale fino al completamento del periodo puberale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Durante il trattamento con Andropharm® può rendersi necessario un aggiustamento della dose di farmaci antidiabetici orali o di insulina.

Non sono stati condotti studi clinici sull'interazione del medicinale con altri farmaci, ma poiché il prodotto è metabolizzato tramite l'enzima CYP3A4, si prevede che chetocanazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e altri potenti inibitori del CYP3A4 possano inibire il metabolismo dell'acetato di ciproterone. D'altro canto, induttori del CYP3A4 come la rifampicina, la fenitoina e medicinali contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre i livelli di acetato di ciproterone.

Sulla base dei risultati di studi in vitro, si può ipotizzare che l'uso di alte dosi terapeutiche di acetato di ciproterone (100 mg tre volte al giorno) possa inibire enzimi del sistema del citocromo P450 come CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6.

Quando si associano inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) ad alte dosi terapeutiche di acetato di ciproterone, a causa del comune percorso metabolico, può aumentare il rischio di miopatia o rabdomiolisi associato alle statine.

Caratteristiche di impiego.

Fegato

Nei pazienti che assumevano acetato di ciproterone sono stati riportati casi di epatotossicità, inclusi ittero, epatite e insufficienza epatica. Con l'uso del farmaco a dosi di 100 mg e superiori sono stati segnalati anche casi letali. La maggior parte dei casi letali si è verificata nel trattamento di uomini con carcinoma prostatico avanzato. La tossicità del farmaco è dose-dipendente e si manifesta generalmente dopo alcuni mesi di terapia. Prima dell'inizio del trattamento, regolarmente durante tutto il periodo di terapia e in caso di comparsa di sintomi di epatotossicità, si raccomanda di effettuare esami della funzionalità epatica. Se l'epatotossicità viene confermata in assenza di altre cause (ad esempio in presenza di metastasi), si raccomanda di interrompere l'assunzione di acetato di ciproterone. Il trattamento può essere proseguito solo se il beneficio terapeutico supera il rischio potenziale.

Dopo l'assunzione di acetato di ciproterone, in singoli casi sono state osservate neoplasie epatiche benigne e, più raramente, maligne. In alcuni casi, emorragie intraperitoneali causate da queste neoplasie hanno messo in pericolo la vita del paziente. In caso di dolore nell'area superiore dell'addome, aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intraperitoneale durante il trattamento con Andropharm®, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di una neoplasia epatica. Se necessario, il trattamento deve essere interrotto.

Menigioma

Sono stati riportati casi di sviluppo di meningiomi (singoli o multipli) associati all'uso prolungato (per diversi anni) di acetato di ciproterone a dosi di 25 mg al giorno o superiori. Se un paziente in trattamento con Andropharm® riceve diagnosi di meningioma, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto.

Fenomeni tromboembolici

Sono stati riportati fenomeni tromboembolici in pazienti che assumevano acetato di ciproterone.

I pazienti con antecedenti di eventi trombotici/ tromboembolici arteriosi o venosi (ad esempio trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico) o con patologie cerebrovascolari, nonché i pazienti con tumori in stadio avanzato, appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare fenomeni tromboembolici successivi.

Si raccomanda particolare cautela nel prescrivere il farmaco a pazienti con carcinoma prostatico inoperabile e con antecedenti di fenomeni tromboembolici, diabete mellito grave con coinvolgimento vascolare o anemia falciforme. In ogni singolo caso, si deve attentamente valutare il beneficio atteso rispetto al rischio potenziale.

Anemia

Durante l'assunzione di acetato di ciproterone sono stati riportati casi di anemia. Per questo motivo, durante tutto il periodo di trattamento è necessario effettuare regolarmente esami del sangue con determinazione del numero di eritrociti.

Metabolismo

Nei pazienti con diabete mellito, durante l'assunzione di acetato di ciproterone è stato osservato un aumento della glicemia. Per questo motivo, si raccomanda un controllo particolarmente accurato del metabolismo dei carboidrati nei pazienti diabetici, poiché durante il trattamento con Andropharm® potrebbe essere necessario modificare la dose di farmaci antidiabetici orali o di insulina.

All'inizio del trattamento con Andropharm® può manifestarsi un bilancio azotato negativo, che si normalizza nel corso della terapia. A causa di questo effetto catabolico iniziale, non si deve somministrare Andropharm® in caso di malattie maligne concluse o sospette (fatta eccezione per il carcinoma prostatico).

Dispnea

In singoli casi, durante l'assunzione di Andropharm® a dosi elevate può manifestarsi sensazione di dispnea.

In caso di comparsa di dispnea durante il trattamento con Andropharm®, nella diagnosi differenziale si deve considerare l'effetto stimolante noto del progesterone e dei progestinici sintetici sul sistema respiratorio, che si accompagna a ipocapnia e alcalosi respiratoria compensatoria. Si ritiene che tali condizioni non richiedano trattamento specifico.

Funzionalità del surrene

Durante tutto il periodo di trattamento è necessario controllare regolarmente la funzionalità del surrene, poiché dati preclinici indicano una possibile soppressione dovuta all'effetto corticosteroide dell'acetato di ciproterone.

Spermatogenesi

L'inibizione della spermatogenesi, che si sviluppa lentamente durante il trattamento e può associarsi a sterilità, si ripristina gradualmente dopo l'interruzione della terapia. Nel corso di alcuni mesi, talvolta fino a 20 mesi, dopo la fine del trattamento la spermatogenesi si normalizza progressivamente, ritornando allo stato precedente all'inizio della terapia con Andropharm®. Ai pazienti di età fertile per i quali la fertilità successiva al trattamento è importante, si raccomanda di effettuare almeno un'analisi dello sperma prima dell'inizio della terapia. In questo modo sarà possibile escludere eventuali accuse infondate di sterilità conseguente alla terapia antiandrogenica.

Depressione

L'effetto dell'acetato di ciproterone è talvolta associato a un aumento della frequenza di disturbi dell'umore depressivo, specialmente durante le prime 6-8 settimane di trattamento. I pazienti con anamnesi di depressione devono essere attentamente monitorati.

Patologie cardiovascolari

Possono manifestarsi edemi e aumento di peso. Per questo motivo, l'acetato di ciproterone deve essere somministrato con cautela ai pazienti con patologie cardiovascolari tromboemboliche.

Altri dati

Come tutti i farmaci in soluzione oleosa, Andropharm® deve essere somministrato esclusivamente per via intramuscolare e molto lentamente. L'embolia polmonare microscopica causata dall'iniezione di soluzioni oleose può provocare sintomi come tosse, dispnea e dolore toracico. Possono inoltre verificarsi altri sintomi, inclusi quelli di tipo vasovagale, come malessere, iperidrosi, capogiri, parestesie e stato sincope. Queste reazioni possono manifestarsi durante o immediatamente dopo l'iniezione e sono reversibili. In tali casi, generalmente, è indicato un trattamento di supporto, ad esempio l'ossigenoterapia.

Nella prescrizione di Andropharm® per il trattamento di alterazioni patologiche nel comportamento sessuale, si deve ricordare che l'alcol può neutralizzare l'effetto del farmaco sulla riduzione del desiderio sessuale.

Pazienti anziani

Non esistono dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

L'uso di Andropharm® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche (finché i parametri della funzionalità epatica non tornano alla normalità).

Pazienti con insufficienza renale

Non esistono dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il farmaco non deve essere somministrato alle donne.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

I pazienti il cui lavoro richiede particolare attenzione (ad esempio operatori di macchinari, autisti, ecc.) devono considerare che l'uso di Andropharm® può causare stanchezza, riduzione dell'attività e difficoltà di concentrazione.

La capacità di reazione può risultare alterata in modo tale da ridurre la capacità di partecipare attivamente al traffico stradale e di lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Le iniezioni devono essere effettuate molto lentamente. Il medicinale è destinato esclusivamente a iniezioni intramuscolari. È necessario prestare particolare attenzione affinché la sostanza iniettata non entri in una vena.

• Per ridurre il desiderio sessuale in caso di alterazioni patologiche della sfera sessuale negli uomini.

Le alterazioni del comportamento sessuale richiedono un trattamento solo in caso di sintomi marcatamente evidenti di questa malattia. Condizione preliminare per l'inizio del trattamento è il desiderio del paziente di essere curato.

Il contenuto di una fiala del medicinale (3 ml) deve essere somministrato ogni 10-14 giorni sotto forma di iniezione intramuscolare profonda. In casi eccezionali, qualora l'effetto terapeutico non sia sufficiente, è possibile somministrare 2 fiale ogni 10-14 giorni, preferibilmente 3 ml (contenuto di una fiala) nel muscolo gluteo destro e sinistro (M. gluteus maximus).

Per stabilizzare l'effetto terapeutico, è necessario utilizzare Andropharm® per un periodo prolungato e, se possibile, contemporaneamente a interventi di tipo psicoterapeutico.

Una volta raggiunto un risultato terapeutico soddisfacente, è opportuno ridurre la dose aumentando gradualmente l'intervallo tra le iniezioni. La riduzione della dose o l'interruzione del trattamento devono avvenire in modo graduale.

• Per il trattamento del carcinoma della prostata inoperabile.

Il contenuto di una fiala del medicinale (3 ml) deve essere somministrato settimanalmente sotto forma di iniezione intramuscolare profonda.

In caso di miglioramento delle condizioni o di remissione della malattia, non si deve modificare la dose prescritta né interrompere il trattamento.

• Inizialmente per ridurre le vampate di calore.

Il contenuto di una fiala del medicinale Andropharm® (300 mg) deve essere somministrato singolarmente sotto forma di iniezione intramuscolare profonda.

Bambini.

Andropharm® non è raccomandato per l'uso in bambini e adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Andropharm® non deve essere somministrato prima del completamento della maturazione sessuale, poiché non può essere escluso un effetto negativo del medicinale sulla crescita e sul sistema endocrino del paziente.

Sovradosaggio.

I risultati degli studi sulla tossicità acuta del medicinale dopo somministrazione singola indicano che l'acetato di ciproterone è una sostanza quasi non tossica. Dopo un uso accidentale singolo di una dose molte volte superiore a quella terapeutica, non è stata osservata intossicazione acuta.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti comprendono riduzione del libido, disfunzione erettile e soppressione reversibile della spermatogenesi.

Tra le reazioni avverse più gravi osservate nei pazienti figurano tossicità epatica, tumori benigni e maligni del fegato, che possono portare allo sviluppo di emorragie intraperitoneali, e fenomeni tromboembolici.

Neoplasie benigne, maligne e a prognosi incerta (inclusi cisti e polipi): tumori benigni e maligni del fegato, meningiomi.

Alterazioni del sistema emolinfopoietico: anemia.

Alterazioni del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi metabolici e nutrizionali: aumento o diminuzione del peso corporeo, aumento dei livelli glicemici nei pazienti diabetici.

Disturbi psichiatrici: riduzione del libido, disfunzione erettile, depressione dell'umore, stato di ansia (temporaneo).

Disturbi vascolari: microembolia polmonare causata dall'iniezione di soluzioni oleose, reazioni vasovagali, fenomeni tromboembolici.

Patologie del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: dispnea.

Patologie gastrointestinali: nausea, vomito, emorragia intraperitoneale.

Patologie del sistema epatobiliare: epatotossicità, inclusa ittero, epatite, insufficienza epatica.

Patologie cardiache: malattia coronarica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: osteoporosi.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: soppressione reversibile della spermatogenesi, ginecomastia, talvolta associata ad aumentata sensibilità dei capezzoli al tatto, che generalmente regredisce dopo l'interruzione del trattamento.

Disturbi generali e reazioni locali: facile affaticabilità, improvvisa indifferenza generale, vampate di calore, sudorazione intensa, reazioni nel sito di iniezione.

Patologie del sistema nervoso: cefalea.

Esami di laboratorio: livelli elevati di prolattina, livelli ridotti di cortisolo.

Durante il trattamento con il medicinale Andropharm® si osserva una riduzione del desiderio sessuale e della potenza, nonché una soppressione della funzione delle ghiandole sessuali. Tali effetti si risolvono dopo l'interruzione della terapia.

L'acetato di ciproterone, grazie alla sua azione antiandrogenica e antigonadotropa, entro poche settimane di trattamento sopprime la spermatogenesi. Dopo l'interruzione della terapia, la spermatogenesi si ripristina gradualmente nel corso di alcuni mesi.

Come con altri farmaci antiandrogeni, un prolungato abbassamento dei livelli di androgeni indotto dall'acetato di ciproterone può causare lo sviluppo di osteoporosi.

Sono stati riportati casi di sviluppo di meningiomi in seguito a un uso prolungato (per diversi anni) del farmaco a dosi di 25 mg o superiori.

Incompatibilità.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.

Periodo di validità.

3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

3 ml in flacone. 3 flaconi in blister, 1 blister in confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. A.C. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.