Аллопуринол

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛОПУРИНОЛ (ALLOPURINOL)

Состав:

действующее вещество: аллопуринол;

1 таблетка содержит аллопуринола (в пересчете на 100 % сухое вещество) – 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, гипромеллоза, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, белого или почти белого цвета, с плоской поверхностью, с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при подагре. Препараты, подавляющие образование мочевой кислоты. Аллопуринол. Код АТХ М04А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аллопуринол – противоподагрическое средство, подавляющее синтез мочевой кислоты и её солей в организме. Препарат обладает специфической способностью ингибировать фермент ксантиноксидазу, участвующий в превращении гипоксантин в ксантин, а ксантин – в мочевую кислоту. В результате этого снижается содержание уратов в сыворотке крови, что предотвращает их отложение в тканях и почках.

В организме аллопуринол превращается в оксипуринол (аллоксантин), который также препятствует образованию мочевой кислоты, однако по активности уступает аллопуринолу.

Фармакокинетика.

После приёма внутрь аллопуринол быстро и полностью всасывается. В желудке практически не абсорбируется, всасывание происходит в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах тонкого кишечника. В результате метаболизма образуется основной фармакологически активный метаболит – оксипуринол. Максимальные уровни оксипуринола достигаются через 3–4 часа; скорость его образования зависит от степени и интенсивности индивидуального пресистемного метаболизма. Аллопуринол и оксипуринол практически не связываются с белками крови. Период полувыведения аллопуринола из плазмы крови составляет приблизительно 40 минут, оксипуринола – 17–21 час. Около 80 % аллопуринола и оксипуринола выводится почками, 20 % – через кишечник. При почечной недостаточности период полувыведения оксипуринола увеличивается.

Клинические характеристики.

Показания.

Для взрослых:

• гиперурикемия (с уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови 500 мкмоль/л (8,5 мг/100 мл) и выше, которая не контролируется диетой);
• заболевания, вызванные повышением уровня мочевой кислоты в крови, особенно подагра, уратная нефропатия и уратный уролитиаз;
• вторичная гиперурикемия различной этиологии, в т.ч. при псориазе;
• первичная и вторичная гиперурикемия при различных гемобластозах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме);
• цитотоксическая терапия неопластических и миелопролиферативных заболеваний.

Для детей:

• уратная нефропатия в результате лечения лейкемии;
• вторичная гиперурикемия различной этиологии;
• врожденная ферментативная недостаточность, в частности синдром Леша-Найена (частичный или полный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы) и врожденный дефицит аденин-фосфорибозилтрансферазы.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к аллопуринолу или к другим компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции печени или почек (клиренс креатинина менее 2 мл/мин);
• острый приступ подагры.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антикоагулянты кумаринового типа — усиление действия варфарина и других кумаринов, поэтому требуется более частый контроль показателей коагуляции, а также возможное снижение дозы антикоагулянтов.

Азатиоприн, меркаптопурин — азатиоприн метаболизируется до 6-меркаптопурина, который инактивируется под действием ксантиноксидазы. При одновременном применении 6-меркаптопурина или азатиоприна с аллопуринолом — ингибитором ксантиноксидазы — подавление ксантиноксидазы приводит к удлинению их активности. В результате концентрации 6-меркаптопурина или азатиоприна в сыворотке крови могут достигать токсических уровней с последующей угрожающей жизни панцитопенией и миелосупрессией. Поэтому следует избегать одновременного применения аллопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном. Если одновременное применение с 6-меркаптопурином или азатиоприном клинически необходимо, дозу следует снизить до одной четверти (25 %) обычной дозы 6-меркаптопурина или азатиоприна и обеспечить частый гематологический мониторинг (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых признаках или симптомах угнетения костного мозга (необъяснимые синяки или кровотечения, боль в горле, лихорадка).

Видарабин (аденина арабинозид) — удлиняется период полувыведения последнего с риском повышения его токсичности. Эту комбинацию следует применять с осторожностью.

Салицилаты (в больших дозах), урикозурические препараты (например, сульфинпиразон, пробенецид, бензбромарон) — возможно снижение терапевтической эффективности аллопуринола вследствие ускоренного выведения его основного метаболита оксипуринола. Также аллопуринол замедляет выведение пробенецида. Следует скорректировать дозы аллопуринола.

Хлорпропамид — при нарушении функции почек повышается риск длительной гипогликемии, поскольку аллопуринол и хлорпропамид могут конкурировать за экскрецию в почечных канальцах, что может потребовать снижения дозы хлорпропамида.

Фенитоин — аллопуринол может подавлять метаболизм фенитоина в печени; клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Теофиллин, кофеин — аллопуринол в высоких дозах подавляет метаболизм и повышает плазменную концентрацию теофилина, кофеина. Следует контролировать уровни теофилина в плазме крови при начале лечения аллопуринолом или при повышении его дозы.

Ампициллин, амоксициллин — повышается частота возникновения аллергических реакций, в т.ч. кожных высыпаний у пациентов, получающих одновременно аллопуринол, по сравнению с пациентами, не получающими такую комбинацию. Поэтому пациентам, принимающим аллопуринол, следует применять другие антибиотики.

Циклоспорин — возможно повышение концентрации циклоспорина в плазме крови и, соответственно, повышение его токсичности, особенно нефротоксичности.

Цитостатики (например, циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлоретамин) — повышенный риск миелосупрессии у пациентов с неопластическими заболеваниями (кроме лейкемии) при применении в сочетании с аллопуринолом по сравнению с монотерапией этими лекарственными средствами, поэтому показатели крови следует контролировать через короткие интервалы времени. Однако в хорошо контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших эти цитостатики, не было показано, что аллопуринол приводил к увеличению токсичности цитостатиков.

Диданозин — аллопуринол повышает риск его токсичности; у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших диданозин, Cmax диданозина в плазме крови и значения AUC увеличивались примерно в два раза при сопутствующей терапии с аллопуринолом (300 мг/сут), терминальный период полувыведения не изменялся. Одновременное применение этих препаратов, как правило, не рекомендуется. Если сопутствующее применение неизбежно, может потребоваться снижение дозы диданозина, состояние пациентов следует тщательно контролировать.

Диуретики, в т.ч. тиазидные, и связанные с ними препараты — повышается риск развития реакций гиперчувствительности, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. Сообщалось о взаимодействии между аллопуринолом и фуросемидом, приводившем к повышению концентрации уратов в сыворотке крови и оксипуринола в плазме крови.

Капецитабин — производитель капецитабина рекомендует избегать его совместного применения с аллопуринолом.

Ингибиторы АПФ, в т.ч. каптоприл — повышенный риск развития гематотоксических реакций, таких как лейкопения, и реакций гиперчувствительности, в т.ч. кожных реакций, особенно при хронической почечной недостаточности.

Антациды — аллопуринол желательно принимать за 3 часа до приема гидроксида алюминия.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность.

Реакции повышенной чувствительности при применении аллопуринола могут проявляться по-разному, в т.ч. макулопапулёзной сыпью, опасными для жизни реакциями (синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), гиперчувствительный синдром, известный как DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями)). При первых признаках кожной сыпи или любых других симптомах повышенной чувствительности (поражение слизистых оболочек глаз, полости рта или половых органов, лихорадка, лимфаденопатия, эрозии кожи) следует НЕМЕДЛЕННО прекратить применение аллопуринола, чтобы предотвратить развитие более серьёзных реакций гиперчувствительности. Если в любой момент во время лечения развивается DRESS-синдром или SJS/TEN, аллопуринол следует отменить НАВСЕГДА. Возможно применение кортикостероидов для лечения реакций гиперчувствительности.

Наибольший риск развития SJS/TEN наблюдается в первые недели лечения.

Аллель HLA-B*5801.

В ретроспективных фармакогенетических исследованиях «случай-контроль» наличие аллеля HLA-B*5801 было идентифицировано как генетический фактор риска (генетический маркер) для ассоциированных с аллопуринолом SJS/TEN (и, возможно, для других серьёзных реакций гиперчувствительности) у ханьских китайцев, тайцев, корейцев, японцев и пациентов европейского происхождения. Частота наличия этого генетического маркера значительно различается в разных этнических группах (от 20–30 % носителей аллеля у ханьских китайцев, африканцев, индейцев до 12 % в популяции корейцев и до 1–2 % у представителей европеоидной расы, японцев).

Если пациент является известным носителем аллеля HLA-B*5801, начинать применение аллопуринола не следует. Если нет других приемлемых терапевтических возможностей, вопрос о назначении аллопуринола может рассматриваться только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает возможные риски.

Пациенты с хроническими нарушениями функции почек и одновременным применением диуретиков, в частности тиазидных, могут иметь повышенный риск развития ассоциированных с аллопуринолом реакций гиперчувствительности, включая SJS/TEN.

Необходимо особое внимание к появлению признаков DRESS-синдрома или SJS/TEN. Пациент должен быть проинформирован о необходимости немедленного и окончательного прекращения лечения аллопуринолом при первых признаках симптомов гиперчувствительности.

Аллопуринол следует применять с особой осторожностью:

• при нарушении функции почек и печени — необходим постоянный врачебный контроль, дозы аллопуринола следует снижать с учётом соответствующих рекомендаций;
• при ранее установленных нарушениях гемопоэза;
• пациентам с артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью, получающим ингибиторы АПФ и/или диуретики, из-за возможных сопутствующих нарушений функции почек.

Бессимптомная гиперурикемия, как правило, не считается показанием к применению аллопуринола, поскольку обычно достаточно соблюдения соответствующей диеты и адекватного питьевого режима.

Препарат не рекомендуется применять при уровне мочевой кислоты ниже 500 мкмоль/л (соответствует 8,5 мг/100 мл) при соблюдении рекомендаций по диете и отсутствии тяжёлого поражения почек. Не следует употреблять продукты с высоким содержанием пуринов (например, субпродукты: почки, мозг, печень, сердце и язык; мясные бульоны и алкоголь, особенно пиво).

При лечении аллопуринолом необходимо поддерживать диурез на уровне не менее 2 л/сут, при этом реакция мочи должна быть нейтральной или слабощелочной, поскольку это предотвращает преципитацию уратов и образование конкрементов. С этой целью аллопуринол можно назначать в сочетании с препаратами, щелочующими мочу.

Острый приступ подагры: лечение аллопуринолом не следует начинать до полного купирования приступа, поскольку могут быть спровоцированы дальнейшие приступы.

В начале лечения аллопуринолом, как и другими урикозурическими препаратами, возможны острые приступы подагры вследствие мобилизации большого количества мочевой кислоты. Поэтому в течение по крайней мере первых 4 недель с целью профилактики приступов подагры желательно одновременно применять нестероидные противовоспалительные средства (кроме аспирина или салицилатов) или колхицин.

Если острый приступ подагры возникает у пациентов, уже принимающих аллопуринол, лечение препаратом следует продолжать в той же дозе, а острый приступ лечить соответствующими противовоспалительными средствами.

Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови следует проверять через регулярные промежутки времени.

Ксантиновые депозиты: в условиях, когда скорость образования уратных образований значительно возрастает (например, при лучевой терапии или химиотерапии злокачественных заболеваний, при синдроме Леша-Нильсена), абсолютная концентрация ксантина в моче в редких случаях может существенно повыситься и вызвать его отложение в мочевыводящих путях. Этот риск может быть сведён к минимуму путём адекватной гидратации для поддержания достаточного диуреза с целью достижения оптимального разведения мочи, а также путём щелочения мочи.

Для профилактики гиперурикемии пациентам с неопластическими заболеваниями, синдромом Леша-Нильсена, рекомендуется назначать аллопуринол до начала лучевой терапии или химиотерапии. В таких случаях следует применять минимальную эффективную дозу.

Адекватная терапия аллопуринолом может привести к растворению крупных уратных камней в почках и их попаданию в мочевыводящие пути (почечная колика) с возможной их закупоркой.

Нарушения функции щитовидной железы

При длительной терапии аллопуринолом у пациентов (5,8 %) наблюдалось увеличение количества тиреотропного гормона (ТТГ) (>5,5 мкМО/мл (µIU/ml)). Необходима осторожность при применении аллопуринола пациентам с нарушением функции щитовидной железы.

Следует избегать одновременного применения аллопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном, поскольку сообщалось о случаях летального исхода (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблетки аллопуринола содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Недостаточно данных о применении аллопуринола в период беременности. Поскольку аллопуринол влияет на метаболизм пуринов, а потенциальный риск для человека неизвестен, применение аллопуринола в период беременности противопоказано.

Аллопуринол проникает в грудное молоко, поэтому препарат не следует принимать в период кормления грудью. При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

До выяснения индивидуальной реакции на препарат необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами или другими механизмами из-за возможного возникновения головокружения, сонливости или атаксии.

Способ применения и дозы.

Принимать после еды, не разжевывая, запивая большим количеством воды.

Взрослым и детям в возрасте от 10 лет суточную дозу определять индивидуально в зависимости от уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Аллопуринол следует применять в низких дозах, например 100 мг/сут, чтобы уменьшить риск развития побочных реакций, и увеличивать дозу только в случае неудовлетворительного уровня уратов в сыворотке крови. Особую осторожность следует соблюдать при нарушении функции почек.

Обычно суточная доза составляет 100–300 мг/сут. При необходимости начальную дозу постепенно повышают на 100 мг каждые 1–3 недели до достижения максимального эффекта. Поддерживающая доза обычно составляет 200–600 мг/сут. В отдельных случаях дозу препарата можно повысить до 600–800 мг/сут.

Если суточная доза превышает 300 мг, её следует разделить на 2–4 равных приёма.

При увеличении дозы необходимо проводить контроль уровня оксипуринола в сыворотке крови, который не должен превышать 15 мкг/мл (100 мкмоль).

Максимальная разовая доза составляет 300 мг, максимальная суточная доза – 800 мг.

Детям в возрасте от 3 до 6 лет назначать в суточной дозе 5 мг/кг массы тела, в возрасте от 6 до 10 лет – 10 мг/кг массы тела. Кратность приёма составляет 3 раза в сутки, максимальная суточная доза – 400 мг.

Почечная недостаточность

Лечение следует начинать с суточной дозы 100 мг и повышать её только в случае недостаточной эффективности препарата. При подборе дозы следует руководствоваться показателем клиренса креатинина:

Клиренс креатинина	Суточная доза Аллопуринола
Более 20 мл/мин	Стандартная доза 100–300 мг
10–20 мл/мин	100–200 мг
Менее 10 мл/мин	100 мг или более высокие дозы с увеличенными интервалами между приёмами (через 1–2 или более дней в зависимости от состояния пациента и функциональной способности почек)

Пациентам, находящимся на гемодиализе, после каждой сессии гемодиализа (2–3 раза в неделю) следует применять 300–400 мг Аллопуринола.

Для профилактики гиперурикемии при цитотоксической терапии опухолевых и миелопролиферативных заболеваний Аллопуринол назначают по 400 мг/сут. Препарат следует принимать за 2–3 дня до начала или одновременно с антибластомной терапией и продолжать приём в течение нескольких дней после окончания специфического лечения.

Важно обеспечить адекватную гидратацию для поддержания оптимального диуреза, а также щелочение мочи с целью повышения растворимости уратов в моче.

Длительность лечения зависит от течения основного заболевания.

Пациенты пожилого возраста

При отсутствии специфических данных следует применять минимальные эффективные дозы.

При нарушении функции печени дозу препарата следует снижать до минимальной эффективной.

Дети

Препарат не применяют детям в возрасте до 3 лет.

Передозировка

Сообщалось о приёме 22,5 г аллопуринола без последующих негативных реакций. После приёма 20 г аллопуринола у другого пациента наблюдались такие симптомы, как тошнота, рвота, диарея и головокружение. При длительном приёме 200–400 мг аллопуринола в сутки у пациентов с нарушением функции почек описаны тяжёлые симптомы интоксикации (кожные реакции, лихорадка, гепатит, эозинофилия и обострение почечной недостаточности).

Абсорбция большого количества аллопуринола может привести к значительному угнетению активности ксантиноксидазы, что само по себе не должно вызывать нежелательных эффектов. Однако при одновременном применении с винкристином, адрамином, 6-меркаптопурином или азатиоприном повышается токсичность этих препаратов, и приём аллопуринола сопровождается выраженным побочным действием.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, головокружение, головная боль, сонливость, боли в животе. В отдельных случаях — почечная недостаточность, гепатит.

Лечение: симптоматическое, следует применять поддерживающие мероприятия. Адекватная гидратация для поддержания оптимального диуреза способствует выведению аллопуринола и его метаболитов. При необходимости — гемодиализ. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными побочными реакциями при применении аллопуринола являются кожные высыпания. Частота побочных реакций возрастает при нарушении функции почек и/или печени или при одновременном применении с ампициллином или амоксициллином.

Частота развития побочных реакций может зависеть от заболевания, полученной дозы, а также от взаимодействия с другими лекарственными средствами.

На начальных этапах лечения аллопуринолом могут возникать реактивные приступы подагры вследствие мобилизации мочевой кислоты из подагрических узлов и других депо.

Оценка побочных реакций основывается на информации о частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Кровь и лимфатическая система (особенно у пациентов с нарушением функции почек и/или печени).

Редко:

• тяжелое поражение костного мозга (тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия).

Очень редко:

• лейкопения, лейкоцитоз, гранулоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, нарушения свертывания крови, острая истинная эритроцитарная аплазия.

Иммунная система.

Редко:

• реакции повышенной чувствительности, в т.ч. кожные реакции.

Очень редко:

• лимфаденопатия, включая ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому (обычно обратимую после отмены препарата); анафилаксия, в том числе анафилактический шок;
• артралгия.

Сообщалось о развитии синдрома гиперчувствительности замедленного типа (синдром DRESS) с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, нарушениями функциональных проб печени и синдромом исчезновения желчных протоков (разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), возникающими в различных комбинациях. Другие органы также могут быть поражены (например, печень, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка). При возникновении таких реакций (что может произойти в любой момент во время лечения) применение аллопуринола следует немедленно и навсегда прекратить.

Пациентам с синдромом гиперчувствительности и SJS/TEN повторное лечение проводить не следует. Кортикостероиды могут быть полезны для устранения кожных реакций гиперчувствительности. При развитии генерализованных реакций гиперчувствительности обычно наблюдаются нарушения функции почек и/или печени, особенно в случае летального исхода.

Кожа и подкожные ткани.

Часто:

• высыпания.

Редко:

• экссудативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Очень редко:

• ангионевротический отек (может возникать с/без симптомов генерализованной реакции гиперчувствительности), фиксированная лекарственная эритема, алопеция, обесцвечивание/изменение цвета волос.

Неизвестно:

• лихеноидная лекарственная реакция.

Кожные реакции являются наиболее распространенными побочными эффектами и могут возникать в любой период лечения. Они могут проявляться в виде зуда, макулопапулезной, пурпуриформной сыпи, иногда с шелушением, и редко — в виде экссудативного дерматита, такого как синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN). Наибольший риск развития SJS/TEN или других серьезных реакций гиперчувствительности существует в первые недели лечения. Наилучшие результаты купирования таких реакций достигаются при ранней диагностике и немедленной отмене любого подозреваемого препарата. При возникновении таких реакций прием аллопуринола следует немедленно прекратить. После исчезновения легких реакций применение аллопуринола при необходимости можно возобновить в низкой дозе (например, 50 мг/сут) с постепенным ее увеличением. Установлено, что наличие аллеля HLA-B*5801 связано с риском развития ассоциированного с аллопуринолом синдрома гиперчувствительности и SJS/TEN. Доказательность генотипирования как скринингового инструмента для принятия решения о лечении аллопуринолом не установлена. Если при применении аллопуринола высыпания рецидивируют, препарат следует немедленно отменить, поскольку могут возникнуть более серьезные реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции. Иммунная система»). Если развитие SJS/TEN или других серьезных реакций гиперчувствительности нельзя исключить, повторное применение аллопуринола не следует проводить из-за возможного возникновения тяжелой реакции или даже летального исхода. Клинический диагноз SJS/TEN остается основой для принятия решения. Если такие реакции возникают в любой момент во время лечения, применение аллопуринола следует немедленно и навсегда прекратить.

Инфекции и инвазии.

Очень редко:

• фурункулез.

Метаболические нарушения.

Очень редко:

• сахарный диабет, гиперлипидемия.

На начальных этапах лечения возможны реактивные приступы подагры.

Психические нарушения.

Очень редко:

• депрессия.

Нервная система.

Очень редко:

• головная боль, атаксия, кома, нейропатии, судороги, периферические невриты, парестезии, параличи, сонливость, нарушение вкусовых ощущений;
• головокружение.

Неизвестно:

• асептический менингит.

Органы зрения.

Очень редко:

• катаракта (особенно у пациентов пожилого возраста, при длительном применении высоких доз), макулопатия, нарушения зрения.

Органы слуха и вестибулярный аппарат.

Очень редко:

• вертиго.

Сердечно-сосудистая система.

Очень редко:

• стенокардия, брадикардия, артериальная гипертензия;
• васкулиты.

Желудочно-кишечный тракт.

Нечасто:

• тошнота, рвота (можно избежать, принимая аллопуринол после еды), диарея.

Очень редко:

• изменение ритма дефекации, стоматит, стеаторея, гематемезис;
• боли в животе.

Гепатобилиарная система.

Нечасто:

• бессимптомное повышение показателей функциональных проб печени.

Дисфункция печени (обычно обратимая после отмены препарата) может возникать без явных признаков генерализованных реакций гиперчувствительности.

Редко:

• гепатит (включая гепатонекроз и гранулематозный гепатит), острый холангит.

Мочевыделительная система.

Очень редко:

• интерстициальный нефрит, гематурия, уремия;
• нефролитиаз.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез.

Очень редко:

• гинекомастия, импотенция, мужское бесплодие;
• ночные позывы к мочеиспусканию.

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань.

Очень редко:

• миопатия/миалгия, отложения ксантинов в тканях, включая мышцы.

Общие нарушения.

Очень редко:

• астения, лихорадка, ощущение недомогания, отеки.

Лихорадка может возникать с/без симптомов генерализованных реакций гиперчувствительности.

Лабораторные исследования

Часто:

• повышение уровня ТТГ в крови.

Выявление повышенного уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в соответствующих исследованиях не свидетельствовало о каком-либо влиянии на уровни свободного Т4 или выявлялись уровни ТТГ, указывающие на субклинический гипотиреоз.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Общество с ограниченной ответственностью «Агрофарм».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.

Украина, 08200, Киевская обл., г. Ирпень, ул. Центральная, 113-А.