Алкеран: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АЛКЕРАН® (ALKERAN®)

Состав:

действующее вещество: мелфалан;

1 флакон с порошком содержит: мелфалана 50 мг;

вспомогательные вещества: повидон К12, кислота соляная разведенная;

1 флакон с растворителем содержит: натрия цитрат, пропиленгликоль, этанол 96 %, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок — лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета. Внешний вид восстановленного раствора: прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц при растворении в 10 мл растворителя для порошка для инъекций. Время восстановления порошка с помощью растворителя составляет от 2 до 3 минут; растворитель — прозрачный бесцветный раствор, практически не содержит видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Мелфалан. Код АТХ L01A A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мелфалан является бифункциональным алкилирующим антинеопластическим соединением с некоторыми иммуносупрессивными свойствами. Образование промежуточных соединений углерода из каждой из двух бис-2-хлорэтильных групп обеспечивает алкилирование путем ковалентного связывания с 7-азотом гуанина в ДНК, приводя к межцепочечному сшиванию двух цепей молекулы ДНК, что нарушает репликацию клеток.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание перорального мелфалана значительно варьируется по времени первого появления препарата в плазме крови и достижения его максимальной плазменной концентрации.

В исследованиях абсолютной биодоступности мелфалана средняя абсолютная биодоступность составляла 56–85 %.

Для предотвращения вариабельности всасывания, связанной с миелоаблативным лечением, мелфалан можно применять внутривенно.

Распределение

Мелфалан умеренно связывается с белками плазмы крови в пределах от 69 до 78 %. Связывание с белками крови является линейным в диапазоне плазменных концентраций препарата при применении стандартных терапевтических доз; при высокодозовой терапии уровень связывания с белками становится зависимым от концентрации. Основным белком связывания является сывороточный альбумин, на долю которого приходится около 55–60 % от общего количества; 20 % препарата связывается с α1-кислым гликопротеином. Дополнительно, по данным исследований, обнаружен необратимый компонент, связанный с реакцией алкилирования белков плазмы.

После проведения двухминутной инфузии в дозе от 5 до 23 мг/м² поверхности тела (примерно от 0,1 до 0,6 мг/кг массы тела) 10 пациентам с раком яичников или множественной миеломой средний объём распределения в равновесном состоянии и в центральном компартменте составил 29,1 ± 13,6 л и 12,2 ± 6,5 л соответственно.

У 28 пациентов с различными злокачественными новообразованиями, получавших дозы от 70 до 200 мг/м² поверхности тела путем 2–20-минутной инфузии, средние объёмы распределения в равновесном состоянии и в центральном компартменте составили 40,2 ± 18,3 л и 18,2 ± 11,7 л соответственно.

После проведения гипертермической (39 °С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1,75 мг/кг массы тела 11 пациентам со злокачественной меланомой на поздней стадии средние объёмы распределения в равновесном состоянии и в центральном компартменте составили 2,87 ± 0,8 л и 1,01 ± 0,28 л соответственно.

Мелфалан минимально проникает через гематоэнцефалический барьер. Было получено несколько образцов спинномозговой жидкости с содержанием препарата, не поддающимся измерению. Низкая концентрация в ликворе (~10 % от плазменной) наблюдалась в ходе одного клинического исследования при лечении детей высокими дозами препарата.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vivo и in vitro, основным механизмом элиминации препарата из организма человека, вероятно, является спонтанная деградация препарата, а не ферментативный метаболизм.

Выведение

У 13 пациентов, получавших пероральный мелфалан в дозе 0,6 мг/кг массы тела, средний конечный период полувыведения препарата из плазмы составил 90 ± 57 мин. В течение 24 часов с мочой выделилось 11 % препарата.

У 8 пациентов, получивших однократную болюсную дозу от 0,5 до 0,6 мг/кг массы тела, композитные начальный и конечный периоды полувыведения составили 7,7 ± 3,3 мин и 108 ± 20,8 мин соответственно. После введения раствора мелфалана в плазме пациентов были обнаружены моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, пиковые уровни которых достигались примерно через 60 и 100 минут соответственно. Подобный период полувыведения (126 ± 6 мин) наблюдался при добавлении мелфалана к сыворотке пациентов in vitro (37 °C), что указывает на то, что основным механизмом элиминации препарата из организма человека, вероятно, является спонтанный распад, а не ферментативный метаболизм.

После проведения двухминутной инфузии в дозах от 5 до 23 мг/м² поверхности тела (примерно от 0,1 до 0,6 мг/кг массы тела) 10 пациентам с раком яичников или множественной миеломой объединённые начальный и конечный периоды полувыведения составили 8,1 ± 6,6 мин и 76,9 ± 40,7 мин соответственно. Средний клиренс составил 342,7 ± 96,8 мл/мин.

У 15 детей и 11 взрослых, получавших высокие дозы мелфалана внутривенно (140 мг/м² поверхности тела) на фоне форсированного диуреза, средние начальный и конечный периоды полувыведения составили 6,5 ± 3,6 мин и 41,4 ± 16,5 мин соответственно. У 28 пациентов с различными злокачественными новообразованиями, получавших дозы от 70 до 200 мг/м² поверхности тела в виде 2–20-минутной инфузии, были отмечены средние начальный и конечный периоды полувыведения в пределах 8,8 ± 6,6 мин и 73,1 ± 45,9 мин соответственно. Средний клиренс составил 564,6 ± 159,1 мл/мин.

После проведения гипертермической (39 °С) перфузии нижней конечности с применением дозы 1,75 мг/кг массы тела 11 пациентам со злокачественной меланомой на поздней стадии средние начальный и конечный периоды полувыведения составили 3,6 ± 1,5 мин и 46,5 ± 17,2 мин соответственно. Средний клиренс — 55,0 ± 9,4 мл/мин.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Клиренс мелфалана может снижаться у пациентов с почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалана не выявлено (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

При введении путем регионарной артериальной перфузии лечение:

локализованной злокачественной меланомы конечностей, локализованной саркомы мягких тканей конечностей.

При внутривенном введении самостоятельно или в комбинации с другими цитостатиками лечение:

множественной миеломы (в средних или высоких терапевтических дозах);
поздних стадий карциномы яичников;
IV стадии нейробластомы.

Если применение мелфалана перорально невозможно, мелфалан можно вводить внутривенно в обычных дозах для лечения множественной миеломы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к мелфалану или к любому компоненту препарата.

Кормление грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Иммунокомпрометированным пациентам не рекомендуется применение вакцин, содержащих живые микроорганизмы (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное назначение высоких внутривенных доз мелфалана и налидиксовой кислоты может привести к летальному исходу у детей вследствие геморрагического энтероколита.

При применении комбинации бусульфана и мелфалана у детей сообщалось о том, что прием мелфалана менее чем через 24 часа после последнего перорального применения бусульфана может влиять на развитие токсичности.

Почечная недостаточность описана у пациентов после трансплантации костного мозга, которые получали высокие дозы внутривенного мелфалана и которым в дальнейшем назначали циклоспорин с целью профилактики реакции отторжения трансплантата.

Особенности применения.

МЕЛФАЛАН СЛЕДУЕТ ПРИМЕНЯТЬ ПОД НАБЛЮДЕНИЕМ ВРАЧА ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ, КОТОРЫЙ ИМЕЕТ ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ПОСТОЯННОГО МОНИТОРИНГА КЛИНИЧЕСКИХ, БИОХИМИЧЕСКИХ И ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВО ВРЕМЯ И ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА.

Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может привести к инфекционным осложнениям у иммунокомпрометированных пациентов, поэтому проведение иммунизации такими вакцинами не рекомендуется.

В связи с риском и высоким уровнем поддерживающей терапии, необходимой при назначении высоких доз инъекционного Алкерана®, его введение следует проводить только в специализированных центрах с соответствующими возможностями и под руководством опытных клиницистов.

При назначении высоких доз инъекционного Алкерана® следует рассмотреть вопрос о профилактическом назначении антиинфекционных препаратов, при необходимости — препаратов крови. Также необходимо убедиться в адекватном общем состоянии пациента и функции органов.

Мониторинг

Подавление костного мозга с развитием лейкопении и тромбоцитопении является основным побочным эффектом. Важное значение имеет контроль картины крови во время и после лечения, чтобы предотвратить чрезмерное миелосупрессивное действие и риск необратимой аплазии костного мозга. Время максимального миелосупрессивного эффекта может варьировать. Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов терапию следует временно прекратить.

С осторожностью следует применять Алкеран® пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышенным токсическим воздействием на костный мозг.

Инъекции Алкерана® могут вызывать повреждение окружающих мягких тканей при экстравазации препарата, поэтому препарат не вводят непосредственно в периферическую вену. Рекомендуется медленное введение препарата в систему внутривенной инфузии через отдельный порт или посредством катетеризации центральных вен.

Венозные тромбоэмболические явления

Пациенты, получающие мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном, имеют повышенный риск тромбоза глубоких вен и эмболии лёгочной артерии (см. раздел «Побочные реакции»). Риск наиболее высок в первые 5 месяцев терапии, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза (такими как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и анамнез тромбоза). У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг и принимать меры по минимизации всех поддающихся коррекции факторов риска. Рекомендации по профилактике тромбозов и дозировке/антикоагулянтной терапии приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Пациентам и врачам рекомендуется внимательно следить за появлением симптомов тромбоэмболии. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении таких симптомов, как одышка, боль в груди, отёки рук или ног. При возникновении у пациента любых тромбоэмболических явлений следует немедленно прекратить лечение и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном может быть возобновлено в исходной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию на протяжении всего курса лечения.

Нейтропения и тромбоцитопения

У пожилых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном, наблюдалась повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропении и тромбоцитопении. Пациентам и врачам рекомендуется внимательно следить за появлением симптомов кровотечений, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, получающих описанные комбинированные режимы лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Мутагенность

Мелфалан проявлял мутагенные свойства у животных, а у пациентов, получавших Алкеран® , наблюдались хромосомные аберрации. Мелфалан также продемонстрировал канцерогенные свойства у животных, и следует учитывать возможность подобного эффекта при планировании длительного лечения пациента.

У значительного числа женщин в пременопаузальном периоде наблюдалось подавление функции яичников, приводившее к развитию аменореи. В некоторых исследованиях на животных было выявлено негативное влияние препарата Алкеран® на сперматогенез. Поэтому возможно, что Алкеран® может вызывать временное или постоянное бесплодие у пациентов мужского пола.

Канцерогенность

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластические синдромы (МДС)

Мелфалан, как и другие алкилирующие препараты, оказывает лейкемогенное действие, особенно у пожилых пациентов после длительной комбинированной терапии и лучевой терапии.

Сообщалось о развитии острого лейкоза после лечения мелфаланом при таких заболеваниях, как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой агглютинации, а также значительное увеличение случаев развития острого лейкоза у пациентов с раком яичников. У пациентов с раком яичников значительно чаще наблюдалось развитие острого лейкоза при лечении алкилирующими препаратами, включая мелфалан, по сравнению с теми, кому такую терапию не применяли.

Перед началом терапии Алкераном® следует взвесить потенциальную терапевтическую пользу от применения препарата и риск развития острого лейкоза (ОМЛ и МДС), особенно если рассматривается применение мелфалана в комбинации с талидомидом или леналидомидом и преднизоном, поскольку было показано, что такие комбинации могут увеличивать риск лейкемогенеза. Поэтому для обеспечения раннего выявления рака и, при необходимости, начала его лечения врачи должны регулярно обследовать пациента с помощью обычных методов до, во время и после терапии.

Контрацепция

Следует применять только прогестинсодержащие ингибиторы овуляции (например, дезогестрел). Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой применение комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Если пациентка принимает комбинированные пероральные контрацептивы, её следует перевести на один из эффективных методов, как описано выше (следует применять только прогестинсодержащие ингибиторы овуляции). Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения применения комбинированного перорального контрацептива.

Почечная недостаточность

Рекомендуется уменьшить начальную дозу для пациентов с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью на 50 %, а в дальнейшем определять дозу в зависимости от степени подавления кроветворения. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. У пациентов с почечной недостаточностью, страдающих миеломой, на ранних стадиях лечения наблюдалось временное значительное повышение уровня мочевины в крови.

Вспомогательные вещества с известными эффектами

Этот лекарственный препарат содержит 2 ммоль (46 мг) натрия в одном флаконе. Это следует учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Этот лекарственный препарат содержит 5 % этанола (спирта), что эквивалентно 10 мл пива или 4,2 мл вина. Вреден для лиц, страдающих алкоголизмом. Это следует учитывать беременным и кормящим грудью женщинам, детям и лицам из групп высокого риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией.

Этот лекарственный препарат содержит пропиленгликоль. Может вызывать симптомы, схожие с опьянением.

Инструкции по применению.

Рекомендации по безопасному применению инъекций Алкерана®. Инъекции Алкерана® должен готовить медицинский персонал, хорошо знакомый со свойствами препарата и требованиями безопасности, или под тщательным наблюдением таких специалистов.

Перед началом применения лекарственного средства следует ознакомиться с национальными рекомендациями по применению цитотоксических агентов. Инструкции по применению см. в разделе «Способ применения и дозы».

Инъекции Алкерана® следует готовить к применению в асептических условиях, в помещении, оборудованном камерой с вертикальным ламинарным потоком. Если такой возможности нет, следует использовать специально выделенное помещение в клинике.

Персонал, готовящий или имеющий дело с инъекциями Алкерана®, должен носить защитную одежду: одноразовые перчатки из хирургического латекса или поливинилхлорида соответствующего качества (резиновые перчатки не подходят); хирургическую маску соответствующего качества; защитные очки, которые следует тщательно промыть водой после использования; одноразовый фартук.

В асептических условиях следует использовать другую соответствующую одежду.

Разлитую жидкость должен немедленно убирать персонал в защитной одежде с помощью влажных одноразовых бумажных полотенец, которые после этого следует поместить в пакет для опасных отходов и уничтожить в соответствии с действующими местными нормами. Загрязнённые поверхности следует промыть большим количеством воды.

Если раствор Алкерана® попал на кожу, необходимо немедленно тщательно промыть это место большим количеством холодной воды с мылом. В таких случаях целесообразно обратиться за консультацией к врачу.

При попадании раствора в глаза их необходимо НЕМЕДЛЕННО промыть глазным раствором натрия хлорида и сразу же обратиться к врачу. Если раствора натрия хлорида нет, можно использовать большой объём воды.

Беременным сотрудницам или тем, кто пытается забеременеть, не следует работать с инъекционным раствором Алкерана®.

Уничтожение. Раствор для инъекций Алкерана® следует уничтожать в соответствии с действующими местными нормативами. Если таких указаний нет, раствор следует уничтожать аналогично токсичным химикатам, например, путём сжигания или глубокого захоронения.

Уничтожение острых предметов (таких как иглы, шприцы, наборы для инъекций и ампулы) должно проводиться в жёстких контейнерах с маркировкой, содержащей соответствующее предупреждение об опасности. Персонал, участвующий в уничтожении, должен знать о необходимости соблюдения мер безопасности; материал следует уничтожать путём сжигания. Это должно проводиться в соответствии с местными требованиями.

Приготовление инъекционного раствора Алкерана®. Раствор Алкерана® следует готовить при комнатной температуре путём растворения лиофилизированного порошка в растворителе, прилагаемом к препарату.

При использовании растворителя при низкой температуре лиофилизированный порошок может раствориться неполноценно, и в растворе могут наблюдаться нерастворённые частицы.

Следует добавить 10 мл растворителя за один приём и немедленно начать энергично встряхивать флакон (не менее 50 секунд) до получения прозрачного раствора без видимых частиц. Каждый флакон следует разводить отдельно. Медленное добавление растворителя и задержка с встряхиванием могут привести к образованию нерастворённых частиц. Следует также отметить, что в процессе встряхивания образуется значительное количество очень мелких пузырьков воздуха. Эти пузырьки могут сохраняться ещё 2–3 минуты, поскольку полученный раствор достаточно вязкий.

Полученный раствор содержит эквивалент 5 мг/мл безводного мелфалана, рН приблизительно 6,5.

Разведённый раствор должен быть бесцветным, прозрачным и практически без видимых частиц.

Раствор Алкерана® имеет ограниченную стабильность, поэтому его следует готовить непосредственно перед применением. Весь неиспользованный раствор, оставшийся спустя один час после приготовления, подлежит утилизации.

Готовый раствор нельзя замораживать, поскольку это может привести к преципитации.

При дальнейшем разведении в растворе для инфузий раствор Алкерана® достаточно нестабилен, скорость распада возрастает с повышением температуры. Если препарат вводится при комнатной температуре (приблизительно 25 °С), общее время от приготовления раствора для инъекций до завершения инфузии не должно превышать 1,5 часа.

Инъекционный раствор Алкерана® несовместим с инфузионными растворами, содержащими глюкозу, поэтому рекомендуется применять ТОЛЬКО 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенных инфузий (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если в приготовленных или разведённых растворах появляются какие-либо видимые признаки помутнения или кристаллизации, препарат следует утилизировать.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет данных о применении мелфалана у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Однако, учитывая его мутагенные свойства и структурное сходство с известными тератогенными средствами, вполне возможно, что Алкеран® может вызывать врождённые пороки у детей пациентов, получавших препарат.

Препарат не следует применять во время беременности, особенно в течение первого триместра, за исключением случаев, когда лечение абсолютно необходимо (если польза для матери явно превышает возможный риск для плода), и только по назначению врача.

Как и при применении других цитостатиков, при лечении любого из партнёров мелфаланом следует применять адекватные контрацептивные средства.

Кормление грудью

Женщины, получающие лечение Алкераном®, не должны кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

У значительного числа женщин в пременопаузальном периоде Алкеран® может вызывать подавление функции яичников вплоть до развития аменореи.

Исследования на животных выявили негативное влияние Алкерана® на сперматогенез. Не исключено, что Алкеран® может вызывать временное или постоянное бесплодие у мужчин.

Мужчинам, получающим лечение мелфаланом, рекомендуется не планировать зачатие во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания, а также получить консультацию по вопросам криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия в результате терапии мелфаланом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами у пациентов, принимающих этот лекарственный препарат, не изучалось.

Способ применения и дозы.

Общие рекомендации

Алкеран® — цитотоксический препарат, относящийся к алкилирующим соединениям, назначать который должен врач, имеющий опыт лечения злокачественных заболеваний этой группой лекарственных средств. Ввиду существующих рисков и необходимого уровня поддерживающих мероприятий, лечение должно проводиться только в специализированных центрах с соответствующим оборудованием и только опытными клиницистами (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку Алкеран® оказывает миелосупрессивное действие, во время терапии необходимо часто проверять показатели периферической крови и при необходимости временно приостановить приём препарата или скорректировать дозировку (см. раздел «Особенности применения»).

Тромбоэмболические явления

Применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном, либо дексаметазоном связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии). Профилактику тромбозов следует проводить в течение по крайней мере первых 5 месяцев лечения, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбоза. Решение о проведении антикоагулянтных профилактических мероприятий следует принимать после тщательной оценки имеющихся факторов риска конкретного пациента (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если у пациента наблюдаются какие-либо тромбоэмболические явления, лечение необходимо прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применение мелфалана в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном, либо дексаметазоном можно возобновить в исходной дозе в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию на протяжении курса лечения мелфаланом.

Дозировка

Взрослые

Внутривенное введение

За исключением случаев, когда показана регионарная перфузия, инъекционный Алкеран® предназначен только для внутривенного введения.

При внутривенном применении рекомендуется медленное введение Алкерана® в раствор для внутривенного введения с высокой скоростью инфузии через мембранный инъекционный порт. Если прямое введение в раствор, вводимый с высокой скоростью, невозможно, Алкеран® можно развести во флаконе для внутривенного вливания.

Инъекционный Алкеран® несовместим с растворами, содержащими глюкозу, поэтому рекомендуется использовать только 0,9 % раствор хлорида натрия.

При дальнейшем разведении раствор Алкерана® теряет стабильность, скорость его распада увеличивается с повышением температуры. При комнатной температуре около 25 °С время от приготовления раствора для инъекций до завершения инфузии не должно превышать 1,5 часа.

При появлении любых признаков помутнения или кристаллизации при растворении или разведении раствор необходимо утилизировать.

Необходимо предотвращать возможное попадание Алкерана® за пределы сосудов; при плохо выраженных периферических венах желательно вводить препарат через катетеризацию центральных вен.

Введение в центральные вены рекомендуется при применении высоких доз инъекционного раствора Алкерана® с или без трансплантации (аутологичного костного мозга, аллогенных или гемопоэтических стволовых клеток), поскольку при введении в периферические вены препарат может выходить за пределы сосудов и вызывать повреждение соответствующих местных тканей (см. раздел «Особенности применения»).

Для проведения регионарной артериальной перфузии следует обратиться к специальной литературе за методическими рекомендациями.

Множественная миелома

Средние терапевтические дозы

Алкеран® применяют как в монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками по интермиттирующей схеме в дозах от 8 мг/м² до 30 мг/м² площади поверхности тела с интервалом между введениями от 2 до 6 недель. В качестве дополнительной терапии возможно назначение преднизолона.

При монотерапии стандартная внутривенная доза составляет 0,4 мг/кг массы тела (16 мг/м² площади поверхности тела), повторяется с интервалом, необходимым для восстановления клеток периферической крови (например, 1 раз в 4 недели).

Высокие терапевтические дозы

При назначении высоких доз применяют однократно внутривенно 100–240 мг/м² площади поверхности тела (примерно 2,5–6 мг/кг массы тела), однако дозы, превышающие 140 мг/м² площади поверхности тела, применяют с одновременной трансплантацией аутологичного костного мозга. При почечной недостаточности дозы уменьшают на 50 % (см. подраздел «Почечная недостаточность»). Ввиду тяжёлой миелосупрессии, вызываемой высокими дозами инъекционного раствора Алкерана®, лечение должно проводиться только в специализированных центрах с соответствующим оборудованием и только опытными клиницистами (см. раздел «Особенности применения»).

Рак яичников (поздние стадии)

При монотерапии внутривенная доза препарата составляет 1 мг/кг массы тела (примерно 40 мг/м² площади поверхности тела) с интервалом 4 недели.

При комбинированном применении препарата с другими цитостатиками внутривенная доза составляет от 0,3 до 0,4 мг/кг массы тела (12–16 мг/м² площади поверхности тела) с интервалом от 4 до 6 недель.

Введение путём перфузии

Злокачественная меланома

Гипертермические регионарные перфузии Алкерана® применяют как вспомогательную терапию при хирургических вмешательствах на ранних стадиях злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при поздних, но локализованных формах заболевания.

Саркома мягких тканей

Гипертермические регионарные перфузии Алкерана® применяют при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения. Алкеран® часто назначают в комбинации с актиномицином D.

Дети

Алкеран® в стандартных инъекционных дозах применяют детям очень редко, поэтому общие рекомендации по применению препарата детям отсутствуют. Детям с нейробластомой применяли высокие дозы препарата Алкеран® в сочетании с сохранением стволовых клеток крови, основываясь в этой ситуации на рекомендациях по дозировке в зависимости от площади поверхности тела.

IV стадия нейробластомы у детей

При IV стадии нейробластомы у детей применяют дозы Алкерана® от 100 до 240 мг/м² площади поверхности тела (иногда распределённые на три последовательных дня) в сочетании с трансплантацией аутологичного костного мозга, отдельно или в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитостатиками.

Пожилые пациенты

Хотя Алкеран® часто применяют пожилым пациентам в стандартных дозах, конкретная информация о назначении препарата этой подгруппе пациентов отсутствует.

Опыт применения Алкерана® пожилым пациентам ограничен. При назначении высоких доз препарата необходимо тщательное обследование общего и функционального состояния пациента. Ввиду фармакокинетических свойств мелфалана для внутривенного введения корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалана нет. Ограниченный опыт применения препарата для лечения пожилых пациентов не даёт оснований для рекомендации специальных доз для этой группы пациентов при лечении мелфаланом для внутривенного введения. Рекомендуется соблюдать общие рекомендации по коррекции доз лекарственных средств для лечения пожилых пациентов, основанные на оценке общего состояния пациента и степени миелосупрессии, получаемой во время лечения.

Почечная недостаточность

Клиренс Алкерана®, хотя и неодинаково, снижается при почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

При назначении инъекционного Алкерана® в обычных внутривенных дозах (8−40 мг/м² площади поверхности тела) рекомендуется начальную дозу при умеренной или тяжёлой почечной недостаточности уменьшать на 50 %, а в дальнейшем определять дозу в зависимости от степени супрессии кроветворения.

При высоких дозах инъекционного Алкерана® (100−240 мг/м² площади поверхности тела) необходимость уменьшения дозы зависит от степени почечной недостаточности, применения аутотрансплантации стволовых клеток костного мозга и терапевтической необходимости.

Как правило, для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−50 мл/мин), лечение которых проводится высокими дозами Алкерана® без аутотрансплантации стволовых клеток, начальную дозу следует уменьшать на 50 %.

Пациентам с тяжёлой степенью поражения почек применять высокие дозы Алкерана® без аутотрансплантации стволовых клеток не следует.

Высокие дозы Алкерана® с аутотрансплантацией стволовых клеток успешно применялись даже пациентам с терминальными стадиями почечной недостаточности, находившимся на диализе.

Приготовление раствора Алкерана® для инъекций

Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед применением см. в разделе «Особенности применения».

После восстановления лекарственное средство должно иметь вид прозрачного раствора (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Алкеран® применяют детям очень редко, поэтому общие рекомендации по применению препарата детям отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы

При остром внутривенном передозировке немедленными проявлениями являются тошнота и рвота. Также возможно поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта с развитием диареи, иногда геморрагической. Основным токсическим эффектом является угнетение костного мозга, приводящее к лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Лечение

Общие поддерживающие мероприятия вместе с соответствующими трансфузиями крови и тромбоцитов. При необходимости больного следует госпитализировать и назначить антиинфекционные средства и препараты, стимулирующие рост клеток крови.

Специфического антидота нет. В течение по крайней мере 4 недель после передозировки необходимо тщательно контролировать показатели крови до появления признаков выздоровления.

Побочные реакции.

Современные клинические данные, которые можно использовать для определения частоты побочных реакций на этот лекарственный препарат, отсутствуют. Частота нежелательных эффектов может зависеть от показаний, полученной дозы, а также применения в комбинации с другими лекарственными средствами.

Побочные действия, сведения о которых приведены ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения. По частоте возникновения побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто — ≥ 1 на 10, часто — ≥ 1 на 100 и < 1 на 10, не часто — ≥ 1 на 1000 и < 1 на 100, редко — ≥ 1 на 10 000 и < 1 на 1000, очень редко — < 1 на 10 000, частота неизвестна (частоту невозможно определить по имеющимся данным).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы): частота неизвестна — вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром (см. раздел «Особенности применения»).

Кровь и лимфатическая система: очень часто — подавление костного мозга, приводящее к лейкопении, тромбоцитопении, нейтропении (повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропения и тромбоцитопения, наблюдалась у пожилых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших мелфалан в комбинации с леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном либо дексаметазоном (см. раздел «Особенности применения») и анемии; редко — гемолитическая анемия.

Иммунная система: редко — реакции гиперчувствительности (см. нарушения со стороны кожи и подкожных тканей). Реакции гиперчувствительности на Алкеран®, включая анафилактический шок, крапивницу, отёк, кожные высыпания, зуд, не являются частыми и возникают только после начальной или последующей дозы, в основном при внутривенном введении. Были единичные сообщения о остановке сердца в связи с подобными аллергическими реакциями.

Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: редко — интерстициальный пневмонит и фиброз лёгких (включая летальные случаи).

Желудочно-кишечный тракт: очень часто — тошнота, рвота и диарея, стоматит при применении высоких доз; редко — стоматит при применении обычных доз.

Возникновение диареи, рвоты и стоматита приводит к ограничению доз у пациентов, получающих высокие внутривенные дозы Алкерана® в сочетании с аутотрансплантацией костного мозга. Тяжесть желудочно-кишечных расстройств при применении высоких доз мелфалана можно уменьшить предварительным применением циклофосфамида.

Гепатобилиарная система: редко — нарушения со стороны печени — от отклонений в лабораторных показателях функции печени до клинических проявлений, таких как гепатит и желтуха. Веноокклюзионные заболевания при применении высоких доз.

Кожа и подкожные ткани: очень часто — алопеция при применении высоких доз; часто — алопеция при применении обычных доз; редко — макулопапулёзная сыпь и зуд (см. нарушения со стороны иммунной системы).

Опорно-двигательный аппарат и соединительные ткани: только после регионарной перфузии конечностей: очень часто — мышечная атрофия, мышечный фиброз, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови; часто — синдром межфасциального пространства; частота неизвестна — мышечный некроз, рабдомиолиз.

Почки и мочевыделительная система: часто — временное значительное повышение уровня мочевины в крови в начале терапии Алкераном® у пациентов с миеломой, имеющих поражение почек.

Репродуктивная система и молочные железы: частота неизвестна — азооспермия, аменорея.

Сосуды: частота неизвестна — тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии были клинически значимыми побочными реакциями, связанными с применением мелфалана в комбинации с талидомидом и преднизоном или дексаметазоном и в меньшей степени — мелфалана с леналидомидом и преднизоном (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Общие расстройства: очень часто — субъективное и кратковременное ощущение тепла и/или парестезия в месте введения, лихорадка.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет постоянно отслеживать соотношение польза/риск препарата. Медицинских работников просят сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Инъекционный Алкеран® несовместим с растворами, содержащими глюкозу, поэтому рекомендуется применять только 0,9 % раствор хлорида натрия.

Упаковка.

Для производителя GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Италия

По 1 флакону с порошком и 1 флакону с растворителем в контурной пластиковой ячеечной упаковке в картонной коробке.

Для производителя Sanoxy Laboratories Tissens, Бельгия

По 1 флакону с порошком и 1 флакону с растворителем в картонной коробке с картонными фиксаторами в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Sanoxy Laboratories Tissens.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Strada Provinciale Asolana № 90 (loc. San Polo), 43056 Torrile (PR), Италия.
Rue De La Papeterie 2-4-6, Braine-l’Alleud, 1420, Бельгия.