INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ALKERAN® (ALKERAN®)

Skład:

substancja czynna: melfalan;

1 fiolka z proszkiem zawiera: melfalanu 50 mg;

substancje pomocnicze: povidon K12, kwas chlorowodorowy rozcieńczony;

1 fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera: cytrynian sodu, glikol propylenowy, etanol 96 %, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek – proszek liofilizowany od białego do prawie białego. Wygląd odtworzonego roztworu: przezroczysty, bezbarwny roztwór bez widocznych cząsteczek po rozpuszczeniu w 10 ml rozpuszczalnika do proszku do wstrzykiwań. Czas odtworzenia proszku przy użyciu rozpuszczalnika wynosi od 2 do 3 minut; rozpuszczalnik – przezroczysty, bezbarwny roztwór, praktycznie pozbawiony widocznych cząsteczek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Związki alkilujące. Analogi azotowego iperytu. Melfalan. Kod ATC L01A A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meloflan jest bifunkcyjnym lekiem alkilującym o działaniu przeciwnowotworowym i pewnym działaniu immunosupresyjnym. Tworzenie pośrednich związków węgla z każdej z dwóch grup bis-2-chloroetylowych umożliwia alkylowanie poprzez wiązanie kowalencyjne z 7-azotem guaniny w DNA, co prowadzi do powstawania wiązań poprzecznych między dwiema niciami cząsteczki DNA i zaburza replikację komórkową.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Wchłanianie doustnego meloflanu różni się znacznie pod względem czasu pierwszego pojawienia się leku we krwi oraz osiągnięcia maksymalnej stężenia we krwi.

W badaniach bioavailability absolutnej meloflanu średnia biodostępność absolutna wynosiła 56–85%.

W celu zapobiegania zmienności wchłaniania związanej z leczeniem mieloablatywnym, meloflan może być stosowany dożylnie.

Rozkład

Meloflan umiarkowanie wiąże się z białkami osocza krwi w zakresie od 69 do 78%. Wiązanie z białkami krwi ma charakter liniowy w zakresie stężeń osoczowych leku przy zastosowaniu dawek standardowych; w przypadku terapii wysokodawkowej poziom wiązania z białkami staje się zależny od stężenia. Głównym białkiem wiążącym jest albumina surowicy, która stanowi około 55–60% całkowitej ilości, 20% leku wiąże się z α1-kwasoglikoproteiną. Dodatkowo, badania wykazały obecność nieodwracalnego składnika związanego z reakcją alkilowania białek osocza.

Po 2-minutowej infuzji w dawce od 5 do 23 mg/m² powierzchni ciała (około 0,1–0,6 mg/kg masy ciała) u 10 pacjentów z rakiem jajnika lub szpiczakiem mnogim średni objętość rozkładu w stanie równowagi oraz w kompartmentalizacji centralnej wynosił odpowiednio 29,1 ± 13,6 litra i 12,2 ± 6,5 litra.

U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymali dawki od 70 do 200 mg/m² powierzchni ciała w formie 2–20-minutowej infuzji, średnie objętości rozkładu w stanie równowagi oraz w kompartmentalizacji centralnej wynosiły odpowiednio 40,2 ± 18,3 litra i 18,2 ± 11,7 litra.

Po przeprowadzeniu hipertermicznej (39°C) perfuzji kończyny dolnej meloflanem w dawce 1,75 mg/kg masy ciała u 11 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, średnie objętości rozkładu w stanie równowagi oraz w kompartmentalizacji centralnej wynosiły odpowiednio 2,87 ± 0,8 litra i 1,01 ± 0,28 litra.

Meloflan minimalnie przenika przez barierę krew-mózg. Uzyskano kilka próbek płynu mózgowo-rdzeniowego, w których stężenie leku było niemożliwe do zmierzenia. Niskie stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym (~10% stężenia osoczowego) obserwowano w jednym badaniu klinicznym u dzieci leczonych wysokimi dawkami leku.

Metabolizm

Na podstawie badań in vivo i in vitro, głównym mechanizmem eliminacji leku z organizmu człowieka jest najprawdopodobniej degradacja spontaniczna, a nie metabolizm enzymatyczny.

Eliminacja

U 13 chorych leczonych doustnym meloflanem w dawce 0,6 mg/kg masy ciała średni okres półtrwania leku w osoczu wynosił 90 ± 57 minut. 11% leku wydanoło się z moczem w ciągu 24 godzin.

U 8 pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę bolusową w dawce od 0,5 do 0,6 mg/kg masy ciała, złożone okresy półtrwania początkowego i końcowego wynosiły odpowiednio 7,7 ± 3,3 minuty i 108 ± 20,8 minuty. Po podaniu roztworu meloflanu w osoczu pacjentów wykryto monohydroksymeloflan i dihydroksymeloflan, których szczytowe stężenia osiągnięto odpowiednio po około 60 i 100 minutach. Podobny okres półtrwania (126 ± 6 minut) obserwowano po dodaniu meloflanu do surowicy pacjentów in vitro (37°C), co wskazuje, że głównym mechanizmem eliminacji leku z organizmu człowieka jest najprawdopodobniej samorzutny rozpad, a nie metabolizm enzymatyczny.

Po 2-minutowej infuzji w dawkach od 5 do 23 mg/m² powierzchni ciała (około 0,1–0,6 mg/kg masy ciała) u 10 pacjentów z rakiem jajnika lub szpiczakiem mnogim, połączone okresy półtrwania początkowego i końcowego wynosiły odpowiednio 8,1 ± 6,6 minuty i 76,9 ± 40,7 minuty. Średni klirens wynosił 342,7 ± 96,8 ml/min.

U 15 dzieci i 11 dorosłych, którzy otrzymali wysokie dawki meloflanu dożylnie (140 mg/m² powierzchni ciała) w warunkach wymuszonego diurezy, średni okres półtrwania początkowego i końcowego wynosił odpowiednio 6,5 ± 3,6 minuty i 41,4 ± 16,5 minuty. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymali dawki od 70 do 200 mg/m² powierzchni ciała w formie 2–20-minutowej infuzji, zaobserwowano średnie okresy półtrwania początkowego i końcowego w zakresie odpowiednio 8,8 ± 6,6 minuty i 73,1 ± 45,9 minuty. Średni klirens wynosił 564,6 ± 159,1 ml/min.

Po przeprowadzeniu hipertermicznej (39°C) perfuzji kończyny dolnej z zastosowaniem dawki 1,75 mg/kg masy ciała u 11 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, średnie okresy półtrwania początkowego i końcowego wynosiły odpowiednio 3,6 ± 1,5 minuty i 46,5 ± 17,2 minuty. Średni klirens wynosił 55,0 ± 9,4 ml/min.

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek

Klirens meloflanu może być obniżony u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie stwierdzono korelacji między wiekiem pacjenta a klirensam lub końcowym okresem półtrwania meloflanu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

W przypadku podawania drogą regionalnej perfuzji tętniczej leczenie:

zlokalizowanego złośliwego czerniaka kończyn, zlokalizowanej mięsaka miękkich tkanek kończyn.

W przypadku podania dożylnego samodzielnie lub w połączeniu z innymi cytostatykami leczenie:

szpiczaka mnogiego (w dawkach terapeutycznych średnich lub wysokich);
zaawansowanych stadiów raka jajnika;
neuroblastoma stadium IV.

Jeśli podawanie melfalany doustnie jest niemożliwe, melfalanę można podawać dożylnie w standardowych dawkach w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na melfalanę lub którykolwiek składnik preparatu.

Karmienie piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe mikroorganizmy u chorych z niewydolnością układu odpornościowego (patrz punkt «Szczególne wskazania»).

Jednoczesne stosowanie wysokich dawek dożylnej melfalany i kwasu nalidyksowego może mieć śmiertelne skutki u dzieci w wyniku hemoragicznego enterokolitu.

W przypadku stosowania kombinacji busulfanu i melfalany u dzieci doniesiono, że podanie melfalany w czasie krótszym niż 24 godziny po ostatnim doustnym podaniu busulfanu może wpływać na rozwój toksyczności.

Niewydolność nerek opisano u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego, którzy otrzymywali wysokie dawki melfalany dożylnej i którym następnie przepisano cyklosporynę w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

ALKERAN® NALEŻY STOSOWAĆ POD NADZOREM LEKARZA ONKOLOGA Z ODDZIAŁU ONKOLOGICZNEGO, KTÓRY POSIADA MOŻLIWOŚĆ CIĄGŁEGO MONITOROWANIA WSKAŹNIKÓW KLINICZNYCH, BIOCHEMICZNYCH ORAZ HEMATOLOGICZNYCH PODCZAS I PO PODANIU LEKU.

Szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe mikroorganizmy może prowadzić do powikłań infekcyjnych u pacjentów z obniżoną odpornością, dlatego nie zaleca się szczepienia tymi szczepionkami.

Z uwagi na ryzyko oraz wysoki poziom wsparcia wymaganego podczas stosowania wysokich dawek Alkeranu® w formie do wstrzykiwań, podawanie leku należy ograniczyć wyłącznie do specjalistycznych ośrodków posiadających odpowiednie możliwości oraz pod nadzorem doświadczonych klinicystów.

Podczas przepisywania wysokich dawek Alkeranu® w formie do wstrzykiwań należy rozważyć kwestię profilaktycznego stosowania leków przeciwinfekcyjnych, a w razie potrzeby – produktów krwi. Należy również upewnić się o odpowiednim ogólnym stanie pacjenta oraz funkcji narządów.

Monitorowanie

Zapadanie szpiku kostnego z leukopenią i trombocytopenią jest głównym niepożądaniem. Istotne znaczenie ma kontrola obrazu krwi podczas i po leczeniu w celu zapobiegania nadmiernemu działaniu mielosupresyjnemu oraz ryzyku nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego. Czas maksymalnej mielosupresji może się różnić. Liczba komórek krwi może nadal spadać po zakończeniu leczenia, dlatego w przypadku pierwszych objawów nadmiernego spadku liczby leukocytów lub płytek krwi leczenie należy tymczasowo przerwać.

Alkeran® należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy niedawno przebyli radioterapię lub chemioterapię, ze względu na zwiększone działanie toksyczne na szpik kostny.

Wstrzykiwane Alkeran® może powodować uszkodzenie miękkich tkanek wokół naczyń w przypadku ekstrawazacji leku, dlatego nie należy go podawać bezpośrednio do obwodowej żyły. Zaleca się powolne podawanie leku do układu infuzyjnego dożylnego przez oddzielny port lub poprzez kateter centralny.

Zjawiska zakrzepowo-zatorowe żylne

Pacjenci otrzymujący melafalan w połączeniu z lenalidomidem i prednizolonem lub talidomidem i prednizolonem lub deksametazonem mają zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatoru tętnicy płucnej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko jest największe w pierwszych 5 miesiącach terapii, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy (takimi jak palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia i wywiad z zakrzepicą). U takich pacjentów należy prowadzić staranne monitorowanie i podejmować działania zmierzające do minimalizacji wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka. Zalecenia dotyczące profilaktyki zakrzepicy oraz dawkowania/terapii przeciwzakrzepowej znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjentom i lekarzom zaleca się czujność wobec objawów zakrzepowo-zatorowych. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki rąk lub nóg. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy zakrzepowo-zatorowe, należy natychmiast przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta podczas terapii przeciwzakrzepowej i skorygowaniu wszystkich powikłań zakrzepowo-zatorowych stosowanie melafalanu w połączeniu z lenalidomidem i prednizolonem lub talidomidem i prednizolonem lub deksametazonem może być wznowione w dawce początkowej, w zależności od oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową przez cały okres leczenia.

Neutropenia i trombocytopenia

U starszych pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali melafalan w połączeniu z lenalidomidem i prednizolonem lub talidomidem i prednizolonem lub deksametazonem, obserwowano zwiększoną częstość toksyczności hematologicznej, w szczególności neutropenii i trombocytopenii. Pacjentom i lekarzom zaleca się czujność wobec objawów krwawień, w tym plamicy i krwawień z nosa, szczególnie u pacjentów otrzymujących opisane kombinowane schematy leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Mutagenność

Melafalan wykazywał właściwości mutagenne u zwierząt, a u pacjentów leczonych Alkeranem® obserwowano aberracje chromosomowe. Melafalan wykazywał również właściwości kancerogenne u zwierząt, a przy planowaniu długotrwałego leczenia należy uwzględnić możliwość podobnego działania.

U dużej liczby kobiet w okresie przedmenopauzalnym obserwowano zahamowanie funkcji jajników prowadzące do wystąpienia amenorii. Badania na zwierzętach wykazały negatywny wpływ leku Alkeran® na spermatogenezę. Dlatego możliwe, że Alkeran® może powodować tymczasowe lub trwałe bezpłodnie u mężczyzn.

Kancerogenność

Ostry białaczka mieloidalna (AML) i zespoły mielodysplastyczne (MDS)

Melafalan, podobnie jak inne leki alkilujące, wykazuje działanie leukogennego, szczególnie u starszych pacjentów po długotrwałym leczeniu kombinowanym i radioterapii.

Opisywano przypadki rozwoju ostrej białaczki po leczeniu melafalanem chorób takich jak amyloidoza, czerniak złośliwy, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, zespół zimnych aglutynin, a także istotne zwiększenie liczby przypadków ostrej białaczki u pacjentów z rakiem jajnika. U pacjentów z rakiem jajnika znacznie więcej przypadków ostrej białaczki obserwowano w przypadku leczenia lekami alkilującymi, w tym melafalanem, niż wtedy, gdy terapię taką nie stosowano.

Przed rozpoczęciem terapii Alkeranem® należy rozważyć potencjalne korzyści terapeutyczne z ryzykiem rozwoju ostrej białaczki (AML i MDS), szczególnie jeśli rozważa się stosowanie melafalanu w połączeniu z talidomidem lub lenalidomidem i prednizolonem, ponieważ wykazano, że te kombinacje mogą zwiększać ryzyko leukogennego. Dlatego w celu zapewnienia wczesnego wykrycia nowotworu i w razie potrzeby rozpoczęcia jego leczenia, lekarze powinni regularnie badać pacjenta za pomocą standardowych metod przed, podczas i po terapii.

Kontracepcja

Należy stosować tylko zawierające progestagen inhibitory owulacji (np. desogestrel). Z uwagi na zwiększone ryzyko zakrzepicy żył u pacjentów z szpiczakiem mnogim nie zaleca się stosowania połączonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jeśli pacjentka stosuje połączone doustne środki antykoncepcyjne, należy ją przełożyć na jeden z efektywnych sposobów, jak opisano powyżej (należy stosować tylko zawierające progestagen inhibitory owulacji). Ryzyko zakrzepicy żył utrzymuje się przez 4–6 tygodni po zaprzestaniu stosowania połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Niewydolność nerek

Zaleca się zmniejszenie dawki początkowej o 50% u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, a dalszą dawkę należy dostosować w zależności od stopnia supresji hematopoezy. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować. U pacjentów z niewydolnością nerek i chorych na szpiczaka mnogiego obserwowano tymczasowy, znaczny wzrost stężenia mocznika we krwi na wczesnych etapach leczenia.

Składniki pomocnicze o znanym działaniu

Ten lek zawiera 2 mmol (46 mg) sodu w jednym fiolce. Należy to uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Ten lek zawiera 5% etanolu (alkoholu), co odpowiada 10 ml piwa lub 4,2 ml wina. Jest to szkodliwe dla osób cierpiących na alkoholizm. Należy to uwzględnić u kobiet w ciąży i karmiących piersią, dzieci, oraz osób z grupy wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką.

Ten lek zawiera glikol propylenowy. Może powodować objawy przypominające upojenie alkoholowe.

Instrukcje dotyczące stosowania.

Zalecenia dotyczące bezpiecznego stosowania wstrzykiwań Alkeranu®. Wstrzykiwania Alkeranu® powinny być przygotowywane przez personel medyczny dobrze znający właściwości leku i wymagania bezpieczeństwa, lub pod ścisłym nadzorem takich specjalistów.

Przed rozpoczęciem stosowania leku należy zapoznać się z krajowymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków cytotoksycznych. Instrukcje dotyczące stosowania znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Wstrzykiwania Alkeranu® należy przygotowywać do stosowania w warunkach bezpylnych, w pomieszczeniu wyposażonym w komorę z pionowym laminarnym przepływem powietrza. Jeśli taka możliwość nie istnieje, należy korzystać z pomieszczenia specjalnie przeznaczonego do tego celu w klinice.

Personel przygotowujący lub mający kontakt z wstrzykiwaniami Alkeranu® powinien nosić odzież ochronną: jednorazowe rękawice chirurgiczne z lateksu lub poli(chlorku winylu) odpowiedniej jakości (rękawice gumowe są niedopuszczalne); chirurgiczną maskę twarzy odpowiedniej jakości; ochronne okulary, które po użyciu należy dokładnie przemyć wodą; jednorazowy fartuch.

W warunkach bezpylnych należy stosować odpowiedni inny strój.

Wyciekłą ciecz należy natychmiast usunąć przez personel w ochronnym stroju za pomocą wilgotnych jednorazowych ręczników papierowych, które następnie należy umieścić w worku na niebezpieczne odpady i zniszczyć zgodnie z obowiązującymi lokalnymi przepisami. Zanieczyszczone powierzchnie należy wyczyścić dużą ilością wody.

Jeśli roztwór Alkeranu® dostanie się na skórę, należy natychmiast dokładnie przemyć to miejsce dużą ilością zimnej wody z mydłem. W takich przypadkach zaleca się skonsultowanie się z lekarzem.

W przypadku dostania się roztworu do oczu należy je natychmiast przemyć roztworem do oczu chlorku sodu i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Jeśli roztwór chlorku sodu nie jest dostępny, można użyć dużej ilości wody.

Kobiety w ciąży lub planujące zajście w ciążę nie powinny pracować z roztworem do wstrzykiwań Alkeran®.

Niszczenie. Roztwór do wstrzykiwań Alkeran® należy niszczyć zgodnie z obowiązującymi lokalnymi przepisami. Jeśli takie wskazówki nie istnieją, roztwór należy zniszczyć w sposób analogiczny do substancji toksycznych, np. poprzez spalanie lub głębokie zakopywanie.

Niszczenie przedmiotów ostrych (takich jak igły, strzykawki, zestawy do wstrzykiwań i ampułki) powinno odbywać się w odpornych pojemnikach z oznaczeniem ostrzegawczym o niebezpieczeństwie. Personel biorący udział w niszczeniu powinien znać konieczność przestrzegania środków bezpieczeństwa; materiał należy zniszczyć poprzez spalanie. Powinno to odbywać się zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwań Alkeran®. Roztwór Alkeranu® należy przygotowywać w temperaturze pokojowej poprzez rozpuszczenie proszku liofilizowanego w rozcieńczalniku dołączonym do opakowania.

Przy stosowaniu rozcieńczalnika w warunkach niskiej temperatury proszek liofilizowany może się nie rozpuścić odpowiednio, a w roztworze mogą występować nierozpuszczone cząstki.

Należy dodać 10 ml tej substancji jednorazowo i natychmiast zacząć intensywnie wstrząsać fiolką (przynajmniej 50 sekund), aż do uzyskania przezroczystego roztworu bez widocznych cząstek. Każdą fiolkę należy rozcieńczyć oddzielnie. Powolne dodawanie rozcieńczalnika i opóźnienie wstrząsania może prowadzić do powstawania nierozpuszczonych cząstek. Należy również zauważyć, że w trakcie wstrząsania powstaje duża ilość bardzo drobnych pęcherzyków powietrza. Pęcherzyki te mogą utrzymywać się przez kolejne 2–3 minuty, ponieważ otrzymany roztwór jest dość lepki.

Otrzymany roztwór zawiera 5 mg/ml bezwodnego melafalanu, pH około 6,5.

Rozcieńczony roztwór powinien być bezbarwny, przezroczysty i praktycznie bez widocznych cząstek.

Roztwór Alkeranu® ma ograniczoną stabilność, dlatego należy go przygotowywać bezpośrednio przed zastosowaniem. Cały niewykorzystany roztwór po upływie jednej godziny należy zutylizować.

Gotowego roztworu nie można zamrażać, ponieważ może to prowadzić do wytrącania osadu.

W przypadku dalszego rozcieńczania w roztworze do infuzji roztwór Alkeranu® jest dość niestabilny, a szybkość rozkładu zwiększa się wraz ze wzrostem temperatury. Jeśli lek jest podawany w temperaturze pokojowej (około 25°C), całkowity czas od przygotowania roztworu do wstrzykiwań do zakończenia infuzji nie powinien przekraczać 1,5 godziny.

Roztwór do wstrzykiwań Alkeran® jest niekompatybilny z roztworami infuzyjnymi zawierającymi glukozę, dlatego zaleca się stosowanie TYLKO 0,9% roztworu chlorku sodu do wlewu dożylnego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli w rozcieńczonych lub rozpuszczonych roztworach pojawią się jakiekolwiek widoczne oznaki mętnienia lub krystalizacji, lek należy zutylizować.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania melafalanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Jednakże ze względu na jego właściwości mutagenne i strukturalną podobieństwo do znanych środków teratogennych, bardzo prawdopodobne jest, że Alkeran® może powodować wady wrodzone u dzieci pacjentów, którzy otrzymywali ten lek.

Leku nie należy stosować w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, z wyjątkiem przypadków, gdy leczenie jest absolutnie konieczne (jeśli korzyści dla matki wyraźnie przewyższają możliwe ryzyko dla płodu), i tylko na przepis lekarza.

Tak jak w przypadku stosowania innych cytostatyków, podczas leczenia jednego z partnerów melafalanem należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Karmienie piersią

Kobiety leczone Alkeranem® nie powinny karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

U dużej liczby kobiet w okresie przedmenopauzalnym Alkeran® może powodować zahamowanie funkcji jajników aż do wystąpienia amenorii.

Badania na zwierzętach wykazały negatywny wpływ Alkeranu® na spermatogenezę. Nie wyklucza się, że Alkeran® może powodować tymczasowe lub trwałe bezpłodnie u mężczyzn.

Mężczyznom otrzymującym leczenie melafalanem zaleca się nie stawać ojcami podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu oraz skonsultować kwestię zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnego bezpłodnia spowodowanego leczeniem melafalanem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów u pacjentów przyjmujących ten lek nie był badany.

Sposób stosowania i dawki

Ogólne zalecenia

Alkeran® to lek cytotoksyczny z grupy substancji alkilujących, który powinien przepisywać lekarz mający doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych lekami z tej grupy. Ze względu na istniejące ryzyko i wymagany poziom działań wspomagających, leczenie powinno być prowadzone wyłącznie w wyspecjalizowanych ośrodkach wyposażonych odpowiednio i tylko przez doświadczonych klinicystów (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ponieważ Alkeran® wykazuje działanie mielosupresyjne, podczas terapii należy często kontrolować parametry krwi obwodowej i w razie potrzeby tymczasowo wstrzymać podawanie leku lub dostosować dawkowanie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zjawiska tromboemboliczne

Stosowanie melafalanu w połączeniu z lenalidomidem i prednizonem lub talidomidem i prednizonem lub dexametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej tromboembolii (głównie zatorowość żył głębokich i zakrzepica tętnicy płucnej). Profilaktykę trombozy należy prowadzić przez co najmniej pierwsze 5 miesięcy leczenia, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka trombozy. Decyzję o prowadzeniu profilaktyki przeciwzakrzrzowej należy podejmować po dokładnej ocenie istniejących czynników ryzyka u danego pacjenta (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”).

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy tromboemboliczne, leczenie należy przerwać i rozpocząć standardową terapię przeciwkrzepną. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta podczas leczenia lekami przeciwkrzepnymi i skorygowaniu wszystkich powikłań tromboembolicznych stosowanie melafalanu w połączeniu z lenalidomidem i prednizonem lub talidomidem i prednizonem lub dexametazonem można wznowić w dawce wyjściowej, w zależności od oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwkrzepną przez cały okres leczenia melafalanem.

Dawkowanie

Dorośli

Podanie dożylne

Z wyjątkiem przypadków, gdy wskazane jest przepływanie regionalne, iniekcje Alkeran® przeznaczone są wyłącznie do podania dożylnego.

Podczas stosowania dożylnego zaleca się powolne wprowadzenie Alkeranu® do roztworu do wlewu dożylnego o dużej szybkości przepływu, przez membranowy port do wlewów. Jeśli bezpośrednie wprowadzenie do roztworu o dużej szybkości przepływu nie jest możliwe, Alkeran® można rozcieńczyć w butelce do wlewu dożylnego.

Roztwór iniekcyjny Alkeran® jest niekompatybilny z roztworami zawierającymi glukozę, dlatego zaleca się stosowanie wyłącznie 0,9 % roztworu chlorku sodu.

Po dalszym rozcieńczeniu roztwór Alkeranu® traci stabilność, a szybkość jego rozpadu wzrasta wraz ze wzrostem temperatury. W temperaturze pokojowej około 25 °C czas od przygotowania roztworu do wstrzyknięcia do zakończenia infuzji nie powinien przekraczać 1,5 godziny.

W przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów zmętnienia lub krystalizacji podczas rozpuszczania lub rozcieńczania, roztwór należy zutylizować.

Należy unikać możliwego wycieku Alkeranu® poza naczynia krwionośne; w przypadku słabo widocznych żył obwodowych zaleca się podawanie leku przez kateter do żyły centralnej.

Podawanie do żył centralnych zaleca się przy stosowaniu wysokich dawek roztworu iniekcyjnego Alkeran® z lub bez przeszczepienia (autologicznej szpiku kostnego, allogenicznego lub komórek macierzystych hematopojetycznych), ponieważ podawanie do żył obwodowych może prowadzić do wycieku leku poza naczynia i uszkodzenia odpowiednich tkanek miejscowych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W przypadku regionalnej perfuzji tętniczej należy skorzystać z literatury specjalistycznej w celu uzyskania zaleceń technicznych.

Szpiczak wielokrotny

Średnie dawki terapeutyczne

Alkeran® stosuje się zarówno jako monoterapię, jak i w połączeniu z innymi cytostatykami w sposób intermitentowy w dawkach od 8 mg/m² do 30 mg/m² powierzchni ciała z odstępem między dawkami od 2 do 6 tygodni. W ramach terapii wspomagającej możliwe jest przepisanie prednizolonu.

W monoterapii standardowa dawka dożylna wynosi 0,4 mg/kg masy ciała (16 mg/m² powierzchni ciała), powtarzana w odstępach koniecznych do odnowienia komórek krwi obwodowej (np. raz na 4 tygodnie).

Wysokie dawki terapeutyczne

W przypadku stosowania wysokich dawek podaje się jednorazowo dożylnie 100–240 mg/m² powierzchni ciała (około 2,5–6 mg/kg masy ciała), ale dawki przekraczające 140 mg/m² powierzchni ciała stosuje się z jednoczesnym przeszczepieniem autologicznej szpiku kostnej. W przypadku niewydolności nerek dawki zmniejsza się o 50 % (patrz podsekcja „Niewydolność nerek”). Ze względu na ciężką mielosupresję wywołaną przez wysokie dawki roztworu iniekcyjnego Alkeran®, leczenie powinno być prowadzone wyłącznie w wyspecjalizowanych ośrodkach wyposażonych odpowiednio i tylko przez doświadczonych klinicystów (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Rak jajnika (zaawansowane stadia)

W monoterapii dawka dożylna leku wynosi 1 mg/kg masy ciała (około 40 mg/m² powierzchni ciała) co 4 tygodnie.

W przypadku stosowania leku w połączeniu z innymi cytostatykami dawka dożylna wynosi od 0,3 do 0,4 mg/kg masy ciała (12–16 mg/m² powierzchni ciała) co 4–6 tygodni.

Podanie przez perfuzję

Złośliwy czerniak

Hipertermiczne regionalne perfuzje Alkeranu® stosuje się jako terapię wspomagającą podczas zabiegów chirurgicznych w wczesnych stadiach złośliwego czerniaka oraz jako leczenie paliatywne w późnych, ale zlokalizowanych postaciach choroby.

Sarkoma tkanek miękkich

Hipertermiczne regionalne perfuzje Alkeranu® stosuje się w leczeniu wszystkich stadiów zlokalizowanej sarkomy tkanek miękkich, zazwyczaj w połączeniu z metodami chirurgicznymi. Alkeran® często przepisuje się w połączeniu z aktynomycyną D.

Dzieci

Alkeran® w standardowych dawkach iniekcyjnych stosuje się u dzieci bardzo rzadko, dlatego ogólne zalecenia dotyczące stosowania leku u dzieci nie istnieją. U dzieci z neuroblastoma stosowano wysokie dawki Alkeranu® w połączeniu z zachowaniem komórek macierzystych krwi, opierając się w tej sytuacji na zaleceniach dotyczących dawkowania w zależności od powierzchni ciała.

IV stadium neuroblastoma u dzieci

W IV stadium neuroblastoma u dzieci stosuje się dawki Alkeranu® od 100 do 240 mg/m² powierzchni ciała (czasem rozłożone na trzy kolejne dni) w połączeniu z przeszczepieniem autologicznej szpiku kostnej, samodzielnie lub w połączeniu z radioterapią i/lub innymi cytostatykami.

Pacjenci w podeszłym wieku

Chociaż Alkeran® często stosuje się pacjentom w podeszłym wieku w standardowych dawkach, brak konkretnych informacji dotyczących przepisywania leku tej podgrupie pacjentów.

Doświadczenie w stosowaniu Alkeranu® u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Przy przepisywaniu wysokich dawek leku konieczne jest dokładne przebadanie ogólnego i funkcjonalnego stanu pacjenta. Ze względu na właściwości farmakokinetyczne melafalanu dożylnego nie stwierdzono korelacji między wiekiem pacjenta a kliremsem lub końcowym okresem półtrwania melafalanu. Ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku w leczeniu pacjentów w podeszłym wieku nie stanowi podstawy do zalecania stosowania specjalnych dawek dla tej grupy pacjentów przy leczeniu melafalanem dożylnym. Zaleca się przestrzeganie ogólnych zaleceń dotyczących korekty dawek leków stosowanych u pacjentów w podeszłym wieku, opartych na ocenie ogólnego stanu pacjenta i stopnia mielosupresji uzyskanej podczas leczenia.

Niewydolność nerek

Klirens Alkeranu®, choć niejednolity, zmniejsza się przy niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Przy przepisywaniu iniekcyjnego Alkeranu® w standardowych dawkach dożylnych (8–40 mg/m² powierzchni ciała) zaleca się zmniejszenie dawki wyjściowej o 50 % u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, a dalsze dawkowanie należy dostosować w zależności od stopnia supresji hematopoezy.

W przypadku wysokich dawek iniekcyjnego Alkeranu® (100–240 mg/m² powierzchni ciała) konieczność zmniejszenia dawki zależy od stopnia niewydolności nerek, zastosowania autotransplantacji komórek macierzystych szpiku kostnego oraz terapeutycznej potrzeby.

Ogólnie rzecz biorąc, u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min), u których leczenie prowadzone jest wysokimi dawkami Alkeranu® bez autotransplantacji komórek macierzystych, wyjściową dawkę należy zmniejszyć o 50 %.

Pacjentom z ciężkim uszkodzeniem nerek nie należy stosować wysokich dawek Alkeranu® bez autotransplantacji komórek macierzystych.

Wysokie dawki Alkeranu® z autotransplantacją komórek macierzystych stosowano z powodzeniem nawet u pacjentów z terminalnymi stadiami niewydolności nerek poddawanych dializie.

Przygotowanie roztworu Alkeranu® do wstrzykiwania

Instrukcje dotyczące rekonstytucji leku przed zastosowaniem znajdują się w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Po rekonstytucji lek powinien mieć postać przezroczystego roztworu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci.

Alkeran® stosuje się u dzieci bardzo rzadko, dlatego ogólne zalecenia dotyczące stosowania leku u dzieci nie istnieją.

Przedawkowanie.

Objawy

Przy ostrym przedawkowaniu dożylnym natychmiastowymi objawami są nudności i wymioty. Możliwe jest również uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego prowadzące do rozwoju biegunki, czasem krwawej. Głównym efektem toksycznym jest zahamowanie szpiku kostnego, prowadzące do leukopenii, trombocytopenii i anemii.

Leczenie

Ogólne działania wspierające wraz z odpowiednimi transfuzjami krwi i płytek krwi. W razie potrzeby pacjenta należy hospitalizować i podać środki przeciwinfekcyjne oraz leki stymulujące wzrost komórek krwi.

Nie istnieje specyficzny antydot. Przez co najmniej 4 tygodnie po przedawkowaniu należy dokładnie kontrolować parametry krwi aż do pojawienia się objawów wyzdrowienia.

Działania niepożądane.

Brak aktualnych danych klinicznych, które można wykorzystać do ustalenia częstości działań niepożądanych tego leku. Częstość niepożądanych efektów może zależeć od wskazań, dawki podanej pacjentowi oraz stosowania w połączeniu z innymi lekami.

Działania niepożądane opisane poniżej sklasyfikowano według układów i narządów oraz według częstości występowania. Według częstości występowania działania niepożądane podzielono na następujące kategorie: bardzo często ≥ 1 na 10, często ≥ 1 na 100 i < 1 na 10, rzadko ≥ 1 na 1000 i < 1 na 100, nieczęsto ≥ 1 na 10 000 i < 1 na 1000, bardzo rzadko < 1 na 10 000, częstość nieznana (częstość nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbiele i polipy): częstość nieznana – wtórny ostry białaczka mieloidalna i zespół mielodysplastyczny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Krew i układ chłonny: bardzo często – supresja szpiku kostnego prowadząca do leukopenii, trombocytopenii, neutropenii (zwiększona częstość toksyczności hematologicznej, w szczególności neutropenii i trombocytopenii, obserwowana u pacjentów w podeszłym wieku z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali meloflan w połączeniu z lenalidydomem i prednizonem lub talidomidem i prednizonem lub dexametazonem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”) oraz anemia; rzadko – anemia hemolityczna.

Układ odpornościowy: rzadko – reakcje nadwrażliwości (patrz zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych). Reakcje nadwrażliwości na Alkeran®, w tym wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, obrzęk, wysypka skórna, świąd, nie są częste i pojawiają się jedynie po dawce początkowej lub kolejnej, głównie po podaniu dożylnym. Były pojedyncze doniesienia o zatrzymaniu akcji serca w związku z takimi reakcjami alergicznymi.

Układ oddechowy, płuca i śródpiersie: rzadko – zapalenie interpłuczone i włóknienie płuc (w tym przypadki śmiertelne).

Układ pokarmowy: bardzo często – nudności, wymioty i biegunka, stomatyt przy stosowaniu wysokich dawek; rzadko – stomatyt przy stosowaniu dawek standardowych.

Występowanie biegunki, wymiotów i stomatytu prowadzi do ograniczenia dawki u pacjentów leczonych wysokimi dawkami dożylnej Alkeran® w połączeniu z autotransplantacją szpiku kostnego. Ciężkość zaburzeń przewodu pokarmowego przy stosowaniu wysokich dawek meloflanu można zmniejszyć poprzez wcześniejsze zastosowanie cyklofosfamidu.

Układ wątrobowo-pęcherzykowy: rzadko – zaburzenia ze strony wątroby od odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych funkcji wątroby po objawy kliniczne, takie jak zapalenie wątroby i żółtaczka. Choroby związane z zatorowością żył wątrobowych przy stosowaniu wysokich dawek.

Skóra i tkanki podskórne: bardzo często – wypadanie włosów przy stosowaniu wysokich dawek; często – wypadanie włosów przy stosowaniu dawek standardowych; rzadko – wysypka makularna i świąd (patrz zaburzenia ze strony układu odpornościowego).

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanki łączne: wyłącznie po regionalnej perfuzji kończyn: bardzo często – atrofia mięśni, włóknienie mięśni, mialgia, podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy we krwi; często – zespół przestrzeni międzyfascjalnych; częstość nieznana – martwica mięśni, rabdomioliza.

Nerki i układ moczowy: często – tymczasowy, znaczny wzrost stężenia mocznika we krwi na początku terapii Alkeranem® u chorych na szpiczaka z uszkodzeniem nerek.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: częstość nieznana – azoospermia, amenorea.

Naczynia krwionośne: częstość nieznana – zakrzepica żył głębokich i zator tętnicy płucnej były klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem meloflanu w połączeniu z talidomidem i prednizonem lub dexametazonem oraz w mniejszym stopniu meloflanu z lenalidydomem i prednizonem (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Zaburzenia ogólne: bardzo często – subiektywne i przemijające uczucie ciepła i/lub parestezje w miejscu wstrzyknięcia, gorączka.

Donoszenie podejrzewanych działań niepożądanych

Donoszenie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o donoszenie o podejrzewanych działaniach niepożądanych poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Alkeran® do wstrzykiwań nie jest zgodny z roztworami zawierającymi glukozę, dlatego zaleca się stosowanie wyłącznie 0,9 % roztworu chlorku sodu.

Opakowanie.

Dla producenta GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Włochy

Po 1 fiolce z proszkiem i 1 fiolce z rozpuszczalnikiem w opakowaniu blisterowym w pudełku tekturowym.

Dla producenta Sopexa Laboratories Tissier, Belgia

Po 1 fiolce z proszkiem i 1 fiolce z rozpuszczalnikiem w pudełku tekturowym z tekturowymi uchwytami w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Sopexa Laboratories Tissier.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Strada Provinciale Asolana nr 90 (lok. SAN POLO) 43056 Torrile (PR), Włochy.
Rue De La Papeterie 2-4-6, Braine-l’Alleud, 1420, Belgia.