ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ALKERAN® (ALKERAN®)

Composizione:

principio attivo: melfalan;

1 flaconcino con polvere contiene: melfalan 50 mg;

eccipienti: povidone K12, acido cloridrico diluito;

1 flaconcino con solvente contiene: sodio citrato, propilenglicole, etanolo 96%, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere — polvere liofilizzata da bianca a quasi bianca. Aspetto della soluzione ricostituita: soluzione trasparente incolore senza particelle visibili, ottenuta sciogliendo in 10 ml di solvente per polvere per iniezioni. Il tempo di ricostituzione della polvere con il solvente è compreso tra 2 e 3 minuti; solvente — soluzione trasparente incolore, praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti alchilanti. Analoghi dell'iprite azotato. Melfalan. Codice ATC L01A A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il melfalan è un composto alchilante antineoplastico bifunzionale con alcune proprietà immunosoppressive. La formazione di intermedi reattivi da ciascuno dei due gruppi bis-2-cloroetilici consente l’alchilazione mediante legame covalente con l’azoto in posizione 7 della guanina nel DNA, con conseguente legame incrociato tra i due filamenti della molecola di DNA, portando a un’alterazione della replicazione cellulare.

Farmacocinetica

Assorbimento

L’assorbimento del melfalan per via orale presenta una notevole variabilità riguardo al tempo di comparsa del farmaco nel plasma e al raggiungimento della massima concentrazione plasmatica.

Negli studi di biodisponibilità assoluta, la biodisponibilità media del melfalan è risultata compresa tra il 56 e l’85%.

Per evitare la variabilità nell’assorbimento legata al trattamento mieloablativo, il melfalan può essere somministrato per via endovenosa.

Distribuzione

Il melfalan si lega in misura moderata alle proteine plasmatiche, con un range compreso tra il 69 e il 78%. Il legame alle proteine plasmatiche è di tipo lineare entro le concentrazioni plasmatiche ottenute con dosi standard di trattamento; con terapie ad alte dosi, il legame diventa dipendente dalla concentrazione. La principale proteina legante è l’albumina sierica, responsabile del circa 55–60% del legame totale, mentre circa il 20% del farmaco si lega all’α1-acidoglicoproteina. Studi aggiuntivi hanno evidenziato la presenza di un componente irreversibile, legato alla reazione di alchilazione con le proteine plasmatiche.

Dopo un’infusione di due minuti con dosi comprese tra 5 e 23 mg/m² di superficie corporea (circa 0,1–0,6 mg/kg di peso corporeo) in 10 pazienti con carcinoma ovarico o mieloma multiplo, il volume di distribuzione medio allo stato stazionario e nel compartimento centrale è risultato rispettivamente di 29,1 ± 13,6 litri e 12,2 ± 6,5 litri.

In 28 pazienti con diverse neoplasie maligne, trattati con dosi comprese tra 70 e 200 mg/m² di superficie corporea mediante infusione della durata di 2–20 minuti, i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale sono risultati rispettivamente di 40,2 ± 18,3 litri e 18,2 ± 11,7 litri.

Dopo perfusione ipertermica (39 °C) dell’arto inferiore con melfalan alla dose di 1,75 mg/kg di peso corporeo in 11 pazienti con melanoma maligno in stadio avanzato, i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale sono risultati rispettivamente di 2,87 ± 0,8 litri e 1,01 ± 0,28 litri.

Il melfalan attraversa in misura minima la barriera ematoencefalica. Sono stati ottenuti alcuni campioni di liquido cerebrospinale in cui la concentrazione del farmaco non era misurabile. In uno studio clinico condotto su bambini trattati con alte dosi di melfalan, è stata osservata una bassa concentrazione nel liquor (circa il 10% di quella plasmatica).

Metabolismo

Sulla base di dati in vivo e in vitro, il principale meccanismo di eliminazione del farmaco dall’organismo umano è molto probabilmente la degradazione spontanea del melfalan, piuttosto che un metabolismo enzimatico.

Eliminazione

In 13 pazienti trattati con melfalan per via orale alla dose di 0,6 mg/kg di peso corporeo, la semivita media di eliminazione plasmatica è risultata di 90 ± 57 minuti. L’11% del farmaco è stato escreto nelle urine entro 24 ore.

In 8 pazienti ai quali è stata somministrata una dose bolus singola compresa tra 0,5 e 0,6 mg/kg di peso corporeo, le semivite composita iniziale e terminale sono risultate rispettivamente di 7,7 ± 3,3 minuti e 108 ± 20,8 minuti. Dopo somministrazione di soluzione di melfalan, nel plasma dei pazienti sono stati rilevati monoidrossimelfalan e diidrossimelfalan, i cui livelli massimi sono stati raggiunti rispettivamente dopo circa 60 e 100 minuti. Una semivita simile (126 ± 6 minuti) è stata osservata aggiungendo melfalan in vitro al siero di pazienti (37 °C), indicando che il principale meccanismo di eliminazione del farmaco dall’organismo umano è molto probabilmente la degradazione spontanea piuttosto che un metabolismo enzimatico.

Dopo un’infusione di due minuti con dosi comprese tra 5 e 23 mg/m² di superficie corporea (circa 0,1–0,6 mg/kg di peso corporeo) in 10 pazienti con carcinoma ovarico o mieloma multiplo, le semivite combinata iniziale e terminale sono risultate rispettivamente di 8,1 ± 6,6 minuti e 76,9 ± 40,7 minuti. Il clearance medio è risultato di 342,7 ± 96,8 ml/min.

In 15 bambini e 11 adulti trattati con alte dosi di melfalan per via endovenosa (140 mg/m² di superficie corporea) in presenza di diuresi forzata, le semivite media iniziale e terminale sono risultate rispettivamente di 6,5 ± 3,6 minuti e 41,4 ± 16,5 minuti. In 28 pazienti con diverse neoplasie maligne, trattati con dosi comprese tra 70 e 200 mg/m² di superficie corporea mediante infusione della durata di 2–20 minuti, sono state osservate semivite media iniziale e terminale rispettivamente di 8,8 ± 6,6 minuti e 73,1 ± 45,9 minuti. Il clearance medio è risultato di 564,6 ± 159,1 ml/min.

Dopo perfusione ipertermica (39 °C) dell’arto inferiore con dose di 1,75 mg/kg di peso corporeo in 11 pazienti con melanoma maligno in stadio avanzato, le semivite media iniziale e terminale sono risultate rispettivamente di 3,6 ± 1,5 minuti e 46,5 ± 17,2 minuti. Il clearance medio è risultato di 55,0 ± 9,4 ml/min.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Il clearance del melfalan può ridursi nei pazienti con insufficienza renale (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti anziani

Non è stata osservata correlazione tra l’età del paziente e il clearance o la semivita terminale del melfalan (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Per somministrazione mediante perfusione arteriosa regionale, trattamento di:

melanoma maligno localizzato degli arti;
sarcoma dei tessuti molli localizzato degli arti.

Per somministrazione endovenosa, singolarmente o in combinazione con altri citostatici, trattamento di:

mieloma multiplo (a dosi terapeutiche medie o elevate);
stadi avanzati di carcinoma ovarico;
neuroblastoma di stadio IV.

Quando l’assunzione orale di melfalan non è possibile, il melfalan può essere somministrato per via endovenosa alle dosi convenzionali per il trattamento del mieloma multiplo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al melfalan o a qualsiasi componente del medicinale.

Allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Ai pazienti immunocompromessi non si raccomanda l’uso di vaccini contenenti microrganismi vivi (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’impiego»).

La somministrazione contemporanea di alte dosi endovenose di melfalan e acido nalidixico può avere esiti fatali nei bambini a causa di enterocolite emorragica.

Nel caso di associazione di busulfano e melfalan in bambini, è stato riportato che l’assunzione di melfalan meno di 24 ore dopo l’ultima somministrazione orale di busulfano può influenzare lo sviluppo di tossicità.

È stata descritta insufficienza renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo che avevano ricevuto alte dosi di melfalan endovenoso e ai quali era stato successivamente prescritto ciclosporina per la profilassi della reazione di rigetto del trapianto.

Caratteristiche di impiego.

IL MELFALAN DEVE ESSERE UTILIZZATO SOLO SOTTO LA SUPERVISIONE DI UN MEDICO ONCOLOGO CHE DISPONGA DELLA POSSIBILITÀ DI EFFETTUARE UN MONITORAGGIO COSTANTE DEGLI ASPETTI CLINICI, BIOCHIMICI ED EMATOLOGICI DURANTE E DOPO L’AMMINISTRAZIONE DEL FARMACO.

La vaccinazione con vaccini contenenti microrganismi vivi può causare complicanze infettive in pazienti immunocompromessi; pertanto, la vaccinazione con tali vaccini non è raccomandata.

A causa del rischio e dell'elevato livello di supporto richiesto durante l'amministrazione di dosi elevate di Alkeran® iniettabile, il farmaco deve essere somministrato esclusivamente in centri specializzati dotati di adeguate strutture e sotto la supervisione di medici esperti.

Nel caso di somministrazione di dosi elevate di Alkeran® iniettabile, si raccomanda di considerare l'uso profilattico di agenti anti-infettivi e, se necessario, di emoderivati. È inoltre necessario verificare lo stato generale del paziente e la funzionalità degli organi.

Monitoraggio

La soppressione del midollo osseo con leucopenia e trombocitopenia rappresenta l'effetto indesiderato principale. È fondamentale effettuare controlli ematici durante e dopo il trattamento per prevenire una miosoppressione eccessiva e il rischio di aplasia irreversibile del midollo osseo. Il momento di massima miosoppressione può variare. Il numero delle cellule ematiche può continuare a diminuire anche dopo l'interruzione del trattamento; pertanto, in caso di segni di riduzione eccessiva dei leucociti o delle piastrine, la terapia deve essere temporaneamente interrotta.

Alkeran® deve essere utilizzato con cautela in pazienti sottoposti recentemente a radioterapia o chemioterapia, a causa dell'aumento dell'effetto tossico sul midollo osseo.

Le iniezioni di Alkeran® possono causare danni ai tessuti molli circostanti in caso di extravasazione del farmaco; pertanto, il prodotto non deve essere iniettato direttamente in una vena periferica. Si raccomanda un'infusione lenta del farmaco attraverso un sistema di infusione endovenosa separato o mediante cateterizzazione di vene centrali.

Fenomeni tromboembolici venosi

I pazienti che ricevono melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone hanno un rischio aumentato di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio è maggiore nei primi 5 mesi di trattamento, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico (come fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia e storia di trombosi). In questi pazienti è necessario effettuare un monitoraggio accurato e adottare misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili. Le raccomandazioni sulla profilassi antitrombotica e sul dosaggio/terapia anticoagulante sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Si raccomanda ai pazienti e ai medici di prestare attenzione all'insorgenza di sintomi di tromboembolia. I pazienti devono essere informati della necessità di richiedere assistenza medica in caso di comparsa di sintomi come dispnea, dolore toracico, gonfiore delle mani o delle gambe. Se si verificano fenomeni tromboembolici, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia anticoagulante standard. Dopo la stabilizzazione del paziente con terapia anticoagulante e la correzione di tutte le complicanze tromboemboliche, il trattamento con melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone può essere ripreso alla dose iniziale, a seconda della valutazione del rapporto rischio/beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante per tutta la durata del trattamento.

Neutropenia e trombocitopenia

Nei pazienti anziani con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone, si è osservata una maggiore frequenza di tossicità ematologica, in particolare neutropenia e trombocitopenia. Si raccomanda ai pazienti e ai medici di prestare attenzione all'insorgenza di sintomi emorragici, inclusi petecchie e epistassi, specialmente nei pazienti sottoposti a questi regimi terapeutici combinati (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Mutagenicità

Il melfalan ha mostrato proprietà mutagene negli animali e sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti trattati con Alkeran®. Il melfalan ha inoltre dimostrato proprietà cancerogene negli animali, e si deve considerare la possibilità di un effetto simile nella pianificazione di un trattamento a lungo termine.

In un numero significativo di donne in età premenopausale si è osservata una soppressione della funzione ovarica, con conseguente insorgenza di amenorrea. Alcuni studi sugli animali hanno evidenziato un effetto negativo di Alkeran® sulla spermatogenesi. Pertanto, è possibile che Alkeran® possa causare sterilità temporanea o permanente negli uomini.

Cancerogenicità

Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD)

Il melfalan, come altri agenti alchilanti, ha un effetto leucemogeno, specialmente nei pazienti anziani dopo un trattamento combinato prolungato e radioterapia.

Sono stati riportati casi di leucemia acuta dopo trattamento con melfalan per malattie come amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome di agglutinina fredda e un aumento significativo dei casi di leucemia acuta nei pazienti con cancro ovarico. Nei pazienti con cancro ovarico, si sono verificati molti più casi di leucemia acuta in seguito al trattamento con agenti alchilanti, inclusi il melfalan, rispetto ai casi in cui tale terapia non è stata utilizzata.

Prima di iniziare il trattamento con Alkeran®, si deve valutare il beneficio terapeutico potenziale del farmaco rispetto al rischio di sviluppare leucemia acuta (LMA e SMD), specialmente se si considera l'uso di melfalan in combinazione con talidomide o lenalidomide e prednisone, poiché è stato dimostrato che queste combinazioni possono aumentare il rischio leucemogeno. Pertanto, per garantire un rilevamento precoce di neoplasie e, se necessario, l'inizio del trattamento, i medici devono effettuare controlli regolari del paziente mediante metodi di routine prima, durante e dopo la terapia.

Contraccezione

Si raccomanda di utilizzare esclusivamente inibitori dell'ovulazione contenenti progestinici (ad esempio desogestrel). A causa dell'aumentato rischio di tromboembolia venosa nei pazienti con mieloma multiplo, l'uso di contraccettivi orali combinati non è raccomandato. Se una paziente utilizza contraccettivi orali combinati, deve essere passata a uno dei metodi efficaci sopra descritti (si raccomanda di utilizzare esclusivamente inibitori dell'ovulazione contenenti progestinici). Il rischio di tromboembolia venosa persiste per 4-6 settimane dopo l'interruzione del contraccettivo orale combinato.

Insufficienza renale

Si raccomanda di ridurre del 50% la dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave e di determinare successivamente la dose in base al grado di soppressione ematopoietica. Tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio rigoroso. Un temporaneo aumento significativo dell'urea nel sangue è stato osservato nelle fasi iniziali del trattamento in pazienti con insufficienza renale affetti da mieloma.

Sostanze eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene 2 mmol (46 mg) di sodio per flaconcino. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta controllata per il contenuto di sodio.

Questo medicinale contiene il 5% di etanolo (alcol), pari a 10 ml di birra o 4,2 ml di vino. È dannoso per chi soffre di alcolismo. Ciò deve essere tenuto in considerazione per le donne in gravidanza e in allattamento, per i bambini e per le persone appartenenti a gruppi ad alto rischio, come pazienti con malattie epatiche o epilessia.

Questo medicinale contiene propilenglicole. Può causare sintomi simili all'ubriachezza.

Istruzioni per l'uso.

Raccomandazioni per l'uso sicuro delle iniezioni di Alkeran®. Le iniezioni di Alkeran® devono essere preparate da personale medico esperto nella manipolazione del farmaco e nelle norme di sicurezza, oppure sotto la supervisione diretta di tali specialisti.

Prima di iniziare l'uso del medicinale, si devono consultare le raccomandazioni nazionali per l'uso di agenti citotossici. Le istruzioni per l'uso sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Le iniezioni di Alkeran® devono essere preparate in un ambiente asettico dotato di camera a flusso laminare verticale. In assenza di tale struttura, si deve utilizzare un'area dedicata appositamente in clinica.

Il personale che prepara o manipola le iniezioni di Alkeran® deve indossare abbigliamento protettivo: guanti monouso in lattice chirurgico o in cloruro di polivinile di qualità adeguata (i guanti di gomma non sono accettabili); mascherina chirurgica di qualità adeguata; occhiali protettivi, che devono essere accuratamente lavati con acqua dopo l'uso; grembiule monouso.

In condizioni asettiche, si deve utilizzare abbigliamento adeguato aggiuntivo.

Eventuali fuoriuscite di liquido devono essere immediatamente ripulite dal personale in abbigliamento protettivo utilizzando tovaglioli di carta monouso umidi, che devono poi essere collocati in un sacco per rifiuti pericolosi e distrutti secondo le norme locali vigenti. Le superfici contaminate devono essere lavate con abbondante acqua.

Se la soluzione di Alkeran® entra in contatto con la pelle, l'area deve essere immediatamente e accuratamente lavata con abbondante acqua fredda e sapone. In tali casi, è consigliabile consultare un medico.

In caso di contatto della soluzione con gli occhi, questi devono essere immediatamente lavati con soluzione oculare di sodio cloruro e si deve immediatamente consultare un medico. In assenza di soluzione di sodio cloruro, si può utilizzare abbondante acqua.

Le collaboratrici in stato di gravidanza o che cercano di concepire non devono manipolare la soluzione iniettabile di Alkeran®.

Smaltimento. La soluzione iniettabile di Alkeran® deve essere smaltita secondo le normative locali vigenti. In assenza di tali indicazioni, la soluzione deve essere distrutta come sostanza tossica, ad esempio mediante incenerimento o sepoltura profonda.

Lo smaltimento di oggetti taglienti (come aghi, siringhe, kit per iniezioni e fiale) deve avvenire in contenitori rigidi contrassegnati con apposita etichetta di pericolo. Il personale coinvolto nello smaltimento deve conoscere le misure di sicurezza necessarie; il materiale deve essere distrutto mediante incenerimento. Tale procedura deve essere eseguita in conformità alle norme locali.

Preparazione della soluzione iniettabile di Alkeran®. La soluzione di Alkeran® deve essere preparata a temperatura ambiente sciogliendo la polvere liofilizzata nel solvente fornito.

Se si utilizza il solvente a basse temperature, la polvere liofilizzata potrebbe non sciogliersi correttamente e nella soluzione potrebbero essere visibili particelle non disciolte.

Si deve aggiungere 10 ml di solvente in un'unica volta e agitare energicamente il flaconcino (almeno 50 secondi) fino a ottenere una soluzione limpida senza particelle visibili. Ogni flaconcino deve essere ricostituito separatamente. L'aggiunta lenta del solvente e il ritardo nell'agitazione possono causare la formazione di particelle non disciolte. Si noti inoltre che durante l'agitazione si forma una notevole quantità di piccole bolle d'aria. Queste bolle possono persistere per 2-3 minuti a causa della viscosità della soluzione ottenuta.

La soluzione ottenuta contiene l'equivalente di 5 mg/ml di melfalan anidro, con pH di circa 6,5.

La soluzione diluita deve essere incolore, limpida e praticamente priva di particelle visibili.

La soluzione di Alkeran® ha una stabilità limitata; pertanto, deve essere preparata immediatamente prima dell'uso. Tutto il farmaco non utilizzato entro un'ora deve essere smaltito.

La soluzione pronta non deve essere congelata, poiché ciò potrebbe causare la precipitazione.

Quando ulteriormente diluito in soluzioni per infusione, la soluzione di Alkeran® è piuttosto instabile e la velocità di degradazione aumenta con l'aumentare della temperatura. Se il farmaco viene somministrato a temperatura ambiente (circa 25 °C), il tempo totale tra la preparazione della soluzione iniettabile e il completamento dell'infusione non deve superare 1,5 ore.

La soluzione iniettabile di Alkeran® è incompatibile con soluzioni per infusione contenenti glucosio; pertanto, si raccomanda di utilizzare ESCLUSIVAMENTE soluzione fisiologica allo 0,9% per infusione endovenosa (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Se in soluzioni ricostituite o diluite compaiono segni visibili di torbidità o cristallizzazione, il prodotto deve essere smaltito.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di melfalan in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Tuttavia, a causa delle sue proprietà mutagene e della somiglianza strutturale con noti agenti teratogeni, è molto probabile che Alkeran® possa causare malformazioni congenite nei figli di pazienti trattati con il farmaco.

Il farmaco non deve essere utilizzato durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, tranne nei casi in cui il trattamento sia strettamente necessario (quando il beneficio per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto) e solo su prescrizione medica.

Come per l'uso di altri citostatici, durante il trattamento di uno dei partner con melfalan, si devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Allattamento

Le donne in trattamento con Alkeran® non devono allattare (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

In un numero significativo di donne in età premenopausale, Alkeran® può causare soppressione della funzione ovarica fino all'insorgenza di amenorrea.

Studi sugli animali hanno evidenziato un effetto negativo di Alkeran® sulla spermatogenesi. Non si esclude che Alkeran® possa causare sterilità temporanea o permanente negli uomini.

Ai pazienti di sesso maschile in trattamento con melfalan si raccomanda di non diventare padri durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua conclusione e di ricevere consulenza sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibile sterilità irreversibile indotta dal trattamento con melfalan.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari non è stato studiato.

Modalità e dosi di somministrazione.

Raccomandazioni generali

Alkeran® è un agente citotossico appartenente al gruppo degli agenti alchilanti, che deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento delle malattie maligne con questo tipo di farmaci. A causa dei rischi esistenti e del livello di supporto richiesto, il trattamento deve essere effettuato esclusivamente in centri specializzati dotati di adeguate attrezzature e da medici esperti (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Poiché Alkeran® esercita un’azione mielosoppressiva, durante la terapia è necessario effettuare frequenti controlli degli emogrammi e, se necessario, sospendere temporaneamente la somministrazione del farmaco o aggiustarne il dosaggio (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Eventi tromboembolici

L’uso di melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone è associato a un aumentato rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare). La profilassi antitrombotica deve essere effettuata per almeno i primi 5 mesi di trattamento, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotici. La decisione riguardo alle misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio individuali del paziente (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Effetti indesiderati»).

Se si verificano eventi tromboembolici, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia anticoagulante standard. Dopo la stabilizzazione del paziente con terapia anticoagulante e la risoluzione di tutte le complicanze tromboemboliche, il trattamento con melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone può essere ripreso alla dose iniziale, a seconda della valutazione del rapporto rischio/beneficio. Al paziente deve essere continuata la terapia anticoagulante per tutta la durata del trattamento con melfalan.

Dosaggio

Adulti

Somministrazione endovenosa

Salvo nei casi in cui è indicata la perfusione regionale, Alkeran® iniettabile è destinato esclusivamente alla somministrazione endovenosa.

Per la somministrazione endovenosa si raccomanda l’infusione lenta di Alkeran®® in una soluzione per infusione endovenosa ad alto flusso, attraverso un porto iniettabile a membrana. Se non è possibile l’infusione diretta nella soluzione in infusione ad alto flusso, Alkeran® può essere diluito in una flebo endovenosa.

Alkeran® iniettabile è incompatibile con soluzioni contenenti glucosio; pertanto si raccomanda l’uso esclusivo di soluzione fisiologica 0,9 % di cloruro di sodio.

Il diluimento ulteriore del farmaco comporta una perdita di stabilità, con un aumento della velocità di degradazione all’aumentare della temperatura. A temperatura ambiente, circa 25 °C, il tempo tra la preparazione della soluzione iniettabile e il completamento dell’infusione non deve superare 1,5 ore.

In caso di comparsa di torbidità o cristallizzazione durante la ricostituzione o la diluizione, la soluzione deve essere eliminata.

È necessario evitare il possibile fuoriuscire di Alkeran® dal vaso; in caso di vene periferiche poco evidenti, si raccomanda l’infusione del farmaco tramite cateterizzazione delle vene centrali.

L’infusione nelle vene centrali è raccomandata quando si utilizzano alte dosi di Alkeran® iniettabile, con o senza trapianto (midollo osseo autologo, cellule staminali emopoietiche allogeniche o autologhe), poiché la somministrazione in vene periferiche può causare fuoriuscita del farmaco dal vaso con conseguente danno ai tessuti locali (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Per la perfusione arteriosa regionale, si raccomanda di consultare letteratura specializzata per le indicazioni metodologiche.

Mieloma multiplo

Dosi terapeutiche medie

Alkeran® viene utilizzato sia come monoterapia che in combinazione con altri citostatici, su base intermittente, in dosi comprese tra 8 mg/m2 e 30 mg/m2 di superficie corporea, con intervalli tra le somministrazioni da 2 a 6 settimane. Come terapia aggiuntiva, può essere somministrato prednisone.

Nella monoterapia, la dose endovenosa standard è di 0,4 mg/kg di peso corporeo (16 mg/m2 di superficie corporea), ripetuta a intervalli necessari per il recupero delle cellule del sangue periferico (ad esempio, ogni 4 settimane).

Alte dosi terapeutiche

Nelle alte dosi, si somministra una singola dose endovenosa di 100–240 mg/m2 di superficie corporea (circa 2,5–6 mg/kg di peso corporeo); tuttavia, le dosi superiori a 140 mg/m2 di superficie corporea vengono utilizzate in concomitanza con trapianto autologo di midollo osseo. In caso di insufficienza renale, la dose deve essere ridotta del 50 % (vedi sottosezione «Insufficienza renale»). A causa della grave mielosoppressione indotta dalle alte dosi di Alkeran® iniettabile, il trattamento deve essere effettuato esclusivamente in centri specializzati dotati di adeguate attrezzature e da medici esperti (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Carcinoma ovarico (stadi avanzati)

Nella monoterapia, la dose endovenosa del farmaco è di 1 mg/kg di peso corporeo (circa 40 mg/m2 di superficie corporea) con intervallo di 4 settimane.

Nella terapia combinata con altri citostatici, la dose endovenosa varia da 0,3 a 0,4 mg/kg di peso corporeo (12–16 mg/m2 di superficie corporea) con intervalli da 4 a 6 settimane.

Somministrazione mediante perfusione

Melanoma maligno

Le perfusioni regionali ipertermiche di Alkeran® sono utilizzate come terapia adiuvante in interventi chirurgici nelle fasi iniziali del melanoma maligno e come terapia palliativa nelle fasi avanzate ma localizzate della malattia.

Sarcoma dei tessuti molli

Le perfusioni regionali ipertermiche di Alkeran® sono utilizzate nel trattamento di tutte le fasi del sarcoma localizzato dei tessuti molli, generalmente in combinazione con metodi chirurgici. Alkeran® è spesso somministrato in combinazione con actinomicina D.

Pediatria

Alkeran® alle dosi iniettabili standard è raramente utilizzato nei bambini; pertanto non esistono raccomandazioni generali per l’uso del farmaco in questa popolazione. Nei bambini con neuroblastoma, sono state utilizzate alte dosi di Alkeran® in combinazione con il trapianto di cellule staminali emopoietiche, seguendo raccomandazioni basate sulla superficie corporea.

Stadio IV di neuroblastoma nei bambini

Nei bambini con neuroblastoma allo stadio IV, si utilizzano dosi di Alkeran® da 100 a 240 mg/m2 di superficie corporea (talvolta distribuite su tre giorni consecutivi) in combinazione con trapianto autologo di midollo osseo, singolarmente o in combinazione con radioterapia e/o altri citostatici.

Anziani

Sebbene Alkeran® sia spesso somministrato a pazienti anziani alle dosi standard, non esistono informazioni specifiche riguardo alla sua prescrizione in questa sottogruppo. L’esperienza con Alkeran® in pazienti anziani è limitata. Nell’assegnazione di alte dosi, è necessario un attento esame dello stato generale e funzionale del paziente. In base alle proprietà farmacocinetiche di melfalan per somministrazione endovenosa, non è stata osservata correlazione tra l’età del paziente e la clearance o il tempo di emivita finale di melfalan. L’esperienza limitata nell’uso del farmaco nei pazienti anziani non giustifica raccomandazioni per dosi specifiche in questo gruppo durante il trattamento con melfalan endovenoso. Si raccomanda di seguire le raccomandazioni generali per l’aggiustamento delle dosi nei pazienti anziani, basate sulla valutazione dello stato generale del paziente e sul grado di mielosoppressione osservato durante il trattamento.

Insufficienza renale

La clearance di Alkeran®, sebbene in modo non uniforme, è ridotta nell’insufficienza renale (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Nella somministrazione di Alkeran® iniettabile alle dosi endovenose usuali (8−40 mg/m2 di superficie corporea), si raccomanda di ridurre la dose iniziale del 50 % nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave, e di determinare successivamente la dose in base al grado di soppressione ematopoietica.

Nelle alte dosi di Alkeran® iniettabile (100−240 mg/m2 di superficie corporea), la necessità di ridurre la dose dipende dal grado di insufficienza renale, dall’eventuale trapianto autologo di cellule staminali del midollo osseo e dalle esigenze terapeutiche.

In generale, nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30−50 ml/min), trattati con alte dosi di Alkeran® senza trapianto autologo di cellule staminali, la dose iniziale deve essere ridotta del 50 %.

Nei pazienti con grave compromissione renale, non è raccomandato l’uso di alte dosi di Alkeran® senza trapianto autologo di cellule staminali.

Alte dosi di Alkeran® con trapianto autologo di cellule staminali sono state utilizzate con successo anche in pazienti con stadi terminali di insufficienza renale in trattamento dialitico.

Preparazione della soluzione iniettabile di Alkeran®

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima dell’uso, vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso».

Dopo la ricostituzione, il medicinale deve apparire come una soluzione limpida (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Pediatria

Alkeran® è raramente utilizzato nei bambini; pertanto non esistono raccomandazioni generali per l’uso del farmaco in questa popolazione.

Sovradosaggio

Sintomi

In caso di sovradosaggio acuto endovenoso, i sintomi immediati sono nausea e vomito. È possibile anche un danno alla mucosa del tratto gastrointestinale con sviluppo di diarrea, talvolta emorragica. L’effetto tossico principale è la soppressione del midollo osseo, che porta a leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Trattamento

Misure di supporto generali, con trasfusioni di sangue e piastrine appropriate. Se necessario, il paziente deve essere ricoverato e trattato con agenti anti-infettivi e farmaci stimolanti della crescita delle cellule ematiche.

Non esiste un antidoto specifico. È necessario un rigoroso monitoraggio ematologico per almeno 4 settimane dopo il sovradosaggio, fino alla comparsa di segni di recupero.

Effetti indesiderati.

Attualmente non sono disponibili dati clinici aggiornati che permettano di stabilire la frequenza degli effetti indesiderati di questo medicinale. La frequenza degli effetti avversi può dipendere dall’indicazione, dalla dose somministrata e dall’uso in associazione con altri farmaci.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per apparato/sistema e per frequenza. La frequenza degli effetti indesiderati è suddivisa nelle seguenti categorie: molto frequente ≥ 1 su 10, frequente ≥ 1 su 100 e < 1 su 10, non frequente ≥ 1 su 1.000 e < 1 su 100, raro ≥ 1 su 10.000 e < 1 su 1.000, molto raro < 1 su 10.000, frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Neoplasie benigne, maligne e di grado di malignità non specificato (inclusi cisti e polipi): frequenza non nota – leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mielodisplastica (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sistema emolinfopoietico: molto frequente – depressione del midollo osseo che porta a leucopenia, trombocitopenia, neutropenia (una maggiore frequenza di tossicità ematologica, in particolare neutropenia e trombocitopenia, è stata osservata in pazienti anziani con mieloma multiplo appena diagnosticato che ricevevano melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale») e anemia; raro – anemia emolitica.

Sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità (vedere disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo). Le reazioni di ipersensibilità ad Alkeran®, compresi shock anafilattico, orticaria, edema, eruzioni cutanee e prurito, non sono comuni e si verificano solo dopo la dose iniziale o successiva, principalmente dopo somministrazione endovenosa. Sono stati riportati casi isolati di arresto cardiaco in relazione a tali reazioni allergiche.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro – pneumonite interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali).

Apparato gastrointestinale: molto frequente – nausea, vomito e diarrea, stomatite con dosi elevate; raro – stomatite con dosi normali.

L’insorgenza di diarrea, vomito e stomatite può portare a limitazioni della dose nei pazienti trattati con alte dosi endovenose di Alkeran® in combinazione con trapianto autologo di midollo osseo. La gravità dei disturbi gastrointestinali con alte dosi di melfalan può essere ridotta con la pre-somministrazione di ciclofosfamide.

Sistema epatobiliare: raro – disturbi epatici che vanno da alterazioni dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica fino a manifestazioni cliniche come epatite e ittero. Malattia da occlusione venosa con alte dosi.

Cute e tessuto sottocutaneo: molto frequente – alopecia con dosi elevate; frequente – alopecia con dosi normali; raro – eruzione maculopapulare e prurito (vedere disturbi del sistema immunitario).

Sistema muscoloscheletrico e tessuti connettivi: solo dopo perfusione regionale degli arti: molto frequente – atrofia muscolare, fibrosi muscolare, mialgia, aumento del livello ematico della creatinfosfocinasi; frequente – sindrome da compartimentale; frequenza non nota – necrosi muscolare, rabdomiolisi.

Ren**i e apparato urinario: frequente – aumento temporaneo e significativo dell’urea ematica all’inizio della terapia con Alkeran® in pazienti con mieloma e compromissione renale.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: frequenza non nota – azoospermia, amenorrea.

Vascolari: frequenza non nota – trombosi venosa profonda ed embolia polmonare sono state reazioni avverse clinicamente significative associate all’uso di melfalan in combinazione con talidomide e prednisone o desametasone e, in misura minore, con melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Disturbi generali: molto frequente – sensazione soggettiva e transitoria di calore e/o parastesia nel sito di somministrazione, febbre.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo non accessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Alkeran® iniettabile è incompatibile con soluzioni contenenti glucosio; pertanto si raccomanda di utilizzare esclusivamente soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio.

Confezione.

Per produttore GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Italia

1 flaconcino di polvere e 1 flaconcino di solvente confezionati in blister termoformato di plastica, contenuti in una scatola di cartone.

Per produttore Cenexi Laboratories Tissin, Belgio

1 flaconcino di polvere e 1 flaconcino di solvente confezionati in scatola di cartone con supporti di fissaggio in cartone, contenuti in una scatola di cartone esterna.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Cenexi Laboratories Tissin.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Strada Provinciale Asolana n. 90 (loc. San Polo), 43056 Torrile (PR), Italia.
Rue de la Papiriè 2-4-6, Braine-l’Alleud, 1420, Belgio.