Alkeran®

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ALKERA® (ALKERAN®)

Composición:

Principio activo: melfalán;

1 frasco con polvo contiene: melfalán 50 mg;

Excipientes: povidona K12, ácido clorhídrico diluido;

1 frasco con disolvente contiene: citrato de sodio, propilenglicol, etanol 96 %, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: polvo — polvo liofilizado de color blanco a casi blanco. Aspecto de la solución reconstituida: solución transparente incolora sin partículas visibles al disolverse en 10 ml del disolvente para el polvo inyectable. El tiempo de reconstitución del polvo con el disolvente oscila entre 2 y 3 minutos; disolvente — solución incolora transparente, prácticamente sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos alquilantes. Análogos del gas mostaza nitrogenado. Melfalán. Código ATC L01A A03.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

El melfalano es un compuesto alquilante bifuncional antineoplásico con algunas propiedades inmunosupresoras. La formación de intermediarios carbonio de cada uno de los dos grupos bis-2-cloroetilo permite la alquilación mediante enlace covalente con el nitrógeno 7 de la guanina en el ADN, produciendo entrecruzamiento de las dos cadenas de la molécula de ADN, lo que conduce a la alteración de la replicación celular.

Farmacocinética

Absorción

La absorción del melfalano por vía oral varía considerablemente en cuanto al tiempo de aparición del fármaco en plasma y al momento de alcanzar su concentración plasmática máxima.

En estudios de biodisponibilidad absoluta, la biodisponibilidad media del melfalano osciló entre el 56 y el 85 %.

Para evitar la variabilidad en la absorción asociada al tratamiento mieloablativo, se puede administrar melfalano por vía intravenosa.

• Distribución*

El melfalano se une moderadamente a las proteínas plasmáticas, en un rango del 69 al 78 %. La unión a proteínas sanguíneas es lineal dentro de los rangos de concentraciones plasmáticas del fármaco tras la administración de dosis terapéuticas estándar; con terapia de altas dosis, el nivel de unión a proteínas se vuelve dependiente de la concentración. La albúmina sérica es la principal proteína de unión, representando aproximadamente del 55 al 60 % del total, y alrededor del 20 % del fármaco se une a la \α1-ácido-glicoproteína. Además, estudios han identificado un componente irreversible relacionado con la reacción de alquilación con proteínas plasmáticas.

Tras una infusión de dos minutos a dosis de 5 a 23 mg/m² de superficie corporal (aproximadamente de 0,1 a 0,6 mg/kg de peso corporal) en 10 pacientes con cáncer de ovario o mieloma múltiple, el volumen medio de distribución en estado de equilibrio y en el compartimento central fue de 29,1 ± 13,6 litros y 12,2 ± 6,5 litros, respectivamente.

En 28 pacientes con diferentes neoplasias malignas que recibieron dosis de 70 a 200 mg/m² de superficie corporal mediante infusión de 2 a 20 minutos, los volúmenes medios de distribución en estado de equilibrio y en el compartimento central fueron de 40,2 ± 18,3 litros y 18,2 ± 11,7 litros, respectivamente.

Tras la perfusión hipertérmica (39 °C) de una extremidad inferior con melfalano a una dosis de 1,75 mg/kg de peso corporal en 11 pacientes con melanoma maligno en estadio avanzado, los volúmenes medios de distribución en estado de equilibrio y en el compartimento central fueron de 2,87 ± 0,8 litros y 1,01 ± 0,28 litros, respectivamente.

El melfalano penetra mínimamente a través de la barrera hematoencefálica. Se han obtenido algunas muestras de líquido cefalorraquídeo con cantidades del fármaco no cuantificables. Se observó una baja concentración en el líquido cefalorraquídeo (~10 % de la plasmática) en un estudio clínico durante el tratamiento con altas dosis del fármaco en niños.

Metabolismo

Según datos de estudios in vivo e in vitro, el principal mecanismo de eliminación del fármaco del organismo humano es probablemente la degradación espontánea del compuesto, y no el metabolismo enzimático.

Eliminación

En 13 pacientes tratados con melfalano oral a una dosis de 0,6 mg/kg de peso corporal, el período medio de semieliminación final del fármaco en plasma fue de 90 ± 57 minutos. El 11 % del fármaco se excretó por orina en 24 horas.

En 8 pacientes que recibieron una dosis única en bolo de 0,5 a 0,6 mg/kg de peso corporal, los períodos medios de semieliminación inicial y final combinados fueron de 7,7 ± 3,3 minutos y 108 ± 20,8 minutos, respectivamente. Tras la administración de la solución de melfalano, se detectaron en plasma de pacientes melfalano monohidroxilado y dihidroxilado, cuyos niveles máximos se alcanzaron aproximadamente a los 60 y 100 minutos, respectivamente. Un período de semieliminación similar (126 ± 6 minutos) se observó cuando se añadió melfalano a suero de pacientes in vitro (37 °C), lo que sugiere que el mecanismo principal de eliminación del fármaco del organismo humano es probablemente la descomposición espontánea y no el metabolismo enzimático.

Tras una infusión de dos minutos a dosis de 5 a 23 mg/m² de superficie corporal (aproximadamente de 0,1 a 0,6 mg/kg de peso corporal) en 10 pacientes con cáncer de ovario o mieloma múltiple, los períodos medios combinados de semieliminación inicial y final fueron de 8,1 ± 6,6 minutos y 76,9 ± 40,7 minutos, respectivamente. El aclaramiento medio fue de 342,7 ± 96,8 ml/min.

En 15 niños y 11 adultos que recibieron altas dosis de melfalano por vía intravenosa (140 mg/m² de superficie corporal) con diuresis forzada, los períodos medios de semieliminación inicial y final fueron de 6,5 ± 3,6 minutos y 41,4 ± 16,5 minutos, respectivamente. En 28 pacientes con diferentes neoplasias malignas que recibieron dosis de 70 a 200 mg/m² de superficie corporal mediante infusión de 2 a 20 minutos, los períodos medios de semieliminación inicial y final oscilaron entre 8,8 ± 6,6 minutos y 73,1 ± 45,9 minutos, respectivamente. El aclaramiento medio fue de 564,6 ± 159,1 ml/min.

Tras la perfusión hipertérmica (39 °C) de una extremidad inferior con una dosis de 1,75 mg/kg de peso corporal en 11 pacientes con melanoma maligno en estadio avanzado, los períodos medios de semieliminación inicial y final fueron de 3,6 ± 1,5 minutos y 46,5 ± 17,2 minutos, respectivamente. El aclaramiento medio fue de 55,0 ± 9,4 ml/min.

Grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal

El aclaramiento del melfalano puede reducirse en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada

No existe correlación entre la edad del paciente y el aclaramiento o el período final de semieliminación del melfalano (ver sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Mediante perfusión arterial regional, tratamiento de:

• melanoma maligno localizado en extremidades;
• sarcoma de partes blandas localizado en extremidades.

Mediante administración intravenosa sola o en combinación con otros citostáticos, tratamiento de:

• mieloma múltiple (en dosis terapéuticas medias o altas);
• estadios avanzados de carcinoma de ovario;
• neuroblastoma en estadio IV.

Cuando no sea posible la administración oral de melfalano, puede administrarse por vía intravenosa en dosis habituales para el tratamiento del mieloma múltiple.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al melfalano o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se recomienda la administración de vacunas que contengan microorganismos vivos en pacientes inmunodeprimidos (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de altas dosis intravenosas de melfalano y ácido nalidíxico puede tener consecuencias fatales en niños debido a enterocolitis hemorrágica.

En niños tratados con la combinación de busulfán y melfalano, se ha informado que la administración de melfalano menos de 24 horas después de la última dosis oral de busulfán puede influir en el desarrollo de toxicidad.

Se ha descrito insuficiencia renal en pacientes tras el trasplante de médula ósea que recibieron altas dosis de melfalano intravenoso y a los que posteriormente se les administró ciclosporina para la profilaxis de rechazo del injerto.

Características de uso.

MELOFALANO DEBE ADMINISTRARSE BAJO SUPERVISIÓN DE UN MÉDICO ONCOLÓGICO QUE DISPONGA DE POSIBILIDADES DE MONITORIZACIÓN CONTINUA DE LOS PARÁMETROS CLÍNICOS, BIOQUÍMICOS Y HEMATOLÓGICOS DURANTE Y TRAS LA ADMINISTRACIÓN DEL MEDICAMENTO.

La vacunación con vacunas que contienen microorganismos vivos puede provocar complicaciones infecciosas en pacientes inmunodeprimidos; por tanto, no se recomienda la administración de estas vacunas.

Debido al riesgo y al alto nivel de apoyo necesario al administrar dosis altas de Melphalan inyectable (Alkeran®), su administración debe realizarse únicamente en centros especializados con las capacidades adecuadas y bajo la supervisión de médicos clínicos experimentados.

Al prescribir dosis altas de Melphalan inyectable (Alkeran®), debe considerarse la profilaxis con agentes antiinfecciosos y, si es necesario, con productos sanguíneos. También debe asegurarse el estado general adecuado del paciente y la función de los órganos.

Monitorización

La supresión de la médula ósea con leucopenia y trombocitopenia es el efecto adverso principal. Es fundamental realizar controles hematológicos durante y después del tratamiento para prevenir una mielosupresión excesiva y el riesgo de aplasia irreversible de la médula ósea. El momento de la máxima mielosupresión puede variar. La cifra de células sanguíneas puede continuar disminuyendo tras la interrupción del tratamiento; por tanto, ante los primeros signos de una disminución excesiva de leucocitos o plaquetas, el tratamiento debe suspenderse temporalmente.

Debe tenerse precaución al administrar Alkeran® a pacientes que hayan recibido recientemente radioterapia o quimioterapia, debido al aumento del efecto tóxico sobre la médula ósea.

Las inyecciones de Alkeran® provocan lesión de los tejidos blandos circundantes en caso de extravasación del fármaco; por tanto, el medicamento no debe administrarse directamente en una vena periférica. Se recomienda la administración lenta del fármaco a través de un sistema de infusión intravenosa separado o mediante cateterización de venas centrales.

Fenómenos tromboembólicos venosos

Los pacientes que reciben melfalano en combinación con lenalidomida y prednisona, o talidomida y prednisona o dexametasona, tienen un riesgo aumentado de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo es mayor durante los primeros 5 meses de tratamiento, especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales de trombosis (como tabaquismo, hipertensión arterial, hiperlipidemia y antecedentes de trombosis). En estos pacientes debe realizarse una monitorización cuidadosa y adoptarse medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables. Las recomendaciones sobre la profilaxis de trombosis y la dosificación/terapia anticoagulante se detallan en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Se recomienda a pacientes y médicos estar atentos a la aparición de síntomas de tromboembolismo. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si aparecen síntomas como disnea, dolor torácico o edema de brazos o piernas. Si un paciente presenta cualquier fenómeno tromboembólico, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse terapia anticoagulante estándar. Tras la estabilización del paciente mediante tratamiento anticoagulante y corrección de todas las complicaciones tromboembólicas, el tratamiento con melfalano en combinación con lenalidomida y prednisona, o talidomida y prednisona o dexametasona puede reiniciarse a la dosis inicial, según la evaluación del balance beneficio/riesgo. El paciente debe continuar con la terapia anticoagulante durante todo el curso del tratamiento.

Neutropenia y trombocitopenia

En pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple recién diagnosticado que recibieron melfalano en combinación con lenalidomida y prednisona o talidomida y prednisona o dexametasona, se observó una mayor frecuencia de toxicidad hematológica, especialmente neutropenia y trombocitopenia. Se recomienda a pacientes y médicos estar atentos a la aparición de síntomas de hemorragia, incluyendo petequias y epistaxis, especialmente en pacientes que reciben estos regímenes combinados descritos (ver sección «Reacciones adversas»).

Mutagenicidad

El melfalano ha mostrado propiedades mutagénicas en animales, y en pacientes tratados con Alkeran® se han observado aberraciones cromosómicas. El melfalano también ha demostrado propiedades carcinogénicas en animales, y debe considerarse la posibilidad de un efecto similar al planificar un tratamiento prolongado.

En un número considerable de mujeres en edad premenopáusica se observó supresión de la función ovárica, lo que provocó amenorrea. En algunos estudios en animales se detectó un efecto negativo del fármaco Alkeran® sobre la espermatogénesis. Por tanto, es posible que Alkeran® cause infertilidad temporal o permanente en pacientes de sexo masculino.

Carcinogenicidad

Leucemia mieloide aguda (LMA) y síndromes mielodisplásicos (SMD)

El melfalano, como otros agentes alquilantes, tiene efecto leucemogénico, especialmente en pacientes de edad avanzada tras terapia combinada prolongada y radioterapia.

Se han notificado casos de leucemia aguda tras el tratamiento con melfalano en enfermedades como amiloidosis, melanoma maligno, mieloma múltiple, macroglobulinemia, síndrome de aglutininas frías, y un aumento significativo de casos de leucemia aguda en pacientes con cáncer de ovario. En pacientes con cáncer de ovario, se observó un número mucho mayor de casos de leucemia aguda cuando se trató con agentes alquilantes, incluyendo melfalano, en comparación con cuando no se usó este tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento con Alkeran®, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio terapéutico potencial del medicamento frente al riesgo de desarrollar leucemia aguda (LMA y SMD), especialmente si se considera el uso de melfalano en combinación con talidomida o lenalidomida y prednisona, ya que se ha demostrado que estas combinaciones pueden aumentar el riesgo leucemogénico. Por tanto, para garantizar la detección temprana de cáncer y, si es necesario, iniciar su tratamiento, los médicos deben realizar controles periódicos del paciente mediante métodos habituales antes, durante y después del tratamiento.

Anticoncepción

Solo deben usarse inhibidores de la ovulación que contengan progestágenos (por ejemplo, desogestrel). Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple, no se recomienda el uso de anticonceptivos orales combinados. Si una paciente está tomando anticonceptivos orales combinados, debe cambiarse a uno de los métodos eficaces descritos anteriormente (solo deben usarse inhibidores de la ovulación que contengan progestágenos). El riesgo de tromboembolismo venoso persiste durante 4-6 semanas tras la suspensión del anticonceptivo oral combinado.

Insuficiencia renal

Se recomienda reducir la dosis inicial en un 50 % en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, y posteriormente ajustar la dosis según el grado de supresión hematopoyética. Estos pacientes deben someterse a un seguimiento cuidadoso. Se ha observado un aumento temporal significativo de urea en sangre en las primeras etapas del tratamiento en pacientes con insuficiencia renal y mieloma.

Sustancias auxiliares con efectos conocidos

Este medicamento contiene 2 mmol (46 mg) de sodio por vial. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a una dieta con control de sodio.

Este medicamento contiene un 5 % de etanol (alcohol), equivalente a 10 ml de cerveza o 4,2 ml de vino. Puede ser perjudicial para personas con alcoholismo. Esto debe tenerse en cuenta en mujeres embarazadas y lactantes, niños y personas en grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedad hepática o epilepsia.

Este medicamento contiene propilenglicol. Puede provocar síntomas similares a los de la embriaguez.

Instrucciones de uso.

Recomendaciones para la administración segura de inyecciones de Alkeran®. Las inyecciones de Alkeran® deben prepararse por personal médico que conozca bien las propiedades del fármaco y los requisitos de seguridad, o bajo la supervisión estricta de tales especialistas.

Antes de iniciar la administración del medicamento, debe consultarse las recomendaciones nacionales sobre el uso de agentes citotóxicos. Las instrucciones de uso se detallan en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Las inyecciones de Alkeran® deben prepararse en un entorno aséptico equipado con una cabina de flujo laminar vertical. Si no existe esta posibilidad, debe utilizarse un área designada especialmente en la clínica.

El personal que prepare o manipule inyecciones de Alkeran® debe usar ropa protectora: guantes desechables de látex quirúrgico o cloruro de polivinilo de calidad adecuada (los guantes de goma no son aceptables); mascarilla quirúrgica de calidad adecuada; gafas protectoras, que deben lavarse cuidadosamente con agua tras su uso; y delantal desechable.

En condiciones asépticas, debe usarse ropa adicional adecuada.

Cualquier derrame debe limpiarse inmediatamente por personal con ropa protectora, utilizando toallas de papel desechables húmedas, que luego deben colocarse en una bolsa para residuos peligrosos y destruirse según las normativas locales vigentes. Las superficies contaminadas deben limpiarse con abundante agua.

Si la solución de Alkeran® entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente y con cuidado la zona afectada con abundante agua y jabón. En tales casos, es conveniente consultar a un médico.

Si la solución entra en contacto con los ojos, deben lavarse INMEDIATAMENTE con solución oftálmica de cloruro sódico y debe buscarse atención médica inmediata. Si no hay disponible solución de cloruro sódico, puede usarse una gran cantidad de agua.

Las empleadas embarazadas o aquellas que intentan concebir no deben manipular la solución inyectable de Alkeran®.

Desecho. La solución inyectable de Alkeran® debe destruirse según las normativas locales vigentes. Si no existen indicaciones, debe destruirse de forma similar a los productos químicos tóxicos, por ejemplo, mediante incineración o enterramiento profundo.

La destrucción de objetos punzantes (como agujas, jeringas, kits de inyección y ampolletas) debe realizarse en contenedores rígidos con etiquetado que incluya la advertencia adecuada sobre el peligro. El personal que participe en la destrucción debe conocer la necesidad de seguir medidas de seguridad; el material debe destruirse mediante incineración. Esto debe realizarse conforme a los requisitos locales.

Preparación de la solución inyectable de Alkeran®. La solución de Alkeran® debe prepararse a temperatura ambiente disolviendo el polvo liofilizado en el diluyente suministrado.

Si se utiliza el diluyente a bajas temperaturas, el polvo liofilizado puede no disolverse adecuadamente y pueden observarse partículas no disueltas en la solución.

Debe añadirse 10 ml de este diluyente de una sola vez y agitarse enérgicamente el frasco inmediatamente (al menos 50 segundos) hasta obtener una solución transparente sin partículas visibles. Cada frasco debe diluirse por separado de esta manera. La adición lenta del diluyente y el retraso en la agitación pueden provocar la formación de partículas no disueltas. También debe tenerse en cuenta que durante la agitación se forman muchas burbujas de aire muy finas. Estas burbujas pueden persistir durante 2-3 minutos debido a la viscosidad de la solución obtenida.

La solución preparada contiene 5 mg/ml de melfalano anhidro, con un pH aproximado de 6,5.

La solución diluida debe ser incolora, transparente y prácticamente libre de partículas visibles.

La solución de Alkeran® tiene una estabilidad limitada, por lo que debe prepararse inmediatamente antes de su uso. Toda solución no utilizada dentro de una hora debe desecharse.

La solución preparada no debe congelarse, ya que esto podría provocar precipitación.

Al diluirse adicionalmente en soluciones para infusión, la solución de Alkeran® es bastante inestable, y la velocidad de degradación aumenta con la temperatura. Si el medicamento se administra a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C), el tiempo total desde la preparación de la solución inyectable hasta la finalización de la infusión no debe exceder de 1,5 horas.

La solución inyectable de Alkeran® es incompatible con soluciones para infusión que contengan glucosa; por tanto, se recomienda utilizar ÚNICAMENTE solución de cloruro sódico al 0,9 % para infusión intravenosa (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Si aparecen signos visibles de turbidez o cristalización en las soluciones reconstituidas o diluidas, el medicamento debe desecharse.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de melfalano en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Sin embargo, debido a sus propiedades mutagénicas y a su similitud estructural con agentes teratogénicos conocidos, es muy probable que Alkeran® pueda causar defectos congénitos en hijos de pacientes que recibieron el fármaco.

El medicamento no debe usarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, salvo en casos en que el tratamiento sea absolutamente necesario (cuando el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto) y solo bajo prescripción médica.

Como con otros citostáticos, debe usarse un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento de cualquiera de los miembros de la pareja con melfalano.

Lactancia

Las mujeres que están siendo tratadas con Alkeran® no deben amamantar (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

En un número considerable de mujeres en edad premenopáusica, Alkeran® puede suprimir la función ovárica hasta causar amenorrea.

Estudios en animales revelaron un efecto negativo de Alkeran® sobre la espermatogénesis. No se descarta que Alkeran® pueda causar infertilidad temporal o permanente en hombres.

Se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con melfalano que no intenten ser padres durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores, y que consideren la conservación de esperma antes del tratamiento debido al riesgo de infertilidad irreversible provocada por el tratamiento con melfalano.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se ha estudiado el efecto de este medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria en pacientes que lo toman.

Vía de administración y dosis.

Recomendaciones generales

Alkeran® es un medicamento citotóxico del grupo de los agentes alquilantes que debe ser prescrito únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades malignas con este tipo de fármacos. Debido a los riesgos existentes y al nivel necesario de medidas de apoyo, el tratamiento debe realizarse exclusivamente en centros especializados con la infraestructura adecuada y por médicos clínicos experimentados (véase la sección «Precauciones de uso»).

Dado que Alkeran® ejerce un efecto mielosupresor, durante la terapia es necesario realizar controles frecuentes de los parámetros sanguíneos periféricos y, si fuera necesario, suspender temporalmente la administración del medicamento o ajustar la dosis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Fenómenos tromboembólicos

El uso de melfalan en combinación con lenalidomida y prednisona, o talidomida y prednisona, o dexametasona se asocia con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (principalmente trombosis de venas profundas y embolia pulmonar). Se debe realizar profilaxis antitrombótica durante al menos los primeros 5 meses de tratamiento, especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales de trombosis. La decisión sobre la realización de medidas profilácticas antitrombóticas debe tomarse tras una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo individuales del paciente (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Si el paciente presenta cualquier fenómeno tromboembólico, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y comenzar terapia anticoagulante estándar. Tras la estabilización del estado del paciente mediante tratamiento anticoagulante y tras la corrección de todas las complicaciones tromboembólicas, el uso de melfalan en combinación con lenalidomida y prednisona, o talidomida y prednisona, o dexametasona puede reiniciarse a la dosis inicial, dependiendo de la evaluación del balance beneficio/riesgo. Al paciente se le debe continuar con terapia anticoagulante durante todo el curso del tratamiento con melfalan.

Dosificación

Adultos

Administración intravenosa

Salvo en casos de perfusión regional, Alkeran® inyectable está indicado únicamente para administración intravenosa.

Para la administración intravenosa, se recomienda la infusión lenta de Alkeran®® en una solución para perfusión intravenosa con alto flujo, a través de un puerto de inyección con membrana. Si no es posible la inyección directa en una solución con alto flujo, Alkeran® puede diluirse en un frasco para perfusión intravenosa.

Alkeran® inyectable es incompatible con soluciones que contienen glucosa, por lo que únicamente se recomienda utilizar solución de cloruro sódico al 0,9 %.

Al diluirse más, la solución de Alkeran® pierde estabilidad y su velocidad de degradación aumenta con la temperatura. A temperatura ambiente, aproximadamente 25 °C, el tiempo entre la preparación de la solución inyectable y la finalización de la perfusión no debe exceder de 1,5 horas.

Si aparecen signos de turbidez o cristalización durante la disolución o dilución, la solución debe desecharse.

Se debe evitar la posible extravasación de Alkeran® fuera de los vasos sanguíneos. En caso de venas periféricas mal definidas, se recomienda la administración mediante cateterización de venas centrales.

La administración en venas centrales se recomienda cuando se utilizan altas dosis de la solución inyectable de Alkeran® con o sin trasplante (médula ósea autóloga, células madre hematopoyéticas alogénicas o alogénicas), ya que la administración en venas periféricas puede provocar extravasación del fármaco y daño tisular local (véase la sección «Precauciones de uso»).

Para la realización de perfusiones arteriales regionales, se debe consultar la literatura especializada para obtener recomendaciones metodológicas.

Mieloma múltiple

Dosis terapéuticas medias

Alkeran® se utiliza tanto como monoterapia como en combinación con otros citostáticos de forma intermitente, en dosis de 8 a 30 mg/m² de superficie corporal, con intervalos entre aplicaciones de 2 a 6 semanas. Como terapia adyuvante, puede administrarse prednisolona.

En monoterapia, la dosis estándar intravenosa es de 0,4 mg/kg de peso corporal (16 mg/m² de superficie corporal), repitiéndose con un intervalo necesario para la recuperación de las células sanguíneas periféricas (por ejemplo, una vez cada 4 semanas).

Dosis terapéuticas altas

En dosis altas, se administra una dosis única intravenosa de 100–240 mg/m² de superficie corporal (aproximadamente 2,5–6 mg/kg de peso corporal). Sin embargo, las dosis superiores a 140 mg/m² de superficie corporal se administran con trasplante simultáneo de médula ósea autóloga. En caso de insuficiencia renal, la dosis se reduce en un 50 % (véase el apartado «Insuficiencia renal»). Debido a la severa mielosupresión provocada por las altas dosis de la solución inyectable de Alkeran®, el tratamiento debe realizarse exclusivamente en centros especializados con la infraestructura adecuada y por médicos clínicos experimentados (véase la sección «Precauciones de uso»).

Cáncer de ovario (estadios avanzados)

En monoterapia, la dosis intravenosa del medicamento es de 1 mg/kg de peso corporal (aproximadamente 40 mg/m² de superficie corporal), con intervalos de 4 semanas.

En combinación con otros citostáticos, la dosis intravenosa es de 0,3 a 0,4 mg/kg de peso corporal (12–16 mg/m² de superficie corporal), con intervalos de 4 a 6 semanas.

Administración mediante perfusión

Melanoma maligno

Las perfusiones regionales hipertérmicas de Alkeran® se utilizan como terapia adyuvante en intervenciones quirúrgicas en estadios tempranos de melanoma maligno y como tratamiento paliativo en estadios avanzados pero localizados de la enfermedad.

Sarcoma de tejidos blandos

Las perfusiones regionales hipertérmicas de Alkeran® se utilizan en el tratamiento de todos los estadios de sarcoma localizado de tejidos blandos, generalmente en combinación con métodos quirúrgicos. Alkeran® se prescribe frecuentemente en combinación con actinomicina D.

niños

Alkeran® se utiliza muy raramente en niños a dosis inyectables estándar, por lo que no existen recomendaciones generales sobre su uso en esta población. En niños con neuroblastoma, se han utilizado altas dosis de Alkeran® en combinación con el rescate de células madre, basándose en las recomendaciones de dosificación según la superficie corporal.

Estadio IV de neuroblastoma en niños

En el estadio IV de neuroblastoma en niños se utilizan dosis de Alkeran® de 100 a 240 mg/m² de superficie corporal (a veces distribuidas en tres días consecutivos), en combinación con trasplante de médula ósea autóloga, solo o en combinación con radioterapia y/u otros citostáticos.

Pacientes de edad avanzada

Aunque Alkeran® se utiliza frecuentemente en pacientes de edad avanzada a dosis estándar, no existe información específica sobre su uso en este subgrupo de pacientes.

La experiencia con Alkeran® en pacientes ancianos es limitada. Al prescribir dosis altas del medicamento, es necesario un examen cuidadoso del estado general y funcional del paciente. Debido a las propiedades farmacocinéticas del melfalan intravenoso, no existe correlación entre la edad del paciente y el aclaramiento o el periodo de semivida final del melfalan. La experiencia limitada con el medicamento en el tratamiento de pacientes ancianos no justifica la recomendación de dosis especiales para este grupo de pacientes con melfalan intravenoso. Se recomienda seguir las recomendaciones generales sobre el ajuste de dosis de medicamentos en pacientes ancianos, basadas en la evaluación del estado general del paciente y el grado de mielosupresión obtenida durante el tratamiento.

Insuficiencia renal

El aclaramiento de Alkeran® disminuye, aunque de forma no uniforme, en caso de insuficiencia renal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Al administrar Alkeran® inyectable en dosis intravenosas habituales (8−40 mg/m² de superficie corporal), se recomienda reducir la dosis inicial en un 50 % en caso de insuficiencia renal moderada o grave, y determinar posteriormente la dosis según el grado de supresión hematopoyética.

En dosis altas de Alkeran® inyectable (100−240 mg/m² de superficie corporal), la necesidad de reducción de la dosis depende del grado de insuficiencia renal, del uso de trasplante autólogo de células madre de médula ósea y de la necesidad terapéutica.

En general, en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30−50 ml/min), tratados con dosis altas de Alkeran® sin trasplante autólogo de células madre, la dosis inicial debe reducirse en un 50 %.

No se debe administrar dosis altas de Alkeran® sin trasplante autólogo de células madre a pacientes con daño renal grave.

Las dosis altas de Alkeran® con trasplante autólogo de células madre se han utilizado con éxito incluso en pacientes con estadios terminales de insuficiencia renal en diálisis.

Preparación de la solución inyectable de Alkeran®

Las instrucciones para la reconstitución del medicamento antes de su uso se encuentran en la sección «Precauciones de uso».

Tras la reconstitución, el medicamento debe presentarse como una solución transparente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños.

Alkeran® se utiliza muy raramente en niños, por lo que no existen recomendaciones generales sobre su uso en esta población.

En el estadio IV de neuroblastoma en niños se utilizan dosis de Alkeran® de 100 a 240 mg/m² de superficie corporal (a veces distribuidas en tres días consecutivos) en combinación con trasplante de médula ósea autóloga, solo o en combinación con radioterapia y/u otros citostáticos.

Sobredosis.

Síntomas

En caso de sobredosis aguda intravenosa, los síntomas inmediatos son náuseas y vómitos. También puede producirse afectación de la mucosa gastrointestinal, con desarrollo de diarrea, a veces hemorrágica. El efecto tóxico principal es la supresión de la médula ósea, que conduce a leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Tratamiento

Medidas de soporte generales junto con transfusiones adecuadas de sangre y plaquetas. Si es necesario, el paciente debe hospitalizarse y recibir tratamiento antiinfeccioso y agentes estimulantes del crecimiento celular sanguíneo.

No existe antídoto específico. Durante al menos 4 semanas tras la sobredosis, se debe controlar cuidadosamente el recuento sanguíneo hasta que aparezcan signos de recuperación.

Reacciones adversas.

Actualmente no existen datos clínicos disponibles que permitan establecer la frecuencia de reacciones adversas a este medicamento. La frecuencia de efectos no deseados puede depender de las indicaciones, la dosis administrada y del uso concomitante con otros medicamentos.

Las reacciones adversas descritas a continuación se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia. Según la frecuencia de aparición, las reacciones adversas se agrupan en las siguientes categorías: muy frecuentes ≥ 1 de cada 10, frecuentes ≥ 1 de cada 100 y < 1 de cada 10, poco frecuentes ≥ 1 de cada 1.000 y < 1 de cada 100, raras ≥ 1 de cada 10.000 y < 1 de cada 1.000, muy raras < 1 de cada 10.000, frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos): frecuencia desconocida – leucemia mieloide aguda secundaria y síndrome mielodisplásico (ver sección «Precauciones de uso»).

Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes — supresión de la médula ósea que conduce a leucopenia, trombocitopenia, neutropenia (se ha observado una mayor frecuencia de toxicidad hematológica, especialmente neutropenia y trombocitopenia, en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple recién diagnosticado que recibieron melfalano en combinación con lenalidomida y prednisona o talidomida y prednisona o dexametasona (ver sección «Precauciones de uso») y anemia; raras — anemia hemolítica.

Sistema inmunitario: raras — reacciones de hipersensibilidad (ver alteraciones de la piel y tejido subcutáneo). Las reacciones de hipersensibilidad a Alkeran®, incluyendo shock anafiláctico, urticaria, edema, erupciones cutáneas y prurito, no son frecuentes y aparecen únicamente tras la dosis inicial o posterior, principalmente tras la administración intravenosa. Se han notificado casos aislados de paro cardíaco asociado a reacciones alérgicas de este tipo.

Sistema respiratorio, tórax y mediastino: raras — neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar (incluyendo casos fatales).

Tracto gastrointestinal: muy frecuentes — náuseas, vómitos y diarrea, estomatitis con dosis altas; raras — estomatitis con dosis habituales.

La aparición de diarrea, vómitos y estomatitis puede limitar la dosis en pacientes tratados con dosis altas intravenosas de Alkeran® en combinación con trasplante autólogo de médula ósea. La gravedad de los trastornos gastrointestinales con dosis altas de melfalano puede reducirse mediante la administración previa de ciclofosfamida.

Sistema hepatobiliar: raras — alteraciones hepáticas, desde desviaciones en los parámetros de laboratorio de función hepática hasta manifestaciones clínicas como hepatitis e ictericia. Enfermedad de oclusión venosa con dosis altas.

Piel y tejidos subcutáneos: muy frecuente — alopecia con dosis altas; frecuente — alopecia con dosis habituales; raras — erupción máculo-papular y prurito (ver alteraciones del sistema inmunitario).

Sistema musculoesquelético y tejidos conectivos: únicamente tras perfusión regional de extremidades: muy frecuentes — atrofia muscular, fibrosis muscular, mialgia, aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre; frecuentes — síndrome de compartimento; frecuencia desconocida — necrosis muscular, rabdomiólisis.

Riñón y sistema urinario: frecuentes — aumento transitorio y significativo de los niveles de urea en sangre al inicio del tratamiento con Alkeran® en pacientes con mieloma que presentan afectación renal.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias: frecuencia desconocida — azoospermia, amenorrea.

Vasos sanguíneos: frecuencia desconocida — trombosis venosa profunda y embolia pulmonar han sido reacciones adversas clínicamente relevantes asociadas al uso de melfalano en combinación con talidomida y prednisona o dexametasona, y en menor grado con melfalano en combinación con lenalidomida y prednisona (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Trastornos generales: muy frecuentes — sensación subjetiva y pasajera de calor y/o parestesia en el lugar de administración, fiebre.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Alkeran® inyectable es incompatible con soluciones que contengan glucosa, por lo que se recomienda utilizar únicamente solución salina al 0,9 % de cloruro de sodio.

Envase.

Para el fabricante GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Italia

1 frasco con polvo y 1 frasco con disolvente en envase blíster plástico termoformado, contenido en una caja de cartón.

Para el fabricante Céphex Laboratoires Tissin, Bélgica

1 frasco con polvo y 1 frasco con disolvente en caja de cartón con sujetadores de cartón, contenido en una caja exterior de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

1. GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
2. Céphex Laboratoires Tissin.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad.

1. Strada Provinciale Asolana nº 90 (loc. San Polo), 43056 Torrile (PR), Italia.
2. Rue de la Papeterie 2-4-6, Braine-l'Alleud, 1420, Bélgica.