Алекенза

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Алекенза® (Alecensa®)

Состав:

действующее вещество: alectinib;

1 капсула твердая содержит алектиниб 150 мг в форме гидрохлорида алектиниба 161,33 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; карбоксиметилцеллюлоза кальция; стеарат магния;

оболочка капсулы: каррагинан; калия хлорид; диоксид титана (E 171); воск карнаубский; крахмал кукурузный; гипромеллоза; печатная краска.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером №1, корпус и колпачок от белого до желтовато-белого цвета, с надписью «150 mg» черного цвета на корпусе и надписью «ALE» черного цвета на колпачке. Капсула содержит порошок или порошок с комками от белого до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK). Алектиниб.

Код АТХ L01E D03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Алекти­ниб является высокоселективным и мощным ингибитором тирозинкиназ ALK и RET. В ходе доклинических исследований ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокировке нисходящих сигнальных путей, в частности STAT3 и PI3K/AKT, а также к индукции гибели опухолевых клеток (апоптозу).

In vitro и in vivo алекти­ниб проявлял активность в отношении мутантных форм фермента ALK, включая мутации, ответственные за резистентность к кризотинибу. Основной метаболит алекти­ниба (М4) проявлял схожую активность in vitro.

Согласно доклиническим данным, алекти­ниб не является субстратом Р-гликопротеина или белка устойчивости к раку молочной железы, которые являются эффлюксными транспортерами на гематоэнцефалическом барьере, и, следовательно, способен проникать и задерживаться в центральной нервной системе.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема 600 мг алекти­ниба 2 раза в сутки после еды у пациентов с ALK-позитивным НДКРЛ ( T_{\text{max}} ) достигался примерно через 4–6 часов. При постоянном ежедневном применении 600 мг алекти­ниба 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 7 дней. Накопление при применении 600 мг 2 раза в сутки составляло приблизительно 6-кратное. Фармакокинетический анализ (ФК) свидетельствует о пропорциональности дозы алекти­ниба в диапазоне доз от 300 до 900 мг при применении после еды.

Абсолютная биодоступность алекти­ниба в форме капсул составляла 36,9 % (90 % ДИ: 33,9 %, 40,3 %) при применении у здоровых добровольцев после еды.

После однократного перорального приема 600 мг препарата с жирной, высококалорийной пищей экспозиция алекти­ниба и М4 увеличивалась примерно в 3 раза по сравнению с приемом натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Алекти­ниб и его основной метаболит М4 в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99 %) независимо от концентрации действующего вещества. Среднее соотношение концентрации алекти­ниба и М4 в крови и плазме in vitro составляет 2,64 и 2,50 соответственно при клинически значимых концентрациях.

Среднее геометрическое значение объема распределения алекти­ниба в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составило 475 л, что свидетельствует о широком распределении препарата в тканях.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что алекти­ниб не является субстратом P-gp. Алекти­ниб и М4 не являются субстратами BCRP или транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1В1/В3.

Биотрансформация

Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 является основным изоферментом CYP, катализирующим метаболизм алекти­ниба и его основного метаболита М4, и участвует в 40–50 % метаболизма алекти­ниба. Результаты масс-балансового исследования у людей продемонстрировали, что алекти­ниб и М4 были основными соединениями, циркулирующими в плазме крови, и составляли 76 % общей радиоактивности в плазме. Среднее геометрическое соотношение метаболит/исходное соединение в равновесном состоянии составляло 0,399.

In vitro и в плазме крови здоровых добровольцев был выявлен второстепенный метаболит М1b. Образование метаболита М1b и его второстепенного изомера М1а, вероятно, катализируется комбинацией изоферментов CYP (в частности, изоферментов, кроме CYP3A) и фермента альдегиддегидрогеназы (АЛДГ).

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что ни алекти­ниб, ни его основной активный метаболит (М4) не ингибируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алекти­ниб не ингибировал OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2 в клинически значимых концентрациях in vitro.

Выведение

После перорального применения однократной дозы 14С-меченого алекти­ниба здоровым добровольцам большая часть радиоактивной дозы выводилась с калом (в среднем 97,8 %), а минимальное количество дозы — с мочой (в среднем 0,46 %). С калом в неизмененном виде выводилось 84 % и 5,8 % алекти­ниба и М4 соответственно.

По результатам популяционного ФК-анализа, кажущийся клиренс (CL/F) алекти­ниба составлял 81,9 л/ч. Среднее геометрическое значение индивидуально рассчитанного периода полувыведения для алекти­ниба составляло 32,5 часа. Соответствующие значения для М4 составляли 217 л/ч и 30,7 часа соответственно.

Особые группы пациентов

Нарушения функции почек

Незначительное количество алекти­ниба и активного метаболита М4 выводится в неизмененном виде почками (< 0,2 % дозы). На основании популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция алекти­ниба и М4 была схожей у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек и у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетика алекти­ниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не изучалась.

Нарушения функции печени

Поскольку выведение алекти­ниба происходит в основном через печень, нарушения функции печени могут приводить к повышению концентрации алекти­ниба и/или его основного метаболита М4. На основании популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция алекти­ниба и М4 была схожей у пациентов с легкими нарушениями функции печени и с нормальной функцией печени.

После однократного перорального приема дозы алекти­ниба 300 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду–Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами максимальная концентрация алекти­ниба (Cmax) была одинаковой, AUCinf — в 2,2 раза выше. Показатели Cmax и AUCinf метаболита М4 были на 39 % и 34 % ниже, в результате комбинированная экспозиция алекти­ниба и М4 (AUCinf) была в 1,8 раза выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению с показателем у здоровых лиц.

В исследование также были включены пациенты с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлду–Пью), у которых наблюдалась умеренно повышенная экспозиция алекти­ниба по сравнению со здоровыми лицами. Однако в целом у пациентов с нарушениями функции печени класса В по Чайлду–Пью не наблюдались патологические изменения уровня билирубина, альбумина и протромбинового времени, что свидетельствует о том, что характеристики исследуемой группы пациентов, возможно, не полностью отражают пациентов с умеренными нарушениями функции печени и сниженным метаболизмом.

Влияние возраста, массы тела, расовой принадлежности и пола

Возраст, масса тела, расовая принадлежность и пол пациента не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию алекти­ниба и М4. Диапазон массы тела пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, составлял 36,9–123 кг. Данные по пациентам с массой тела > 130 кг отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания

Адъювантная терапия резецированного немелкоклеточного рака легких

Лекарственное средство Алекенза® в качестве монотерапии показано для адъювантного лечения после полной резекции опухоли у взрослых пациентов с ALK*-позитивным немелкоклеточным раком легких с высоким риском рецидива.

Лечение распространенного немелкоклеточного рака легких

Лекарственное средство Алекенза® в качестве монотерапии показано как препарат первой линии для лечения взрослых пациентов с ALK-позитивным распространенным немелкоклеточным раком легких.

Лекарственное средство Алекенза® в качестве монотерапии показано для лечения взрослых пациентов с ALK-позитивным распространенным немелкоклеточным раком легких, которые ранее получали кризотиниб.

*ALK — киназа анапластической лимфомы

Противопоказания

Повышенная чувствительность к алектинибу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на алектиниб

Согласно данным, полученным в ходе исследований in vitro, CYP3A4 является основным ферментом, катализирующим метаболизм алектиниба и его основного активного метаболита М4, а CYP3A катализирует 40–50 % общего метаболизма в печени. Метаболит М4 in vitro демонстрирует схожую эффективность и активность в отношении ALK.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз мощного индуктора CYP3A рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки перорально и однократной дозы алектиниба 600 мг перорально приводило к снижению Cmax и AUCinf алектиниба на 51 % и 73 % соответственно и к увеличению Cmax и AUCinf М4 в 2,20 и 1,79 раза соответственно. Влияние на суммарную экспозицию алектиниба и М4 было незначительным: снижение Cmax и AUCinf на 4 % и 18 % соответственно. В связи с влиянием на суммарную экспозицию алектиниба и М4 коррекция дозы препарата Алекенза® при одновременном применении с индукторами CYP3A4 не требуется. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, получающих сопутствующую терапию мощными индукторами CYP3A4 (в частности, карбамазепином, фенобарбиталом, фенилтоином, рифабутином, рифампицином, зверобоем (Hypericum perforatum) и др.).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора CYP3A4 позаконазола в дозе 400 мг два раза в сутки перорально и однократной дозы алектиниба 300 мг перорально приводило к увеличению Cmax и AUCinf алектиниба в 1,18 и 1,75 раза соответственно и к снижению Cmax и AUCinf М4 на 71 % и 25 % соответственно. Влияние на суммарную экспозицию алектиниба и М4 было незначительным: снижение Cmax на 7 % и увеличение AUCinf в 1,36 раза. В связи с влиянием на суммарную экспозицию алектиниба и М4 коррекция дозы препарата Алекенза® при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 не требуется. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, получающих сопутствующую терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (в частности, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, нефазодоном и др.) или употребляющих грейпфрут или помело.

Лекарственные средства, повышающие рН в желудке

При применении многократных доз ингибитора протонной помпы эзомепразола в дозе 40 мг один раз в сутки было показано отсутствие клинически значимого влияния на суммарную экспозицию алектиниба и М4. Поэтому коррекция дозы препарата Алекенза® при одновременном применении с ингибиторами протонной помпы или другими лекарственными средствами, повышающими рН в желудке (например, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами), не требуется.

Влияние транспортеров на фармакокинетику алектиниба

М4 является субстратом для P-gp. Поскольку алектиниб ингибирует P-gp, не ожидается, что одновременное применение с ингибиторами P-gp будет оказывать значимое влияние на экспозицию М4.

Влияние алектиниба на другие лекарственные средства

Субстраты P-gp

In vitro алектиниб и его основной метаболит М4 являются ингибиторами эффлюксного транспортера P-гликопротеина (P-gp). Таким образом, при одновременном применении алектиниба и М4 могут повышаться плазменные концентрации субстратов P-gp. При одновременном применении препарата Алекенза® с субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатрана этексилатом, топотеканом, сиролимусом, эверолимусом, нилотинибом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты БРРМЗ

In vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ). Таким образом, при одновременном применении алектиниба и М4 могут повышаться плазменные концентрации субстратов БРРМЗ. При одновременном применении препарата Алекенза® с субстратами БРРМЗ (например, метотрексатом, митоксантроном, топотеканом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты CYP

In vitro алектиниб и М4 продемонстрировали слабое, зависящее от времени ингибирование CYP3A4, а алектиниб продемонстрировал слабое индуцирование CYP3A4 и CYP2В6 в терапевтических концентрациях.

Многократные дозы алектиниба 600 мг не влияли на экспозицию мидазолама (2 мг), чувствительного субстрата CYP3A4. Поэтому коррекция дозы субстратов CYP3A4 при их одновременном применении не требуется.

Нельзя полностью исключить риск индуцирования CYP2В6 и других ферментов, регулируемых рецептором беременности Х (Pregnane X receptor), кроме CYP3A4. Эффективность пероральных контрацептивов при их одновременном применении может быть снижена.

Особенности применения.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

В ходе клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях ИЗЛ/пневмонита (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать состояние пациентов на появление симптомов со стороны легких, указывающих на развитие пневмонита. Применение препарата Алекенза® у пациентов с диагностированным ИЗЛ/пневмонитом следует немедленно приостановить, а при отсутствии других потенциальных причин возникновения ИЗЛ/пневмонита — окончательно прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность

В ходе базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 5 раз выше ВГН, а также повышения уровня билирубина более чем в 3 раза выше ВГН (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство таких явлений возникало в течение первых 3 месяцев лечения. В ходе базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось, что у трёх пациентов с повышением уровней АСТ/АЛТ 3–4 степени наблюдалось поражение печени, вызванное применением препарата. Одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ в 3 раза и более выше ВГН и общего билирубина в 2 раза и более выше ВГН при нормальном уровне щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента, получавшего лечение в ходе клинических исследований препарата Алекенза®.

Показатели функциональных проб печени, в частности уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует контролировать до начала лечения, а затем — каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем, поскольку явления гепатотоксичности могут возникать позже 3 месяцев, мониторинг следует проводить периодически, а у пациентов с повышенными уровнями аминотрансфераз и билирубина — чаще. В зависимости от степени тяжести побочных реакций применение препарата Алекенза® необходимо приостановить и возобновить в сниженной дозе или окончательно прекратить, как описано в таблице 2 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелая миалгия и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

В ходе базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях миалгии и боли в костях и мышцах, в том числе 3 степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»).

Также в ходе базовых клинических исследований наблюдались случаи повышения уровня КФК, в том числе 3 степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до возникновения повышения уровня КФК ≥ 3 степени в ходе клинических исследований (WO40336, BO28984, NP28761, NP28673) составляло 15 дней.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых случаях боли, чувствительности или слабости в мышцах неизвестной этиологии. Уровни КФК следует контролировать каждые две недели в течение первого месяца лечения и по клиническим показаниям у пациентов, сообщивших о соответствующих симптомах. В зависимости от степени повышения уровня КФК, применение препарата Алекенза® необходимо приостановить, а затем возобновить в сниженной дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Брадикардия

При применении препарата Алекенза® может развиваться симптоматическая брадикардия (см. раздел «Побочные реакции»). Следует регулярно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление по клиническим показаниям. При развитии бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если у пациентов развивается симптоматическая брадикардия или угрожающие жизни эффекты, следует оценить сопутствующую терапию лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, а также антигипертензивными препаратами, и скорректировать лечение препаратом Алекенза®, как описано в таблице 2 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гемолитическая анемия

При применении препарата Алекенза® сообщалось о гемолитической анемии (см. раздел «Побочные реакции»). При снижении концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл и подозрении на гемолитическую анемию лечение препаратом Алекенза® приостанавливают и начинают соответствующее лабораторное обследование. При подтверждении гемолитической анемии возобновляют лечение в сниженной дозе до её исчезновения в соответствии с таблицей 2 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с повышенным риском (например, в анамнезе — дивертикулит, метастазы в желудочно-кишечном тракте, одновременное применение лекарственного средства с известным риском перфорации желудочно-кишечного тракта), получавших лечение алектинибом. Следует рассмотреть вопрос о прекращении применения алектиниба пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах перфорации желудочно-кишечного тракта, им следует рекомендовать обращаться к врачу при их появлении.

Фотосенсибилизация

При применении препарата Алекенза® сообщалось о повышенной чувствительности к солнечному свету (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного воздействия солнечного света во время применения препарата Алекенза®, а также в течение как минимум 7 дней после прекращения лечения. Пациентам также следует рекомендовать использовать фотозащитные средства широкого спектра ультрафиолета А (УФА)/ультрафиолета В (УФВ) и бальзам для губ (фактор защиты от солнца ≥ 50) для защиты от возможных солнечных ожогов.

Токсическое воздействие на эмбрион и плод

Препарат Алекенза® может оказывать вредное воздействие на плод при применении у беременной женщины. Пациенткам женского пола репродуктивного возраста, получающим препарат Алекенза®, необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 5 недель после приема последней дозы препарата Алекенза® (см. разделы «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного возраста, следует применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Алекенза® и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Непереносимость лактозы

Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врождённой лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Если у вас диагностирована непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед приемом этого лекарственного препарата.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Суточная доза препарата Алекенза® (1200 мг) содержит 48 мг натрия, что эквивалентно 2,4 % рекомендованного ВОЗ максимального уровня суточного потребления (2 г) натрия для взрослых.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время применения препарата Алекенза® (см. раздел «Особенности применения»).

Контрацепция у женщин

Пациенткам репродуктивного возраста, получающим препарат Алекенза®, необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 5 недель после приема последней дозы препарата Алекенза®.

Контрацепция у мужчин

Мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного возраста, следует применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Алекенза® и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные о применении препарата Алекенза® у беременных женщин отсутствуют или имеются в ограниченном количестве. С учётом механизма действия препарата Алекенза®, при его применении у беременной женщины он может оказывать вредное воздействие на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Пациентки, забеременевшие во время применения препарата Алекенза® или в течение 5 недель после приема последней дозы препарата Алекенза®, должны обратиться к своему врачу и быть предупреждены о возможном вредном воздействии лечения на плод.

Мужчинам, чьи партнерши забеременели во время приема препарата Алекенза® или в течение 3 месяцев после приема последней дозы, необходимо немедленно обратиться к врачу. Партнершам также следует обратиться за медицинской консультацией из-за потенциальной угрозы для плода, обусловленной анеугенным потенциалом препарата.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли алектиниб и его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев. Женщинам следует рекомендовать воздерживаться от грудного вскармливания во время применения препарата Алекенза®.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности на животных с целью оценки влияния препарата Алекенза® не проводились. В исследованиях общей токсичности нежелательного влияния на мужские и женские половые органы не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Алекенза® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами, поскольку при применении препарата Алекенза® у пациентов может наблюдаться симптоматическая брадикардия (например, синкопе, головокружение, артериальная гипотензия) или нарушения зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Алекенза® следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Необходимо использовать валидированный тест для подтверждения ALK-позитивного НМРЛ. Статус ALK-позитивного НМРЛ следует установить до начала лечения препаратом Алекенза®.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Алекенза® составляет 600 мг (четыре капсулы по 150 мг) 2 раза в сутки (общая суточная доза составляет 1200 мг) во время еды.

Начальная доза для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлду–Пью) составляет 450 мг дважды в сутки во время еды (общая суточная доза составляет 900 мг).

Продолжительность лечения

Адъювантное лечение резецированного недроебноклеточного рака легкого

Лечение препаратом Алекенза® следует продолжать до рецидива заболевания или до возникновения неприемлемой токсичности, либо в течение 2 лет.

Лечение распространенного недроебноклеточного рака легкого

Лечение препаратом Алекенза® следует продолжать до прогрессирования заболевания или до возникновения неприемлемой токсичности.

Пропущенная доза

В случае пропуска запланированного приема дозы препарата Алекенза® пациенту следует принять эту дозу, если до приема следующей дозы осталось не менее 6 часов. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае возникновения рвоты после приема препарата Алекенза® пациентам следует принимать следующую дозу в запланированное время.

Коррекция дозы

Для контроля побочных реакций может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата, временном приостановлении или окончательном прекращении лечения препаратом Алекенза®. Следует постепенно снижать дозу препарата Алекенза® — на 150 мг дважды в сутки в зависимости от переносимости препарата. Следует окончательно прекратить лечение препаратом Алекенза® в случае непереносимости пациентом дозы 300 мг дважды в сутки.

Рекомендации по коррекции дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 Схема снижения дозы

Снижение дозы	Дозировка
Доза	600 мг 2 раза в сутки
Первое снижение дозы	450 мг 2 раза в сутки
Второе снижение дозы	300 мг 2 раза в сутки

Таблица 2 Рекомендации по коррекции дозы при развитии указанных побочных реакций

(см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Степень по CTCAE	Лечение препаратом Алкенза®
ИЛЗ/пневмонит любой степени тяжести	Немедленно приостановить или окончательно прекратить применение препарата Алкенза®, если не выявлены другие возможные причины возникновения ИЛЗ/пневмонита.
Повышение уровня АЛТ или АСТ в ˃ 5 раз выше ВГН с повышением уровня общего билирубина в ≤ 2 раза выше ВГН	Временно приостановить лечение до восстановления показателей до исходного уровня или до ≤ 3 раз выше ВГН, затем возобновить прием препарата в сниженной дозе (см. таблицу 1).
Повышение уровня АЛТ или АСТ в ˃ 3 раза выше ВГН с повышением уровня общего билирубина в ˃ 2 раза выше ВГН при отсутствии холестаза или гемолиза	Окончательно прекратить лечение препаратом Алкенза®.
Брадикардия 2 степени или 3 степени (симптоматическая, может быть тяжелой и клинически значимой, показано медицинское вмешательство)	Временно прекратить лечение до исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или до восстановления частоты сердечных сокращений ≥ 60 уд/мин. Оценить сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызывать брадикардию, а также антигипертензивных препаратов.
	Если был выявлен препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, и его отменили или изменили дозировку, тогда следует возобновить лечение в ранее применяемой дозе после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления ЧСС до ≥ 60 уд/мин. Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, не был выявлен или его применение не было прекращено или дозировка не была изменена, тогда следует возобновить лечение в сниженной дозе после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления ЧСС до ≥ 60 уд/мин (см. таблицу 1).
Брадикардия 4 степени (угрожающие жизни последствия, показано немедленное медицинское вмешательство)	Следует окончательно прекратить лечение, если не был выявлен другой препарат сопутствующей терапии, вызывающий брадикардию. Если был выявлен препарат сопутствующей терапии, вызывающий брадикардию, и его отменили или изменили дозировку, тогда следует возобновить лечение в сниженной дозе (см. таблицу 1) после исчезновения симптомов брадикардии (≤ 1 степени) или восстановления ЧСС до ≥ 60 уд/мин и проводить частый мониторинг в соответствии с клиническими показаниями. При рецидиве следует окончательно прекратить лечение препаратом.
Повышение уровня КФК в ˃ 5 раз выше ВГН	Временно прекратить лечение до восстановления показателей до исходного уровня или до уровня КФК в ≤ 2,5 раза выше ВГН, затем возобновить лечение в той же дозе.
Повышение уровня КФК в ˃ 10 раз выше ВГН или повторное повышение КФК в ˃ 5 раз выше ВГН	Временно прекратить лечение до восстановления показателей до исходного уровня или до уровня КФК в ≤ 2,5 раза выше ВГН, затем возобновить лечение в сниженной дозе в соответствии с таблицей 1.
Гемолитическая анемия с уровнем гемоглобина < 10 г/дл (степень ≥ 2)	Временно прекратить лечение до исчезновения, затем возобновить лечение в сниженной дозе (см. таблицу 1).

АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза; КФК – креатинфосфокиназа; СТСАЕ – общие критерии терминологии побочных явлений Национального института онкологии США; ИЗЛ – интерстициальное заболевание легких; ВМН – верхняя граница нормы.

а Частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд/мин).

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Коррекция начальной дозы пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлду – Пью) или средней (класс В по Чайлду – Пью) степени тяжести не требуется.

Начальная доза пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлду – Пью) составляет 450 мг дважды в сутки (общая суточная доза составляет 900 мг) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Всем пациентам с нарушением функции печени рекомендуется соответствующий мониторинг (в частности, маркеров печеночной функции), см. раздел «Особенности применения».

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата Алекенза® пациентам с тяжелым нарушением функции почек не изучалось. Однако, поскольку выведение алектиниба почками незначительно, коррекция дозы пациентам с тяжелым нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Алекенза® пациентам в возрасте от 65 лет не указывают на необходимость коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные по пациентам в возрасте старше 80 лет отсутствуют.

Пациенты с большой массой тела (˃ 130 кг)

Хотя моделирование ФК препарата Алекенза® не указывает на низкую экспозицию у пациентов с большой массой тела (˃ 130 кг), алектиниб значительно распределяется, а клинические исследования алектиниба проводились с участием пациентов с массой тела от 36,9 до 123 кг. Данные по применению у пациентов с массой тела более 130 кг отсутствуют.

Способ применения

Препарат Алекенза® предназначен для перорального применения. Капсулы твердые следует глотать целиком, не вскрывать и не растворять. Принимать их необходимо во время еды (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Алекенза® у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

В случае передозировки необходимо тщательно контролировать состояние пациента и проводить общие поддерживающие мероприятия. Специфического антидота для препарата Алекенза® не существует.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Данные, приведенные ниже, отражают экспозицию препарата Алекенза® у 533 пациентов с резецированным или распространённым ALK-позитивным НМРЛ. Эти пациенты получали препарат Алекенза® в рекомендованной дозе 600 мг два раза в сутки в рамках базовых клинических исследований адъювантной терапии резецированного НМРЛ (ВО40336, ALINA) и терапии распространённого НМРЛ (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673).

В исследовании ВО40336 (ALINA; N = 128) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза® составила 23,9 месяца. В исследовании BO28984 (ALEX; N = 152) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза® составила 28,1 месяца. В клинических исследованиях фазы II (NP28761, NP28673; N = 253) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза® составила 11,2 месяца.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20 %) были запор, миалгия, отёки, анемия, сыпь, повышение уровня билирубина, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ.

Перечень побочных реакций

В таблице 3 приведены побочные реакции, возникавшие у пациентов, получавших препарат Алекенза® в ходе клинических исследований (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Побочные реакции, указанные в таблице 3, представлены по классам систем органов и категориям частоты, определённым по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). В каждом классе систем органов нежелательные эффекты перечислены в порядке убывания их частоты.

Таблица 3 Побочные реакции, о которых сообщали во время проведения клинических исследований препарата Алекенза® (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N = 533)

Класс органов системы	Алекенза® N = 533
	Категория частоты (все степени)	Категория частоты (степени 3–4)
Поражения со стороны крови и лимфатической системы
Анемия1	Очень часто	Часто
Гемолитическая анемия2	Часто
Поражения со стороны нервной системы
Дисгевзия3	Часто	Редко
Поражения со стороны органов зрения
Нарушение зрения4	Часто	-*
Кардиологические нарушения
Брадикардия5	Очень часто	-*
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Интерстициальное заболевание лёгких/пневмонит	Часто	Редко
Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта
Запор	Очень часто	Редко
Тошнота	Очень часто	Редко
Диарея	Очень часто	Редко
Рвота	Очень часто	Редко
Стоматит6	Часто	Редко
Поражения со стороны гепатобилиарной системы
Повышенный уровень билирубина7	Очень часто	Часто
Повышенный уровень АСТ	Очень часто	Часто
Повышенный уровень АЛТ	Очень часто	Часто
Повышенный уровень щелочной фосфатазы	Очень часто	Редко
Поражение печени, вызванное применением препарата8	Редко	Редко
Поражения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Высыпания9	Очень часто	Часто
Фотосенсибилизация	Часто	Редко
Поражения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Миалгия10	Очень часто	Редко
Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови	Очень часто	Часто
Поражения со стороны почек и мочевыводящей системы
Повышенный уровень креатинина в крови	Часто	Редко**
Острое поражение почек	Редко	Редко**
Общие нарушения и реакции в месте введения
Отёки11	Очень часто	Часто
Обследование
Увеличение массы тела	Очень часто	Редко
Нарушения обмена веществ и питания
Гиперурикемия12	Часто	-*

* Побочные явления 3–4 степени тяжести не наблюдались.

** Включает один случай 5 степени тяжести (наблюдался при распространённом немелкоклеточном раке лёгких).

1 Включает случаи анемии, снижения уровня гемоглобина, нормохромной нормоцитарной анемии.

2 Случаи, о которых сообщалось в исследовании BO40336 (N = 128).

3 Включает случаи дисгевзии, гипогевзии и нарушений вкуса.

4 Включает случаи нечёткости зрения, нарушения зрения, «плавающих помутнений» стекловидного тела, снижения остроты зрения, астенопии, диплопии, светобоязни и фотопсии.

5 Включает случаи брадикардии и синусовой брадикардии.

6 Включает случаи стоматита и образования язв в полости рта.

7 Включает случаи повышенного уровня билирубина в крови, гипербилирубинемии, повышенного уровня конъюгированного билирубина и повышенного уровня неконъюгированного билирубина в крови.

8 В частности, у двух пациентов сообщалось о таком побочном явлении (согласно MedDRA), как поражение печени, вызванное применением препарата; а также у одного пациента отмечено повышение уровней АСТ и АЛТ 4 степени, у которого поражение печени, вызванное применением препарата, было подтверждено биопсией печени.

9 В частности, случаи сыпи, макуло-папулёзной сыпи, акнеформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулёзной сыпи, зудящей сыпи, макулярной сыпи, экссудативной сыпи и эритематозной сыпи.

10 Включает случаи миалгии, боли в костях и мышцах и артралгии.

11 Включает случаи периферических отёков, отёков, генерализованного отёка, отёка век, периорбитального отёка, отёка лица, локализованных отёков, периферической отёчности, отёчности лица, отёка губы, отёчности, припухлости суставов и отёчности век.

12 Включает случаи гиперурикемии и повышения уровня мочевой кислоты в крови.

Описание отдельных побочных реакций

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)/пневмонит

В клинических исследованиях ИЗЛ/пневмонит возникали у 1,3 % пациентов, получавших лечение препаратом Алекенза®, у 0,4 % пациентов эти случаи были 3 степени, у 0,9 % пациентов лечение было преждевременно прекращено из-за ИЗЛ/пневмонита. В клиническом исследовании III фазы BO28984 ИЗЛ/пневмонит 3 и 4 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза®, не наблюдался, в отличие от 2 % пациентов, получавших кризотиниб. Летальных случаев ИЗЛ в ходе клинических исследований не было. Следует контролировать состояние пациентов на предмет появления симптомов со стороны лёгких, указывающих на пневмонит (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гепатотоксичность

В ходе клинических исследований у трёх пациентов имелись подтверждённые случаи поражения печени, вызванного применением препарата (из них у двух пациентов сообщалось о поражении печени, вызванном применением препарата, и у одного пациента — о повышении уровня АСТ и АЛТ 4 степени, у которого поражение печени, вызванное применением препарата, было подтверждено биопсией печени). У пациентов, получавших препарат Алекенза® в ходе клинических исследований, наблюдались такие побочные реакции, как повышение уровней АСТ и АЛТ (22,7 % и 20,1 % соответственно). Большинство этих явлений были 1 и 2 степени тяжести, а явления ≥ 3 степени наблюдались у 3,0 % пациентов и 3,2 % пациентов по повышению уровня АСТ и АЛТ соответственно. Побочные явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, нестойкими и проходили при временном приостановлении лечения препаратом Алекенза® (зафиксированы у 2,3 % и 3,6 % пациентов соответственно) или при снижении дозы препарата (1,7 % и 1,5 % соответственно). У 1,1 % и 1,3 % пациентов повышение уровней АСТ и АЛТ соответственно привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. В ходе клинического исследования III фазы BO28984 повышение уровней АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдалось у 5 % пациентов, получавших препарат Алекенза®, по сравнению с 16 % и 11 % пациентов, получавших кризотиниб.

В ходе клинических исследований повышение уровня билирубина как побочная реакция наблюдалось у 25,1 % пациентов, получавших препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 и 2 степени тяжести; явления ≥ 3 степени наблюдались у 3,4 % пациентов. Такие явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, временными, и большинство из них проходили при коррекции дозы препарата Алекенза®. У 7,7 % пациентов повышение уровня билирубина приводило к коррекции дозы препарата, а у 1,5 % пациентов повышение уровня билирубина приводило к прекращению лечения препаратом Алекенза®. В ходе клинического исследования III фазы BO28984 повышение уровня билирубина 3 или 4 степени возникало у 3,9 % пациентов, получавших препарат Алекенза®, по сравнению с отсутствием таких случаев у пациентов, получавших кризотиниб.

Одновременное повышение уровней АЛТ или АСТ более чем в три раза выше ВГН или выше и общего билирубина более чем в два раза выше ВГН или выше при нормальных показателях щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента (0,2 %), получавшего лечение в ходе клинических исследований препарата Алекенза®.

У пациентов следует контролировать показатели функции печени, в частности АЛТ, АСТ и общий билирубин, как указано в разделе «Особенности применения», а также лечить такие состояния, как рекомендовано в разделе «Способ применения и дозы».

Брадикардия

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях брадикардии (11,1 %) 1 или 2 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза®. Явлений ≥ 3 степени тяжести не наблюдалось. У 102 из 521 пациента (19,6 %), получавших лечение препаратом Алекенза®, и для которых были доступны результаты последовательных ЭКГ, наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту после применения препарата. В ходе клинического исследования III фазы BO28984 снижение частоты сердечных сокращений менее 50 уд/мин после применения препарата наблюдалось у 21 % пациентов, получавших препарат Алекенза®, по сравнению с 20 % пациентов, получавших кризотиниб. Лечение пациентов с симптоматической брадикардией следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Ни один случай брадикардии не привёл к прекращению лечения препаратом Алекенза®.

Тяжёлая миалгия и повышение уровня КФК

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях миалгии (34,9 %), в частности явлений миалгии (24,0 %), боли в костях и мышцах (0,9 %) и артралгии (16,1 %) у пациентов, получавших препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 или 2 степени, а у пяти пациентов (0,9 %) наблюдались явления 3 степени. Коррекция дозы препарата Алекенза® из-за этих побочных явлений была необходима для девяти пациентов (1,7 %); лечение препаратом Алекенза® не было прекращено из-за этих явлений миалгии. Повышение уровня КФК возникало у 55,6 % из 491 пациента, лабораторные данные которых по КФК были доступны в клинических исследованиях с применением препарата Алекенза®. Частота повышения уровня КФК ≥ 3 степени наблюдалась у 5,5 % пациентов. Медиана времени до повышения КФК ≥ 3 степени составляла 15 дней в клинических исследованиях. Коррекция дозы в связи с повышением уровня КФК проводилась у 5,3 % пациентов; прекращение лечения препаратом Алекенза® в результате повышения уровня КФК не отмечалось. В ходе клинического исследования BO28984 сообщалось о тяжёлой артралгии у одного пациента (0,7 %) в группе алектиниба и у двух пациентов (1,3 %) в группе кризотиниба. О повышении уровня КФК ≥ 3 степени сообщалось у 3,9 % пациентов, получавших лечение препаратом Алекенза®, и у 3,3 % пациентов, получавших кризотиниб.

Гемолитическая анемия

Гемолитическая анемия наблюдалась у 3,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Алекенза® в клинических исследованиях. Эти случаи были 1 или 2 степени тяжести (несерьёзные) и не приводили к преждевременному прекращению лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были запор (38,6 %), тошнота (17,4 %), диарея (17,4 %) и рвота (12,0 %). Большинство этих явлений были лёгкой или средней степени; сообщалось о таких явлениях 3 степени, как диарея (0,9 %), тошнота (0,4 %), рвота (0,2 %) и запор (0,4 %). Эти явления не приводили к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Среднее время до возникновения запора, тошноты, диареи и/или рвоты в ходе клинических исследований составляло 21 день. Частота возникновения побочных явлений снижалась после первого месяца лечения. В ходе клинического исследования III фазы BO28984 у одного пациента (0,7 %) в группе лечения алектинибом наблюдались тошнота, диарея и запор 3 и 4 степени, а частота тошноты, диареи и рвоты 3 и 4 степени в группе лечения кризотинибом составляла 3,3 %, 2 % и 3,3 % соответственно.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua»

Срок годности.

5 лет

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света и влаги при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 8 капсул твёрдых в блистере из трёхслойной плёнки и алюминиевой фольги. По 7 блистеров в картонной пачке, по 4 пачки в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Гренцахерштрассе 124, 4058 Базель, Швейцария

Вурмисвег, 4303 Кайзерсгауст, Швейцария