Alekenza®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Alencen® (Alecensa®)

Composición:

Principio activo: alectinib;

1 cápsula dura contiene 150 mg de alectinib en forma de alectinib clorhidrato 161,33 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato; hidroxipropilcelulosa; laurilsulfato sódico; carboximetilcelulosa cálcica; estearato de magnesio;

cubierta de la cápsula: carragenina; cloruro potásico; dióxido de titanio (E 171); cera carnauba; almidón de maíz; hipromelosa; tinta de impresión.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas: cápsulas gelatinosas duras de tamaño nº 1, cuerpo y tapón de color blanco a blanco amarillento, con la inscripción «150 mg» en negro en el cuerpo y la inscripción «ALE» en negro en el tapón. La cápsula contiene polvo o polvo con grumos de color blanco a amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). Alectinib.

Código ATC L01E D03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Alectinib es un inhibidor potente y altamente selectivo de las tirosina quinasas ALK y RET. En estudios preclínicos, la inhibición de la actividad de la tirosina quinasa ALK condujo al bloqueo de las vías de señalización descendentes, particularmente STAT3 y PI3K/AKT, e indujo la muerte celular tumoral (apoptosis).

En condiciones in vitro e in vivo, alectinib mostró actividad frente a formas mutantes de la enzima ALK, incluyendo mutaciones responsables de la resistencia a crizotinib. El metabolito principal de alectinib (M4) mostró una actividad similar in vitro.

Según datos preclínicos, alectinib no es sustrato de la glucoproteína P ni de la proteína de resistencia al cáncer de mama, ambas transportadores de eflujo en la barrera hematoencefálica, por lo que es capaz de penetrar y permanecer en el sistema nervioso central.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral de 600 mg de alectinib dos veces al día con alimentos en pacientes con CPNM ALK-positivo, la Tmax se alcanzó aproximadamente entre 4 y 6 horas. Con la administración diaria continua de 600 mg de alectinib dos veces al día, se alcanza el estado de equilibrio en aproximadamente 7 días. La acumulación con la dosis de 600 mg dos veces al día fue aproximadamente 6 veces. El análisis farmacocinético (PK) indica proporcionalidad de la dosis de alectinib en el rango de dosis de 300 a 900 mg cuando se administra después de las comidas.

La biodisponibilidad absoluta de alectinib en forma de cápsula fue del 36,9 % (IC del 90 %: 33,9 %, 40,3 %) cuando se administró a voluntarios sanos tras la ingesta de alimentos.

Después de una dosis oral única de 600 mg del medicamento con una comida rica en grasas y alta en calorías, la exposición a alectinib y a M4 aumentó aproximadamente 3 veces en comparación con la administración en ayunas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Distribución

Alectinib y su metabolito principal M4 se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (> 99 %), independientemente de la concentración del principio activo. La relación media entre la concentración de alectinib y M4 en sangre y plasma in vitro es de 2,64 y 2,50, respectivamente, en concentraciones clínicamente relevantes.

El volumen medio de distribución geométrico en estado de equilibrio (Vss) de alectinib tras administración intravenosa fue de 475 l, lo que indica una amplia distribución del fármaco en los tejidos.

Los datos de estudios in vitro indican que alectinib no es sustrato de la P-gp. Alectinib y M4 no son sustratos de la BCRP ni del péptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1/B3.

Biotransformación

Los estudios de metabolismo in vitro mostraron que CYP3A4 es la principal isoenzima CYP que cataliza el metabolismo de alectinib y de su metabolito principal M4, siendo responsable del 40–50 % del metabolismo de alectinib. Los resultados de un estudio de balance de masas en humanos demostraron que alectinib y M4 fueron los compuestos principales que circulaban en plasma, representando el 76 % de la radioactividad total en plasma. La relación media geométrica metabolito/compuesto original en estado de equilibrio fue de 0,399.

En condiciones in vitro y en plasma de voluntarios sanos se detectó un metabolito secundario M1b. La formación del metabolito M1b y de su isómero secundario M1a probablemente está catalizada por una combinación de isoenzimas CYP (incluyendo isoenzimas distintas de CYP3A) y la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH).

Los estudios in vitro indican que ni alectinib ni su metabolito activo principal (M4) inhiben CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 en concentraciones clínicamente relevantes. Alectinib no inhibió OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 y OCT2 en concentraciones clínicamente relevantes in vitro.

Eliminación

Después de la administración oral de una dosis única de alectinib marcado con 14C a voluntarios sanos, la mayor parte de la dosis radiactiva se excretó por heces (en promedio 97,8 %), mientras que una cantidad mínima se excretó por orina (en promedio 0,46 %). En heces, se excretó sin cambios el 84 % de alectinib y el 5,8 % de M4.

Según los resultados del análisis PK poblacional, el aclaramiento aparente (CL/F) de alectinib fue de 81,9 l/h. El valor medio geométrico del período de semivida individual calculado para alectinib fue de 32,5 horas. Los valores correspondientes para M4 fueron 217 l/h y 30,7 horas, respectivamente.

Grupos de pacientes especiales

Alteración de la función renal

Una cantidad insignificante de alectinib y del metabolito activo M4 se excreta sin cambios por los riñones (< 0,2 % de la dosis). Según el análisis farmacocinético poblacional, la exposición a alectinib y M4 fue similar en pacientes con alteración renal leve o moderada y en pacientes con función renal normal. La farmacocinética de alectinib no ha sido estudiada en pacientes con alteración renal grave.

Alteración de la función hepática

Dado que la eliminación de alectinib se produce principalmente por vía hepática, la alteración de la función hepática puede provocar un aumento de la concentración de alectinib y/o de su metabolito principal M4. Según el análisis farmacocinético poblacional, la exposición a alectinib y M4 fue similar en pacientes con alteración hepática leve y en pacientes con función hepática normal.

Después de una dosis oral única de 300 mg de alectinib en pacientes con alteración hepática grave (Clase C según Child-Pugh) en comparación con voluntarios sanos, la concentración máxima de alectinib (Cmax) fue similar, mientras que el AUCinf fue 2,2 veces mayor. Los valores de Cmax y AUCinf del metabolito M4 fueron un 39 % y un 34 % menores, respectivamente, por lo que la exposición combinada de alectinib y M4 (AUCinf) fue 1,8 veces mayor en pacientes con alteración hepática grave en comparación con sujetos sanos.

El estudio también incluyó pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh), en los que se observó una exposición moderadamente mayor de alectinib en comparación con individuos sanos. Sin embargo, en general, en pacientes con alteración hepática Clase B según Child-Pugh no se observaron alteraciones patológicas en los niveles de bilirrubina, albúmina y tiempo de protrombina, lo que sugiere que las características de los pacientes del estudio podrían no representar completamente a los pacientes con alteración hepática moderada y metabolismo reducido.

Influencia de la edad, peso corporal, raza y sexo

La edad, el peso corporal, la raza y el sexo del paciente no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre la exposición sistémica a alectinib y M4. El rango de peso corporal de los pacientes incluidos en los estudios clínicos fue de 36,9–123 kg. No existen datos sobre pacientes con peso corporal > 130 kg (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones

Tratamiento adyuvante del cáncer de pulmón no microcítico resecado

El medicamento ALECENZA® como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante tras la resección completa del tumor en adultos con cáncer de pulmón no microcítico positivo para ALK* con alto riesgo de recidiva.

Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico avanzado

El medicamento ALECENZA® como monoterapia está indicado como tratamiento de primera línea en adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado positivo para ALK.

El medicamento ALECENZA® como monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado positivo para ALK que previamente hayan recibido crizotinib.

*ALK – quinasa de linfoma anaplásico

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al alectinib o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

Efecto de otros medicamentos sobre el alectinib

Según datos obtenidos en estudios in vitro, CYP3A4 es la enzima principal que cataliza el metabolismo del alectinib y de su metabolito activo principal M4, y CYP3A cataliza entre el 40 % y el 50 % del metabolismo hepático total. M4 mostró una eficacia y actividad in vitro similares frente a ALK.

Inductores de CYP3A4

La administración concomitante de dosis múltiples del potente inductor de CYP3A4 rifampicina a 600 mg una vez al día por vía oral y una dosis única de alectinib 600 mg por vía oral provocó una reducción de la Cmáx y AUCinf del alectinib del 51 % y 73 %, respectivamente, y un aumento de la Cmáx y AUCinf de M4 en 2,20 y 1,79 veces, respectivamente. El efecto sobre la exposición combinada de alectinib y M4 fue mínimo: una reducción de la Cmáx y AUCinf del 4 % y 18 %, respectivamente. Debido al efecto sobre la exposición combinada de alectinib y M4, no se requiere ajuste de la dosis del medicamento ALECENZA® cuando se administre concomitantemente con inductores de CYP3A4. Se recomienda realizar un monitoreo adecuado de los pacientes que reciban tratamiento concomitante con potentes inductores de CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), entre otros).

Inhibidores de CYP3A4

La administración concomitante de dosis múltiples del potente inhibidor de CYP3A4 posaconazol a 400 mg dos veces al día por vía oral y una dosis única de alectinib 300 mg por vía oral provocó un aumento de la Cmáx y AUCinf del alectinib en 1,18 y 1,75 veces, respectivamente, y una reducción de la Cmáx y AUCinf de M4 en 71 % y 25 %, respectivamente. El efecto sobre la exposición combinada de alectinib y M4 fue mínimo: una reducción de la Cmáx del 7 % y un aumento de la AUCinf en 1,36 veces. Debido al efecto sobre la exposición combinada de alectinib y M4, no se requiere ajuste de la dosis del medicamento ALECENZA® cuando se administre concomitantemente con inhibidores de CYP3A4. Se recomienda realizar un monitoreo adecuado de los pacientes que reciban tratamiento concomitante con potentes inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona, entre otros) o que consuman pomelo o naranja amarga.

Medicamentos que aumentan el pH gástrico

Durante la administración de dosis múltiples del inhibidor de la bomba de protones esomeprazol a 40 mg una vez al día, no se observó un efecto clínicamente relevante sobre la exposición combinada de alectinib y M4. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis del medicamento ALECENZA® cuando se administre concomitantemente con inhibidores de la bomba de protones u otros medicamentos que aumenten el pH gástrico (por ejemplo, antagonistas de los receptores H2 o antiácidos).

Efecto de los transportadores sobre la farmacocinética del alectinib

M4 es sustrato de P-gp. Dado que el alectinib inhibe P-gp, no se espera que la administración concomitante con inhibidores de P-gp tenga un efecto relevante sobre la exposición de M4.

Efecto del alectinib sobre otros medicamentos

Sustratos de P-gp

En condiciones in vitro, el alectinib y su metabolito principal M4 son inhibidores del transportador de eflujo glucoproteína P (P-gp). Por lo tanto, durante la administración concomitante, el alectinib y M4 podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de P-gp. Durante la administración concomitante del medicamento ALECENZA® con sustratos de P-gp (por ejemplo, digoxina, dabigatrán etexilato, topotecán, sirolimus, everolimus, nilotinib y lapatinib) se recomienda realizar un monitoreo adecuado.

Sustratos de BCRP

En condiciones in vitro, el alectinib y M4 son inhibidores del transportador de eflujo proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP). Por lo tanto, cuando se administren concomitantemente, el alectinib y M4 podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de BCRP. Durante la administración concomitante del medicamento ALECENZA® con sustratos de BCRP (por ejemplo, metotrexato, mitoxantrona, topotecán y lapatinib) se recomienda realizar un monitoreo adecuado.

Sustratos de CYP

En condiciones in vitro, el alectinib y M4 mostraron una inhibición débil dependiente del tiempo de CYP3A4, y el alectinib mostró una inducción débil de CYP3A4 y CYP2B6 en concentraciones terapéuticas.

Dosis múltiples de alectinib 600 mg no afectaron la exposición de midazolam (2 mg), un sustrato sensible de CYP3A4. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de los sustratos de CYP3A4 cuando se administren concomitantemente.

No se puede excluir completamente el riesgo de inducción de CYP2B6 y de otras enzimas reguladas por el receptor PXR, aparte de CYP3A4. La eficacia de los anticonceptivos orales podría reducirse cuando se administren concomitantemente.

Características de uso.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis

Durante los estudios clínicos con el medicamento ALECENZA® se han notificado casos de EPI/neumonitis (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe controlar a los pacientes en busca de síntomas pulmonares que indiquen el desarrollo de neumonitis. El tratamiento con ALECENZA® debe suspenderse inmediatamente en pacientes con diagnóstico de EPI/neumonitis, y si no se identifican otras causas potenciales de EPI/neumonitis, el tratamiento debe interrumpirse definitivamente (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Hepatotoxicidad

Durante los estudios clínicos fundamentales con ALECENZA® se han notificado casos de elevación de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) superior a 5 veces el LSN, así como aumento de bilirrubina total superior a 3 veces el LSN (véase la sección «Reacciones adversas»). La mayoría de estos eventos ocurrieron durante los primeros 3 meses de tratamiento. Durante los estudios clínicos fundamentales con ALECENZA® se notificó que tres pacientes con elevación de AST/ALT de grado 3-4 presentaron hepatopatía atribuida al medicamento. Un paciente que recibía tratamiento en los estudios clínicos con ALECENZA® presentó elevación simultánea de ALT o AST ≥ 3 veces el LSN y de bilirrubina total ≥ 2 veces el LSN, con fosfatasa alcalina en niveles normales.

Los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas, incluidos los niveles de ALT, AST y bilirrubina total, deben controlarse antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento. Dado que los eventos de hepatotoxicidad pueden presentarse más allá de los 3 meses, el seguimiento debe continuar periódicamente, y con mayor frecuencia en pacientes con niveles elevados de aminotransferasas y bilirrubina. Según la gravedad de la reacción adversa, el uso de ALECENZA® debe suspenderse y reiniciarse a una dosis reducida o interrumpirse definitivamente, según se describe en la tabla 2 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Mialgia grave y elevación de la creatinfosfocinasa (CPK)

Durante los estudios clínicos fundamentales con ALECENZA® se han notificado casos de mialgia y dolor musculoesquelético, incluidos de grado 3 (véase la sección «Reacciones adversas»).

Asimismo, durante los estudios clínicos fundamentales se observaron casos de elevación de CPK, incluidos de grado 3 (véase la sección «Reacciones adversas»). El tiempo medio hasta la aparición de elevación de CPK ≥ grado 3 en los estudios clínicos (WO40336, BO28984, NP28761, NP28673) fue de 15 días.

Se debe recomendar a los pacientes informar sobre cualquier episodio de dolor, sensibilidad o debilidad muscular de etiología desconocida. Los niveles de CPK deben controlarse cada dos semanas durante el primer mes de tratamiento y según indicaciones clínicas en pacientes que presenten síntomas compatibles. Dependiendo del grado de elevación de CPK, el uso de ALECENZA® debe suspenderse y posteriormente reiniciarse a una dosis reducida (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Bradicardia

Durante el tratamiento con ALECENZA® puede presentarse bradicardia sintomática (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe controlar regularmente la frecuencia cardíaca y la presión arterial según indicaciones clínicas. En caso de bradicardia asintomática, no se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Si los pacientes desarrollan bradicardia sintomática o efectos amenazantes para la vida, se debe evaluar la terapia concomitante con medicamentos que puedan causar bradicardia, así como con antihipertensivos, y el tratamiento con ALECENZA® debe ajustarse según se describe en la tabla 2 (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Anemia hemolítica

Durante el uso de ALECENZA® se han notificado casos de anemia hemolítica (véase la sección «Reacciones adversas»). Si la concentración de hemoglobina disminuye por debajo de 10 g/dL y se sospecha anemia hemolítica, el tratamiento con ALECENZA® debe suspenderse y debe iniciarse la evaluación de laboratorio correspondiente. Si se confirma anemia hemolítica, el tratamiento debe reiniciarse a una dosis reducida hasta su resolución, según la tabla 2 (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Perforación gastrointestinal

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes con riesgo aumentado (por ejemplo, antecedentes de diverticulitis, metástasis en el tracto gastrointestinal, uso concomitante de medicamentos con riesgo conocido de perforación gastrointestinal) que recibieron tratamiento con alectinib. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con alectinib en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de perforación gastrointestinal y se les debe recomendar que consulten a su médico si aparecen.

Fotosensibilización

Durante el uso de ALECENZA® se ha notificado hipersensibilidad a la luz solar (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe recomendar a los pacientes evitar la exposición prolongada a la luz solar durante el tratamiento con ALECENZA® y al menos durante 7 días después de la interrupción del tratamiento. También se debe recomendar a los pacientes el uso de protectores solares de amplio espectro contra la radiación ultravioleta A (UVA) y ultravioleta B (UVB), así como bálsamo labial con factor de protección solar ≥ 50, para prevenir quemaduras solares.

Efecto tóxico sobre el embrión y el feto

ALECENZA® puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada. Las mujeres en edad fértil que reciban ALECENZA® deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 5 semanas después de la última dosis (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Los hombres con parejas fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ALECENZA® y al menos durante 3 meses después de la última dosis (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Intolerancia a la lactosa

Este medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia congénita de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Si se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio. La dosis diaria de ALECENZA® (1200 mg) contiene 48 mg de sodio, lo que equivale al 2,4 % del nivel máximo recomendado por la OMS de ingesta diaria (2 g) de sodio para adultos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo durante el tratamiento con ALECENZA® (véase la sección «Características de uso»).

Anticoncepción en mujeres

Las pacientes en edad fértil que reciban ALECENZA® deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 5 semanas después de la última dosis de ALECENZA®.

Anticoncepción en hombres

Los hombres con parejas fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ALECENZA® y al menos durante 3 meses después de la última dosis (véase la sección «Características de uso»).

Embarazo

No existen datos o hay datos limitados sobre el uso de ALECENZA® en mujeres embarazadas. Debido al mecanismo de acción de ALECENZA®, su uso durante el embarazo podría tener efectos perjudiciales sobre el feto. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

Las pacientes que queden embarazadas durante el tratamiento con ALECENZA® o dentro de las 5 semanas posteriores a la última dosis deben consultar a su médico y deben advertirse sobre el posible daño fetal del tratamiento.

Los hombres cuyas parejas queden embarazadas durante el tratamiento con ALECENZA® o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis deben consultar inmediatamente a su médico. Sus parejas también deben buscar asesoramiento médico debido al riesgo potencial para el feto derivado del potencial aneugénico del medicamento.

Lactancia

No se sabe si alectinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. Se debe recomendar a las mujeres que eviten la lactancia durante el tratamiento con ALECENZA®.

Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva en animales para evaluar el efecto de ALECENZA® sobre la fertilidad. En estudios de toxicidad general no se observaron efectos adversos sobre los órganos reproductivos masculinos ni femeninos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

ALECENZA® tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debe tenerse precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, ya que durante el tratamiento con ALECENZA® los pacientes pueden experimentar bradicardia sintomática (por ejemplo, síncope, mareo, hipotensión arterial) o trastornos visuales (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con ALECENZA® debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Debe utilizarse una prueba validada para confirmar el carcinoma no microcítico positivo para ALK. El estado ALK-positivo del carcinoma no microcítico debe confirmarse antes del inicio del tratamiento con ALECENZA®.

Dosificación

La dosis recomendada de ALECENZA® es de 600 mg (cuatro cápsulas de 150 mg) dos veces al día (dosis diaria total de 1200 mg), administrada durante las comidas.

La dosis inicial recomendada en pacientes con disfunción hepática grave (Clase C según Child-Pugh) es de 450 mg dos veces al día durante las comidas (dosis diaria total de 900 mg).

Duración del tratamiento

Tratamiento adyuvante del carcinoma no microcítico resecado

El tratamiento con ALECENZA® debe continuar hasta la reaparición de la enfermedad o hasta la aparición de toxicidad inaceptable, o durante un máximo de 2 años.

Tratamiento del carcinoma no microcítico avanzado

El tratamiento con ALECENZA® debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

Dosis olvidada

Si se omite una dosis programada de ALECENZA®, el paciente debe tomarla tan pronto como se dé cuenta, siempre que falten al menos 6 horas para la siguiente dosis programada. Los pacientes no deben tomar dos dosis al mismo tiempo para compensar la dosis olvidada. Si ocurre vómito tras la ingestión del medicamento, los pacientes deben tomar la siguiente dosis en el momento programado.

Ajuste de la dosis

Puede ser necesario reducir la dosis, suspender temporalmente o interrumpir definitivamente el tratamiento con ALECENZA® para controlar la aparición de reacciones adversas. La dosis de ALECENZA® debe reducirse progresivamente en pasos de 150 mg dos veces al día, según la tolerabilidad del paciente. El tratamiento con ALECENZA® debe interrumpirse definitivamente si el paciente no tolera la dosis de 300 mg dos veces al día.

Las recomendaciones para el ajuste de la dosis se presentan en las Tablas 1 y 2.

Tabla 1 Esquema de reducción de la dosis

Tabla 2 Recomendaciones sobre la corrección de la dosis en caso de aparición de las reacciones adversas indicadas

(véase las secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas»)

ALT – alanina aminotransferasa; AST – aspartato aminotransferasa; CPK – creatinfosfocinasa; CTC AE – Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional de Oncología de EE. UU.; EIP – enfermedad intersticial pulmonar; LNS – límite superior normal.

a Frecuencia cardíaca inferior a 60 latidos por minuto (lpm).

Grupos de pacientes especiales

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con alteración de la función hepática leve (Clase A de Child-Pugh) o moderada (Clase B de Child-Pugh).
La dosis inicial en pacientes con alteración de la función hepática grave (Clase C de Child-Pugh) es de 450 mg dos veces al día (dosis diaria total de 900 mg) (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se recomienda un monitoreo adecuado en todos los pacientes con alteración de la función hepática (en particular, marcadores de función hepática); ver sección «Instrucciones de uso».

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal leve o moderada. No se ha estudiado el uso de Alectinib® en pacientes con alteración de la función renal grave. Sin embargo, dado que la eliminación renal de alectinib es mínima, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal grave (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

Los datos limitados sobre la seguridad y eficacia de Alectinib® en pacientes de 65 años o más no indican la necesidad de ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Propiedades farmacológicas»). No existen datos disponibles en pacientes mayores de 80 años.

Pacientes con alto peso corporal (˃ 130 kg)

Aunque la modelización farmacocinética de Alectinib® no sugiere una exposición baja en pacientes con alto peso corporal (˃ 130 kg), alectinib se distribuye ampliamente y los estudios clínicos con alectinib se han realizado en pacientes con pesos entre 36,9 y 123 kg. No existen datos sobre el uso en pacientes con peso corporal superior a 130 kg.

Vía de administración

Alectinib® está indicado para administración oral. Las cápsulas duras deben tragarse enteras, sin abrir ni disolver. Deben tomarse durante las comidas (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños

La seguridad y eficacia de Alectinib® en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, se debe realizar un control cuidadoso del estado del paciente y aplicar medidas de soporte generales. No existe antídoto específico para Alectinib®.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Los datos que se presentan a continuación reflejan la exposición al medicamento Alecensa® en 533 pacientes con CPNM ALK-positivo resecado o avanzado. Estos pacientes recibieron Alecensa® a la dosis recomendada de 600 mg dos veces al día en estudios clínicos fundamentales de tratamiento adyuvante en CPNM resecado (WO40336, ALINA) y tratamiento del CPNM avanzado (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673).

En el estudio WO40336 (ALINA; N = 128), la duración media de exposición al medicamento Alecensa® fue de 23,9 meses. En el estudio BO28984 (ALEX; N = 152), la duración media de exposición al medicamento Alecensa® fue de 28,1 meses. En los estudios clínicos de fase II (NP28761, NP28673; N = 253), la duración media de exposición al medicamento Alecensa® fue de 11,2 meses.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) fueron estreñimiento, mialgia, edemas, anemia, erupción cutánea, aumento de los niveles de bilirrubina, aumento de los niveles de ALT y aumento de los niveles de AST.

Lista de reacciones adversas

En la Tabla 3 se presentan las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes que recibieron el medicamento Alecensa® durante los estudios clínicos (WO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Las reacciones adversas indicadas en la Tabla 3 se presentan por clasificación por órganos y sistemas y categorías de frecuencia definidas según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000). Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Tabla 3 Reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos con Alecensa® (WO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N = 533)

* No se observaron efectos adversos de grado 3-4 de gravedad.

** Incluye un caso de grado 5 de gravedad (observado en cáncer de pulmón no microcítico avanzado).

1 Incluye casos de anemia, disminución de hemoglobina, anemia normocrómica normocítica.

2 Casos notificados en el estudio BO40336 (N = 128).

3 Incluye casos de disgeusia, hipogeusia y trastornos del gusto.

4 Incluye casos de visión borrosa, alteración visual, cuerpos flotantes en el vítreo, disminución de la agudeza visual, astenopía, diplopía, fotofobia y fotopsia.

5 Incluye casos de bradicardia y bradicardia sinusal.

6 Incluye casos de estomatitis y formación de úlceras en la cavidad oral.

7 Incluye casos de aumento de bilirrubina en sangre, hiperbilirrubinemia, aumento de bilirrubina conjugada y aumento de bilirrubina no conjugada en sangre.

8 En particular, se notificó esta reacción adversa (según MedDRA) de afectación hepática inducida por el fármaco en dos pacientes; además, en un paciente se observó un aumento de AST y ALT de grado 4, en quien la afectación hepática inducida por el fármaco fue confirmada mediante biopsia hepática.

9 En particular, casos de erupción cutánea, erupción maculopapular, dermatitis acnéiforme, eritema, erupción generalizada, erupción papular, erupción pruriginosa, erupción macular, erupción exfoliativa y erupción eritematosa.

10 Incluye casos de mialgia, dolor músculo-esquelético y artralgia.

11 Incluye casos de edema periférico, edemas, edema generalizado, edema palpebral, edema periorbitario, edema facial, edemas localizados, tumefacción periférica, edema facial, edema del labio, tumefacción, hinchazón articular y edema palpebral.

12 Incluye casos de hiperuricemia y aumento de ácido úrico en sangre.

Descripción de reacciones adversas específicas

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis

En estudios clínicos, la EPI/neumonitis ocurrió en el 1,3 % de los pacientes tratados con ALECENSA®; en el 0,4 % de los pacientes estos casos fueron de grado 3, y el 0,9 % de los pacientes interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a EPI/neumonitis. En el estudio clínico de fase III BO28984, no se observaron casos de EPI/neumonitis de grados 3 y 4 en pacientes tratados con ALECENSA®, a diferencia del 2 % de pacientes tratados con crizotinib. No hubo casos fatales de EPI durante los estudios clínicos. Se debe controlar a los pacientes en busca de síntomas respiratorios que indiquen neumonitis (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Hepatotoxicidad

Durante los estudios clínicos, tres pacientes presentaron afectación hepática inducida por el fármaco documentada (dos pacientes con notificación de afectación hepática inducida por el fármaco y un paciente con notificación de aumento de AST y ALT de grado 4, en quien la afectación hepática inducida por el fármaco fue confirmada mediante biopsia hepática). En pacientes tratados con ALECENSA® durante estudios clínicos, se observaron reacciones adversas como aumento de AST y ALT (22,7 % y 20,1 %, respectivamente). La mayoría de estos eventos fueron de grados 1 y 2, y los eventos de grado ≥ 3 se observaron en el 3,0 % y 3,2 % de los pacientes respecto al aumento de AST y ALT, respectivamente. Estos efectos adversos generalmente ocurrieron durante los primeros 3 meses de tratamiento, fueron generalmente transitorios y desaparecieron con la interrupción temporal del tratamiento con ALECENSA® (registrado en el 2,3 % y 3,6 % de los pacientes, respectivamente) o con la reducción de la dosis del fármaco (1,7 % y 1,5 %, respectivamente). En el 1,1 % y 1,3 % de los pacientes, el aumento de AST y ALT, respectivamente, condujo a la interrupción del tratamiento con ALECENSA®. En el estudio clínico de fase III BO28984, el aumento de ALT o AST de grados 3 o 4 se observó en el 5 % de los pacientes tratados con ALECENSA®, en comparación con el 16 % y 11 % de los pacientes tratados con crizotinib.

Durante los estudios clínicos, el aumento de bilirrubina como reacción adversa se observó en el 25,1 % de los pacientes tratados con ALECENSA®. La mayoría de los eventos fueron de grados 1 y 2; los eventos de grado ≥ 3 se observaron en el 3,4 % de los pacientes. Estos eventos generalmente ocurrieron durante los primeros 3 meses de tratamiento, fueron generalmente transitorios y la mayoría desaparecieron con la ajuste de la dosis de ALECENSA®. En el 7,7 % de los pacientes, el aumento de bilirrubina condujo al ajuste de la dosis del fármaco, y en el 1,5 % de los pacientes condujo a la interrupción del tratamiento con ALECENSA®. En el estudio clínico de fase III BO28984, el aumento de bilirrubina de grados 3 o 4 ocurrió en el 3,9 % de los pacientes tratados con ALECENSA®, en comparación con ausencia de casos en pacientes tratados con crizotinib.

El aumento simultáneo de ALT o AST por encima de tres veces el LSN y de la bilirrubina total por encima de dos veces el LSN o más, con fosfatasa alcalina normal, se observó en un paciente (0,2 %) tratado durante estudios clínicos con ALECENSA®.

Se debe controlar a los pacientes los parámetros de función hepática, especialmente ALT, AST y bilirrubina total, según se indica en la sección «Precauciones de uso», y tratar estas alteraciones según se recomienda en la sección «Posología y forma de administración».

Bradicardia

Durante los estudios clínicos se notificaron casos de bradicardia (11,1 %) de grados 1 o 2 en pacientes tratados con ALECENSA®. No se observaron eventos de grado ≥ 3. En 102 de 521 pacientes (19,6 %) tratados con ALECENSA® y con resultados de ECG secuenciales disponibles, se observó una disminución de la frecuencia cardíaca por debajo de 50 latidos por minuto tras la administración del fármaco. En el estudio clínico de fase III BO28984, la disminución de la frecuencia cardíaca por debajo de 50 lpm tras la administración del fármaco se observó en el 21 % de los pacientes tratados con ALECENSA®, en comparación con el 20 % de los pacientes tratados con crizotinib. El tratamiento de pacientes con bradicardia sintomática debe realizarse según las recomendaciones indicadas en las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso». Ningún caso de bradicardia condujo a la interrupción del tratamiento con ALECENSA®.

Mialgia grave y aumento de CK

Durante los estudios clínicos se notificaron casos de mialgia (34,9 %), incluyendo eventos de mialgia (24,0 %), dolor músculo-esquelético (0,9 %) y artralgia (16,1 %) en pacientes tratados con ALECENSA®. La mayoría de los eventos fueron de grados 1 o 2, y cinco pacientes (0,9 %) presentaron eventos de grado 3. El ajuste de la dosis de ALECENSA® debido a estos efectos adversos fue necesario en nueve pacientes (1,7 %); el tratamiento con ALECENSA® no se interrumpió por estos eventos de mialgia. El aumento de CK ocurrió en el 55,6 % de 491 pacientes cuyos datos de CK estaban disponibles en estudios clínicos con ALECENSA®. La frecuencia de aumento de CK ≥ grado 3 fue del 5,5 % de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el aumento de CK ≥ grado 3 fue de 15 días en los estudios clínicos. El ajuste de la dosis por aumento de CK se realizó en el 5,3 % de los pacientes; no se observó interrupción del tratamiento con ALECENSA® por aumento de CK. Durante el estudio clínico BO28984, se notificó artralgia grave en un paciente (0,7 %) en el grupo de alectinib y en dos pacientes (1,3 %) en el grupo de crizotinib. Se notificó aumento de CK ≥ grado 3 en el 3,9 % de los pacientes tratados con ALECENSA® y en el 3,3 % de los pacientes tratados con crizotinib.

Anemia hemolítica

La anemia hemolítica se observó en el 3,1 % de los pacientes tratados con ALECENSA® en estudios clínicos. Estos casos fueron de grados 1 o 2 de gravedad (no graves) y no condujeron a la interrupción prematura del tratamiento (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Efecto sobre el tracto gastrointestinal

Las reacciones adversas más frecuentes en el tracto gastrointestinal (TGI) fueron estreñimiento (38,6 %), náuseas (17,4 %), diarrea (17,4 %) y vómitos (12,0 %). La mayoría de estos eventos fueron de grado leve o moderado; se notificaron eventos de grado 3 como diarrea (0,9 %), náuseas (0,4 %), vómitos (0,2 %) y estreñimiento (0,4 %). Estos eventos no condujeron a la interrupción del tratamiento con ALECENSA®. El tiempo medio hasta la aparición de estreñimiento, náuseas, diarrea y/o vómitos durante los estudios clínicos fue de 21 días. La frecuencia de aparición de efectos adversos disminuyó tras el primer mes de tratamiento. En el estudio clínico de fase III BO28984, un paciente (0,7 %) en el grupo de tratamiento con alectinib presentó náuseas, diarrea y estreñimiento de grados 3 y 4, mientras que la frecuencia de náuseas, diarrea y vómitos de grados 3 y 4 en el grupo de tratamiento con crizotinib fue del 3,3 %, 2 % y 3,3 %, respectivamente.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua»

Período de validez.

5 años

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original para proteger del calor y la humedad a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

8 cápsulas duras en blíster de película de tres capas y lámina de aluminio. 7 blísteres por envase de cartón, 4 envases por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Grenzacherstrasse 124, 4058 Basilea, Suiza

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza