Alekenza®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ALEKENZA® (Alecensa®)

Composizione:

Principio attivo: alectinib;

1 capsula dura contiene 150 mg di alectinib sotto forma di alectinib cloridrato 161,33 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; idrossipropilcellulosa; laurilsolfato sodico; carbossimetilcellulosa sodica; stearato di magnesio;

involucro della capsula: carragenina; cloruro di potassio; biossido di titanio (E 171); cera carnauba; amido di mais; ipromelosa; inchiostro da stampa.

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule gelatinose dure di dimensione n. 1, corpo e cappuccio dal colore bianco a bianco giallastro, con la scritta «150 mg» in nero sul corpo e la scritta «ALE» in nero sul cappuccio. La capsula contiene polvere o polvere con grumi dal colore bianco a giallo pallido.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Inibitori delle proteinkinasi. Inibitori della chinasi linfoma anaplastico (ALK). Alectinib.

Codice ATC L01E D03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Alectinib è un inibitore altamente selettivo e potente delle tirosina chinasi ALK e RET. Negli studi preclinici, l'inibizione dell'attività della tirosina chinasi ALK ha portato al blocco delle vie di segnalazione downstream, in particolare STAT3 e PI3K/AKT, e all'induzione della morte cellulare tumorale (apoptosi).

In condizioni in vitro e in vivo, alectinib ha dimostrato attività contro forme mutate dell'enzima ALK, comprese mutazioni associate alla resistenza a crizotinib. Il metabolita principale di alectinib (M4) ha mostrato un'attività simile in condizioni in vitro.

Sulla base di dati preclinici, alectinib non è substrato della glicoproteina-P o della proteina di resistenza al cancro della mammella, entrambi trasportatori di efflusso nella barriera ematoencefalica, e pertanto è in grado di penetrare e accumularsi nel sistema nervoso centrale.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di 600 mg di alectinib due volte al giorno con cibo in pazienti con NSCLC ALK-positivo, il Tmax è stato raggiunto approssimativamente tra le 4 e le 6 ore. Con un uso giornaliero continuo di 600 mg di alectinib due volte al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto entro 7 giorni. L'accumulo con la dose di 600 mg due volte al giorno è stato di circa 6 volte. L’analisi farmacocinetica (PK) indica una proporzionalità della dose di alectinib nell’intervallo da 300 a 900 mg quando somministrato dopo i pasti.

La biodisponibilità assoluta di alectinib in forma di capsule è stata del 36,9% (IC 90%: 33,9%, 40,3%) quando somministrato a volontari sani dopo i pasti.

Dopo una singola dose orale di 600 mg del farmaco assunta con un pasto ricco di grassi e ad alto contenuto calorico, l’esposizione ad alectinib e al suo metabolita M4 è aumentata di circa 3 volte rispetto all’assunzione a digiuno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

Alectinib e il suo metabolita principale M4 si legano in larga misura alle proteine plasmatiche umane (> 99%) indipendentemente dalla concentrazione della sostanza attiva. Il rapporto medio tra concentrazione di alectinib e M4 nel sangue e nel plasma in vitro è di 2,64 e 2,50 rispettivamente a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Il volume medio geometrico di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di alectinib dopo somministrazione endovenosa è stato di 475 l, indicando una diffusa distribuzione del farmaco nei tessuti.

I dati degli studi in vitro indicano che alectinib non è substrato della P-gp. Alectinib e M4 non sono substrati della BCRP né del trasportatore di peptidi organici anionici (OATP) 1B1/B3.

Biotrasformazione

Gli studi sul metabolismo in vitro hanno mostrato che CYP3A4 è l'isoenzima CYP principale che catalizza il metabolismo di alectinib e del suo metabolita principale M4, ed è responsabile del 40-50% del metabolismo di alectinib. I risultati di uno studio di bilancio di massa nell'uomo hanno dimostrato che alectinib e M4 erano i principali composti circolanti nel plasma, rappresentando il 76% della radioattività totale nel plasma. Il rapporto geometrico medio metabolita/composto originale allo stato stazionario è stato di 0,399.

In condizioni in vitro e nel plasma di volontari sani, è stato identificato un metabolita secondario M1b. La formazione del metabolita M1b e del suo isomero secondario M1a è probabilmente catalizzata da una combinazione di isoenzimi CYP (in particolare isoenzimi diversi da CYP3A) e dall'enzima aldeide deidrogenasi (ALDH).

Gli studi in vitro indicano che né alectinib né il suo metabolita attivo principale (M4) inibiscono CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Alectinib non ha inibito OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 e OCT2 a concentrazioni clinicamente rilevanti in condizioni in vitro.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di una dose singola di alectinib marcato con 14C a volontari sani, la maggior parte della dose radioattiva è stata eliminata attraverso le feci (mediamente 97,8%), mentre una quantità minima è stata eliminata attraverso le urine (mediamente 0,46%). Nelle feci, il 84% e il 5,8% della dose di alectinib e M4 rispettivamente sono stati eliminati in forma invariata.

Secondo i risultati dell’analisi PK di popolazione, la clearance apparente (CL/F) di alectinib è stata di 81,9 l/ora. Il valore medio geometrico dell’emivita individuale calcolata per alectinib è stato di 32,5 ore. I corrispondenti valori per M4 sono stati di 217 l/ora e 30,7 ore rispettivamente.

Popolazioni particolari

Compromissione renale

Una quantità trascurabile di alectinib e del metabolita attivo M4 viene eliminata immodificata dai reni (< 0,2% della dose). Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione ad alectinib e M4 è risultata simile in pazienti con compromissione renale lieve o moderata e in pazienti con funzionalità renale normale. La farmacocinetica di alectinib non è stata studiata in pazienti con compromissione renale grave.

Compromissione epatica

Poiché l’eliminazione di alectinib avviene principalmente attraverso il fegato, una compromissione epatica potrebbe portare a un aumento delle concentrazioni di alectinib e/o del suo metabolita principale M4. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione ad alectinib e M4 è risultata simile in pazienti con compromissione epatica lieve e in pazienti con funzionalità epatica normale.

Dopo somministrazione orale singola di alectinib 300 mg in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) rispetto a volontari sani, la concentrazione massima (Cmax) di alectinib è risultata simile, mentre l’AUCinf è risultata 2,2 volte più alta. I parametri Cmax e AUCinf del metabolita M4 sono risultati inferiori rispettivamente del 39% e del 34%, con conseguente esposizione combinata (AUCinf) di alectinib e M4 1,8 volte maggiore nei pazienti con compromissione epatica grave rispetto ai soggetti sani.

Lo studio ha incluso anche pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh), nei quali è stata osservata una esposizione moderatamente più elevata di alectinib rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, nel complesso, nei pazienti con compromissione epatica di classe B secondo Child-Pugh non sono state osservate alterazioni patologiche nei livelli di bilirubina, albumina e tempo di protrombina, suggerendo che le caratteristiche del gruppo di pazienti studiato potrebbero non rappresentare pienamente i pazienti con compromissione epatica moderata e ridotto metabolismo.

Effetto di età, peso corporeo, razza e sesso

Età, peso corporeo, razza e sesso del paziente non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sull’esposizione sistemica ad alectinib e M4. Il range di peso corporeo dei pazienti inclusi negli studi clinici è stato tra 36,9 e 123 kg. Non sono disponibili dati per pazienti con peso corporeo > 130 kg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Trattamento adiuvante del carcinoma polmonare non a piccole cellule resecato

Il medicinale Alekenza® in monoterapia è indicato per il trattamento adiuvante dopo resezione completa del tumore in adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per ALK* con alto rischio di recidiva.

Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato

Il medicinale Alekenza® in monoterapia è indicato come trattamento di prima linea per il trattamento di adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato positivo per ALK.

Il medicinale Alekenza® in monoterapia è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato positivo per ALK precedentemente trattati con crizotinib.

*ALK – chinasi della linfoma anaplastica

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’alectinib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sull’alectinib

Sulla base dei dati ottenuti negli studi in vitro, CYP3A4 è l’enzima principale che catalizza il metabolismo dell’alectinib e del suo principale metabolita attivo M4, e CYP3A catalizza dal 40 al 50% del metabolismo epatico totale. Il metabolita M4 ha mostrato un’efficacia e un’attività in vitro simili nei confronti di ALK.

Induttori di CYP3A4

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di rifampicina, potente induttore di CYP3A, 600 mg una volta al giorno per via orale, e di una dose singola di alectinib 600 mg per via orale ha determinato una riduzione della Cmax e dell’AUCinf dell’alectinib del 51% e del 73%, rispettivamente, e un aumento della Cmax e dell’AUCinf di M4 di 2,20 e 1,79 volte, rispettivamente. L’effetto sull’esposizione combinata di alectinib e M4 è stato trascurabile: riduzione della Cmax e dell’AUCinf del 4% e del 18%, rispettivamente. Considerato l’effetto sull’esposizione combinata di alectinib e M4, non è necessaria alcuna correzione della dose di Alekenza® in caso di somministrazione concomitante con induttori di CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei pazienti in trattamento concomitante con potenti induttori di CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) ecc.).

Inibitori di CYP3A4

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di posaconazolo, potente inibitore di CYP3A4, 400 mg due volte al giorno per via orale, e di una dose singola di alectinib 300 mg per via orale ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUCinf dell’alectinib di 1,18 e 1,75 volte, rispettivamente, e una riduzione della Cmax e dell’AUCinf di M4 del 71% e del 25%, rispettivamente. L’effetto sull’esposizione combinata di alectinib e M4 è stato trascurabile: riduzione della Cmax del 7% e aumento dell’AUCinf di 1,36 volte. Considerato l’effetto sull’esposizione combinata di alectinib e M4, non è necessaria alcuna correzione della dose di Alekenza® in caso di somministrazione concomitante con inibitori di CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei pazienti in trattamento concomitante con potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone ecc.) o che assumono pompelmo o arance.

Medicinali che aumentano il pH gastrico

Con l’uso ripetuto di esomeprazolo, inibitore della pompa protonica, 40 mg una volta al giorno, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione combinata di alectinib e M4. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose di Alekenza® in caso di somministrazione concomitante con inibitori della pompa protonica o altri medicinali che aumentano il pH gastrico (ad esempio antagonisti dei recettori H2 o antiacidi).

Effetto dei trasportatori sulla farmacocinetica dell’alectinib

M4 è un substrato di P-gp. Poiché l’alectinib inibisce P-gp, non si prevede che la somministrazione concomitante con inibitori di P-gp abbia un effetto clinicamente significativo sull’esposizione di M4.

Effetto dell’alectinib su altri medicinali

Substrati di P-gp

In vitro, l’alectinib e il suo principale metabolita M4 sono inibitori del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp). Pertanto, durante la somministrazione concomitante di alectinib e M4, possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di P-gp. Si raccomanda un adeguato monitoraggio durante la somministrazione concomitante di Alekenza® con substrati di P-gp (ad esempio digossina, dabigatrano etexilato, topotecan, sirolimus, everolimus, nilotinib e lapatinib).

Substrati di BCRP

In vitro, l’alectinib e M4 sono inibitori del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). Pertanto, in caso di somministrazione concomitante, alectinib e M4 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di BCRP. Si raccomanda un adeguato monitoraggio durante la somministrazione concomitante di Alekenza® con substrati di BCRP (ad esempio metotrexate, mitoxantrone, topotecan e lapatinib).

Substrati di CYP

In vitro, l’alectinib e M4 hanno mostrato un debole inibizione dipendente dal tempo di CYP3A4, e l’alectinib ha mostrato un debole induttore di CYP3A4 e CYP2B6 a concentrazioni terapeutiche.

Dosi ripetute di alectinib 600 mg non hanno influenzato l’esposizione a midazolam (2 mg), substrato sensibile di CYP3A4. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose dei substrati di CYP3A4 in caso di somministrazione concomitante.

Non è possibile escludere completamente il rischio di induzione di CYP2B6 e di altri enzimi regolati dal recettore pregnano-X, oltre a CYP3A4. L’efficacia dei contraccettivi orali in caso di somministrazione concomitante potrebbe essere ridotta.

Caratteristiche d'uso.

Malattia polmonare interstiziale (MPI)/polmonite

Durante gli studi clinici con Alekenza® sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (MPI)/polmonite (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi respiratori che possano indicare lo sviluppo di polmonite. L’assunzione di Alekenza® deve essere immediatamente interrotta in caso di diagnosi di MPI/polmonite e, se non vengono identificate altre possibili cause dell’MPI/polmonite, il trattamento deve essere definitivamente sospeso (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Epatotossicità

Negli studi clinici di base con Alekenza® sono stati riportati casi di aumento delle concentrazioni di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) superiori a 5 volte il LSN e di aumento della bilirubina totale superiore a 3 volte il LSN (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi eventi si è verificata entro i primi 3 mesi di trattamento. Negli studi clinici di base con Alekenza® sono stati riportati casi di epatotossicità in 3 pazienti con aumenti di AST/ALT di grado 3-4. Un aumento concomitante di ALT o AST ≥ 3 volte il LSN e di bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN con livelli normali di fosfatasi alcalina è stato osservato in un paziente trattato negli studi clinici con Alekenza®.

I parametri delle prove di funzionalità epatica, in particolare i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, devono essere controllati prima dell’inizio del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento. Poiché gli effetti di epatotossicità possono manifestarsi anche dopo i 3 mesi, il monitoraggio deve proseguire periodicamente e con maggiore frequenza nei pazienti con aumenti dei livelli di aminotransferasi e bilirubina. A seconda della gravità della reazione avversa, l’assunzione di Alekenza® deve essere sospesa e ripresa a dose ridotta o definitivamente interrotta, come descritto nella tabella 2 (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Mialgia grave e aumento della creatinfosfochinasi (CPK)

Negli studi clinici di base con Alekenza® sono stati riportati casi di mialgia e dolore muscolo-scheletrico, inclusi di grado 3 (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Negli studi clinici di base sono stati inoltre osservati casi di aumento della CPK, inclusi di grado 3 (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Il tempo medio di insorgenza di un aumento della CPK ≥ grado 3 negli studi clinici (WO40336, BO28984, NP28761, NP28673) è stato di 15 giorni.

Ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare qualsiasi episodio di dolore, sensibilità o debolezza muscolare di origine sconosciuta. I livelli di CPK devono essere controllati ogni due settimane durante il primo mese di trattamento e secondo necessità nei pazienti che segnalano sintomi rilevanti. A seconda del grado di aumento della CPK, l’assunzione di Alekenza® deve essere sospesa e successivamente ripresa a dose ridotta (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bradicardia

Durante il trattamento con Alekenza® può verificarsi bradicardia sintomatica (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). La frequenza cardiaca e la pressione arteriosa devono essere monitorate regolarmente in base alle indicazioni cliniche. In caso di bradicardia asintomatica non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Se si verifica bradicardia sintomatica o effetti potenzialmente letali, si deve valutare la terapia concomitante con farmaci che possono causare bradicardia, nonché con agenti antipertensivi, e il trattamento con Alekenza® deve essere adeguatamente modificato, come descritto nella tabella 2 (vedere paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Anemia emolitica

Durante il trattamento con Alekenza® è stata riportata anemia emolitica (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di riduzione della concentrazione di emoglobina a meno di 10 g/dl e sospetto di anemia emolitica, il trattamento con Alekenza® viene sospeso e si inizia un’adeguata indagine di laboratorio. Se l’anemia emolitica viene confermata, il trattamento viene ripreso a dose ridotta fino alla sua scomparsa, come indicato nella tabella 2 (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Perforazione del tratto gastrointestinale

Sono stati riportati casi di perforazione del tratto gastrointestinale in pazienti a rischio aumentato (ad esempio con anamnesi di diverticolite, metastasi nel tratto gastrointestinale o trattamento concomitante con un farmaco noto per il rischio di perforazione gastrointestinale) in trattamento con alectinib. Si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con alectinib nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di perforazione gastrointestinale e devono essere istruiti a consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Fotosensibilizzazione

Durante il trattamento con Alekenza® è stata riportata un’aumentata sensibilità alla luce solare (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere raccomandato di evitare l’esposizione prolungata alla luce solare durante il trattamento con Alekenza® e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Ai pazienti deve inoltre essere raccomandato di utilizzare protezioni solari a spettro ampio contro i raggi UV-A e UV-B e un balsamo per le labbra con fattore di protezione solare (SPF) ≥ 50 per prevenire possibili scottature solari.

Effetto tossico sullo sviluppo embrionale e fetale

Alekenza® può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Le pazienti di sesso femminile in età fertile che ricevono Alekenza® devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 5 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose di Alekenza® (vedere paragrafi «Gravidanza e allattamento»). Gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi ad alta efficacia durante il trattamento con Alekenza® e per almeno 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose (vedere paragrafo «Gravidanza e allattamento»).

Intolleranza al lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza congenita di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Se si ha un’intolleranza a certi zuccheri, si consiglia di consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio. La dose giornaliera di Alekenza® (1200 mg) contiene 48 mg di sodio, pari al 2,4% del livello massimo raccomandato dall’OMS per l’assunzione giornaliera (2 g) di sodio negli adulti.

Gravidanza e allattamento.

Pazienti di sesso femminile in età fertile

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza durante il trattamento con Alekenza® (vedere paragrafo «Caratteristiche d’uso»).

Contraccezione nelle donne

Alle pazienti in età fertile che ricevono Alekenza® deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi ad alta efficacia durante il trattamento e per almeno 5 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose di Alekenza®.

Contraccezione negli uomini

Gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi ad alta efficacia durante il trattamento con Alekenza® e per almeno 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose (vedere paragrafo «Caratteristiche d’uso»).

Gravidanza

Non esistono dati o i dati sono limitati riguardo all’uso di Alekenza® in donne in gravidanza. Considerando il meccanismo d’azione di Alekenza®, se somministrato durante la gravidanza, il farmaco può avere effetti dannosi sul feto. Studi su animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Le pazienti che rimangono incinte durante il trattamento con Alekenza® o entro 5 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose devono consultare il medico e devono essere informate del possibile effetto dannoso del trattamento sul feto.

Gli uomini i cui partner rimangono incinte durante il trattamento con Alekenza® o entro 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose devono consultare immediatamente il medico. I partner devono inoltre consultare un medico per una valutazione medica a causa del potenziale rischio per il feto legato al potenziale aneugenico del farmaco.

Allattamento

Non è noto se alectinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Alle donne deve essere raccomandato di evitare l’allattamento al seno durante il trattamento con Alekenza®.

Fertilità

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva negli animali per valutare l’impatto di Alekenza® sulla fertilità. Negli studi di tossicità generale non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Alekenza® ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si raccomanda cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari poiché durante il trattamento con Alekenza® nei pazienti può manifestarsi bradicardia sintomatica (ad esempio sincope, capogiri, ipotensione arteriosa) o disturbi della vista (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con Alekenza® deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicinali antineoplastici.

Deve essere utilizzato un test validato per confermare il NSCLC ALK-positivo. Lo stato ALK-positivo del NSCLC deve essere confermato prima dell'inizio del trattamento con Alekenza®.

Dosaggio

La dose raccomandata di Alekenza® è di 600 mg (quattro capsule da 150 mg) due volte al giorno (dose giornaliera totale di 1200 mg), da assumersi durante i pasti.

La dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) è di 450 mg due volte al giorno durante i pasti (dose giornaliera totale di 900 mg).

Durata del trattamento

Trattamento adiuvante del carcinoma polmonare non a piccole cellule resecato

Il trattamento con Alekenza® deve proseguire fino alla ricaduta della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile, oppure per un massimo di 2 anni.

Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato

Il trattamento con Alekenza® deve proseguire fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

Dose mancata

Se un paziente dimentica di assumere una dose programmata di Alekenza®, deve assumere tale dose se mancano almeno 6 ore prima della successiva dose programmata. I pazienti non devono assumere due dosi contemporaneamente per compensare la dose dimenticata. In caso di vomito dopo l'assunzione di Alekenza®, i pazienti devono assumere la dose successiva all'orario programmato.

Adattamento del dosaggio

Per il controllo degli effetti indesiderati, potrebbe essere necessario ridurre la dose, sospendere temporaneamente o interrompere definitivamente il trattamento con Alekenza®. La riduzione della dose di Alekenza® deve essere effettuata gradualmente, riducendo di 150 mg due volte al giorno, in base alla tollerabilità del farmaco. Il trattamento con Alekenza® deve essere interrotto definitivamente in caso di intolleranza alla dose di 300 mg due volte al giorno.

Le raccomandazioni per l'adattamento del dosaggio sono riportate nelle tabelle 1 e 2.

Tabella 1 Schema di riduzione del dosaggio

Tabella 2 Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose in caso di insorgenza delle reazioni avverse indicate

(vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»)

ALT – alanina aminotrasferasi; AST – aspartato aminotrasferasi; CPK – creatinfosfocinasi; CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute degli Stati Uniti; MIP – malattia interstiziale polmonare; LSN – limite superiore della norma.

a Frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto (bpm).

Popolazioni particolari di pazienti

Disfunzione epatica

Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale nei pazienti con disfunzione epatica di grado lieve (classe A di Child-Pugh) o moderato (classe B di Child-Pugh).
La dose iniziale nei pazienti con disfunzione epatica grave (classe C di Child-Pugh) è di 450 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 900 mg) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Si raccomanda un appropriato monitoraggio (in particolare dei marker di funzionalità epatica) in tutti i pazienti con disfunzione epatica (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Disfunzione renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con disfunzione renale di grado lieve o moderato. L’uso di Alekenza® nei pazienti con disfunzione renale grave non è stato studiato. Tuttavia, poiché l’eliminazione renale di alectinib è trascurabile, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con disfunzione renale grave (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

I dati limitati sulla sicurezza ed efficacia di Alekenza® nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non indicano la necessità di una correzione della dose per i pazienti anziani (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). I dati nei pazienti di età superiore agli 80 anni sono mancanti.

Pazienti con elevato peso corporeo (˃ 130 kg)

Sebbene la modellizzazione farmacocinetica di Alekenza® non indichi un’esposizione ridotta nei pazienti con elevato peso corporeo (˃ 130 kg), alectinib è ampiamente distribuito e gli studi clinici con alectinib sono stati condotti su pazienti con peso corporeo compreso tra 36,9 e 123 kg. I dati sull’uso nei pazienti con peso corporeo superiore a 130 kg sono mancanti.

Modalità di somministrazione

Alekenza® è destinato all’assunzione orale. Le capsule rigide devono essere inghiottite intere, senza aprirle né scioglierle. Devono essere assunte durante i pasti (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Alekenza® nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare attentamente il paziente e adottare misure di supporto generali. Non esiste un antidoto specifico per Alekenza®.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati riportati di seguito riflettono l'esposizione al medicinale Alekenza® in 533 pazienti con NSCLC positivo per ALK resecato o avanzato. Questi pazienti hanno ricevuto Alekenza® alla dose raccomandata di 600 mg due volte al giorno negli studi clinici di base per il trattamento adiuvante del NSCLC resecato (VO40336, ALINA) e per il trattamento del NSCLC avanzato (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673).

Nello studio VO40336 (ALINA; N = 128), la durata media di esposizione ad Alekenza® è stata di 23,9 mesi. Nello studio BO28984 (ALEX; N = 152), la durata media di esposizione ad Alekenza® è stata di 28,1 mesi. Negli studi clinici di Fase II (NP28761, NP28673; N = 253), la durata media di esposizione ad Alekenza® è stata di 11,2 mesi.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 20%) sono stati costipazione, mialgia, edema, anemia, eruzione cutanea, aumento dei livelli di bilirubina, aumento dei livelli di ALT, aumento dei livelli di AST.

Elenco degli effetti indesiderati

La Tabella 3 riporta gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con Alekenza® negli studi clinici (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 3 sono elencati per classi di organi e categorie di frequenza definite secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000). All'interno di ogni classe di organi, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 3 Effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici con Alekenza® (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N = 533)

* Gli effetti indesiderati di grado 3-4 di gravità non sono stati osservati.

** Include un caso di grado 5 di gravità (osservato in caso di carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato).

1 Include casi di anemia, riduzione dell'emoglobina, anemia normocromica normocitica.

2 Casi riportati nello studio BO40336 (N = 128).

3 Include casi di disgeusia, ipogeusia e disturbi del gusto.

4 Include casi di offuscamento della vista, alterazione della vista, miodesopsie, riduzione dell'acuità visiva, astenopia, diplopia, fotofobia e fotopsie.

5 Include casi di bradicardia e bradicardia sinusale.

6 Include casi di stomatite e formazione di ulcere nella cavità orale.

7 Include casi di aumento della bilirubina nel sangue, iperbilirubinemia, aumento della bilirubina coniugata e aumento della bilirubina non coniugata nel sangue.

8 In particolare, in due pazienti è stata riportata questa reazione avversa (secondo MedDRA) di epatotossicità indotta dal farmaco; inoltre, in un paziente è stato osservato un aumento degli enzimi AST e ALT di grado 4, con epatotossicità indotta dal farmaco confermata da biopsia epatica.

9 In particolare, casi di rash, rash maculopapulare, dermatite acneiforme, eritema, rash generalizzato, rash papulare, rash pruriginoso, rash maculare, rash esfoliativo e rash eritematoso.

10 Include casi di mialgia, dolore muscoloscheletrico e artralgia.

11 Include casi di edema periferico, edema, edema generalizzato, edema delle palpebre, edema periorbitale, edema facciale, edema localizzato, gonfiore periferico, gonfiore facciale, edema delle labbra, gonfiore, tumefazione articolare e gonfiore delle palpebre.

12 Include casi di iperuricemia e aumento dell'acido urico nel sangue.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Malattia polmonare interstiziale (MPI)/pneumonite

Negli studi clinici, MPI/pneumonite si sono verificate nel 1,3% dei pazienti trattati con Alekenza®, con il 0,4% dei casi di grado 3; nel 0,9% dei pazienti il trattamento è stato interrotto precocemente a causa di MPI/pneumonite. Nello studio clinico di Fase III BO28984, nei pazienti trattati con Alekenza® non sono stati osservati casi di MPI/pneumonite di grado 3 o 4, a differenza del 2% dei pazienti trattati con crizotinib. Non sono stati riportati casi letali di MPI durante gli studi clinici. È necessario monitorare i pazienti per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di pneumonite (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Proprietà particolari dell’uso»).

Epatotossicità

Durante gli studi clinici, tre pazienti hanno avuto un documentato danno epatico indotto dal farmaco (due con segnalazione di epatotossicità indotta dal farmaco e un paziente con aumento di AST e ALT di grado 4, con epatotossicità indotta dal farmaco confermata da biopsia epatica). Nei pazienti trattati con Alekenza® negli studi clinici sono state osservate reazioni avverse quali aumento dei livelli di AST e ALT (rispettivamente nel 22,7% e 20,1%). La maggior parte di questi eventi era di grado 1 o 2, mentre eventi di grado ≥3 si sono verificati rispettivamente nel 3,0% e 3,2% dei pazienti per AST e ALT. Tali effetti avversi si sono generalmente manifestati entro i primi 3 mesi di trattamento, erano in genere transitori e si risolvevano con la sospensione temporanea del trattamento con Alekenza® (osservata rispettivamente nel 2,3% e 3,6% dei pazienti) o con la riduzione della dose (1,7% e 1,5% rispettivamente). Nel 1,1% e 1,3% dei pazienti, l’aumento dei livelli di AST e ALT ha portato all’interruzione del trattamento con Alekenza®. Nello studio clinico di Fase III BO28984, un aumento di ALT o AST di grado 3 o 4 è stato osservato nel 5% dei pazienti trattati con Alekenza®, rispetto al 16% e 11% dei pazienti trattati con crizotinib.

Negli studi clinici, l’aumento della bilirubina come reazione avversa è stato osservato nel 25,1% dei pazienti trattati con Alekenza®. La maggior parte degli eventi era di grado 1 o 2; eventi di grado ≥3 si sono verificati nel 3,4% dei pazienti. Tali eventi si sono generalmente manifestati entro i primi 3 mesi di trattamento, erano in genere transitori e la maggior parte si è risolta con l’aggiustamento della dose di Alekenza®. Nel 7,7% dei pazienti l’aumento della bilirubina ha portato all’aggiustamento della dose, mentre nel 1,5% ha portato all’interruzione del trattamento con Alekenza®. Nello studio clinico di Fase III BO28984, un aumento della bilirubina di grado 3 o 4 si è verificato nel 3,9% dei pazienti trattati con Alekenza®, rispetto all’assenza di tali casi nei pazienti trattati con crizotinib.

Un aumento simultaneo di ALT o AST superiore a tre volte il LSN o più e della bilirubina totale superiore a due volte il LSN o più, con normali livelli di fosfatasi alcalina, è stato osservato in un paziente (0,2%) trattato con Alekenza® negli studi clinici.

Nei pazienti è necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica, in particolare ALT, AST e bilirubina totale, come indicato nella sezione «Proprietà particolari dell’uso», e trattare tali condizioni come raccomandato nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Bradichardia

Negli studi clinici sono stati riportati casi di bradicardia (11,1%) di grado 1 o 2 nei pazienti trattati con Alekenza®. Non sono stati osservati eventi di grado ≥3. In 102 su 521 pazienti (19,6%) trattati con Alekenza® e per i quali erano disponibili risultati di ECG consecutivi, si è osservata una riduzione della frequenza cardiaca inferiore a 50 battiti al minuto dopo la somministrazione del farmaco. Nello studio clinico di Fase III BO28984, una riduzione della frequenza cardiaca inferiore a 50 bpm dopo la somministrazione del farmaco è stata osservata nel 21% dei pazienti trattati con Alekenza®, rispetto al 20% dei pazienti trattati con crizotinib. I pazienti con bradicardia sintomatica devono essere trattati secondo le raccomandazioni riportate nelle sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Proprietà particolari dell’uso». Nessun caso di bradicardia ha portato all’interruzione del trattamento con Alekenza®.

Mialgia grave e aumento della CPK

Negli studi clinici sono stati riportati casi di mialgia (34,9%), in particolare mialgia (24,0%), dolore muscoloscheletrico (0,9%) e artralgia (16,1%) nei pazienti trattati con Alekenza®. La maggior parte degli eventi era di grado 1 o 2, mentre cinque pazienti (0,9%) hanno avuto eventi di grado 3. L’aggiustamento della dose di Alekenza® a causa di questi effetti avversi è stato necessario in nove pazienti (1,7%); il trattamento con Alekenza® non è stato interrotto a causa di questi eventi. Un aumento della CPK si è verificato nel 55,6% dei 491 pazienti per i quali erano disponibili dati di laboratorio negli studi clinici con Alekenza®. La frequenza di aumento della CPK di grado ≥3 è stata del 5,5%. La mediana del tempo per l’aumento della CPK di grado ≥3 è stata di 15 giorni negli studi clinici. L’aggiustamento della dose per aumento della CPK è stato effettuato nel 5,3% dei pazienti; non è stato registrato alcun interruzione del trattamento con Alekenza® a causa dell’aumento della CPK. Nello studio clinico BO28984, è stata riportata artralgia grave in un paziente (0,7%) nel gruppo alectinib e in due pazienti (1,3%) nel gruppo crizotinib. Un aumento della CPK di grado ≥3 è stato riportato nel 3,9% dei pazienti trattati con Alekenza® e nel 3,3% dei pazienti trattati con crizotinib.

Anemia emolitica

L’anemia emolitica è stata osservata nel 3,1% dei pazienti trattati con Alekenza® negli studi clinici. Tali casi erano di grado 1 o 2 (non gravi) e non hanno portato a un’interruzione precoce del trattamento (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Proprietà particolari dell’uso»).

Effetti sul tratto gastrointestinale

Le reazioni avverse più comuni a carico del tratto gastrointestinale (TGI) sono state stipsi (38,6%), nausea (17,4%), diarrea (17,4%) e vomito (12,0%). La maggior parte di questi eventi era di grado lieve o moderato; sono stati riportati eventi di grado 3 come diarrea (0,9%), nausea (0,4%), vomito (0,2%) e stipsi (0,4%). Tali eventi non hanno portato all’interruzione del trattamento con Alekenza®. Il tempo medio di insorgenza di stipsi, nausea, diarrea e/o vomito negli studi clinici è stato di 21 giorni. La frequenza di questi effetti avversi è diminuita dopo il primo mese di trattamento. Nello studio clinico di Fase III BO28984, un paziente (0,7%) nel gruppo alectinib ha avuto nausea, diarrea e stipsi di grado 3-4, mentre la frequenza di nausea, diarrea e vomito di grado 3-4 nel gruppo crizotinib è stata rispettivamente del 3,3%, 2% e 3,3%.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, farmaceutici, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i sospetti effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua»

Periodo di validità.

5 anni

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce e dall’umidità a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

8 capsule rigide in un blister di pellicola a tre strati e foglio di alluminio. 7 blister in una confezione di cartone, 4 confezioni in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Grenzacherstrasse 124, 4058 Basilea, Svizzera

Wurmisweg, 4303 Kaiserfelden, Svizzera