Alekenza®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ALEKENZA® (ALECENZA®)

Skład:

substancja czynna: alectinib;

1 kapsułka twarda zawiera alectinib 150 mg w postaci alectinibu chlorowodorku 161,33 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; hydroksypropyloceluloza; sodu laurylosiarczan; karboksymetyloceluloza sodowa; stearynian magnezu;

otoczka kapsułki: karagenan; chlorek potasu; dwutlenek tytanu (E 171); wosk karneobalski; skrobia kukurydziana; hydroksypropylometyloceluloza; farba drukarska.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar №1, korpus i pokrywka w kolorze od białego do żółtawo-białego, z napisem „150 mg” na korpusie i napisem „ALE” na pokrywce, oba czarnym drukiem. Kapsułka zawiera proszek lub proszek z grudkami w kolorze od białego do blado-żółtego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Inhibitory kinazy anaplastycznej limfomy (ALK). Alectinib.

Kod ATC L01E D03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Alectynib jest wysoce selektywnym i silnym inhibitorem tyrozynokinaz ALK i RET. W badaniach przedklinicznych hamowanie aktywności tyrozynokinazy ALK prowadziło do blokowania szlaków sygnałowych w dół strumienia, w szczególności STAT 3 i PI3K/AKT, oraz do indukcji śmierci komórek nowotworowych (apoptozy).

In vitro i in vivo alectynib wykazywał aktywność wobec zmutowanych form enzymu ALK, w tym mutacji odpowiadających za oporność na kryzotynib. Główny metabolit alectynibu (M4) wykazywał podobną aktywność in vitro.

Zgodnie z danymi przedklinicznymi alectynib nie jest substratem białka glikoproteiny P ani białka oporności raka piersiowego (BCRP), które są transporterami efluksowymi w barierze krew-mózg, a zatem może przenikać i gromadzić się w ośrodkowym układzie nerwowym.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu 600 mg alectynibu 2 razy na dobę po posiłku u pacjentów z ALK-dodatnim NSCLC, Tmax osiągane było po około 4–6 godzinach. Przy stałym codziennym stosowaniu 600 mg alectynibu 2 razy na dobę stan równowagi osiągany jest w ciągu 7 dni. Kumulacja przy dawce 600 mg 2 razy na dobę była około 6-krotna. Analiza farmakokinetyczna (FK) wskazuje na proporcjonalność dawki alectynibu w zakresie dawek od 300 do 900 mg przy podawaniu po posiłku.

Bezwzględna biodostępność alectynibu w postaci kapsułek wynosiła 36,9 % (90 % CI: 33,9 %, 40,3 %) u zdrowych ochotników po posiłku.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu 600 mg leku z pożywnym, tłustym posiłkiem ekspozycja na alectynib i M4 wzrosła około 3-krotnie w porównaniu z podaniem na czczo (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Alectynib i jego główny metabolit M4 w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza krwi ludzkiej (> 99 %) niezależnie od stężenia substancji czynnej. Średnia wartość stosunku stężeń alectynibu i M4 w krwi i osoczu in vitro wynosiła odpowiednio 2,64 i 2,50 przy stężeniach klinicznie istotnych.

Średnia geometryczna objętość rozkładu alectynibu w stanie równowagi (Vss) po podaniu dożylnym wynosiła 475 l, co wskazuje na szerokie rozprzestrzenienie leku w tkankach.

Dane badań in vitro wskazują, że alectynib nie jest substratem P-gp. Alectynib i M4 nie są substratami BCRP ani organicznego transportera polipeptydowego (OATP) 1B1/B3.

Biotransformacja

Badania metabolizmu in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP katalizującym metabolizm alectynibu i jego głównego metabolitu M4, odpowiedzialnym za 40–50 % metabolizmu alectynibu. Wyniki badań bilansu masy u ludzi wykazały, że alectynib i M4 były głównymi związkami krążącymi w osoczu, stanowiącymi 76 % całkowitej radioaktywności w osoczu. Średni geometryczny stosunek metabolit/pierwotny związek w stanie równowagi wynosił 0,399.

W warunkach in vitro oraz w osoczu zdrowych ochotników wykryto drugorzędny metabolit M1b. Powstawanie metabolitu M1b i jego drugorzędnego izomeru M1a prawdopodobnie katalizowane jest przez kombinację izoenzymów CYP (w tym izoenzymy inne niż CYP3A) oraz enzymu aldehydodehydrogenazy (ALDH).

Badania in vitro wskazują, że ani alectynib, ani jego główny aktywny metabolit (M4) nie hamują CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 w stężeniach klinicznie istotnych. Alectynib nie hamuje OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 i OCT2 w stężeniach klinicznie istotnych w warunkach in vitro.

Wydalanie

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 14C-oznaczonego alectynibu zdrowym ochotnikom większość dawki radioaktywnej wydalano z kałem (średnio 97,8 %), a minimalna ilość dawki wydalana była z moczem (średnio 0,46 %). Z kałem wydalano niezmieniony alectynib w ilości 84 % i M4 w ilości 5,8 % dawki.

Na podstawie analizy populacyjnej FK, pozorna wartość klirensu (CL/F) alectynibu wynosiła 81,9 l/h. Średnia geometryczna wartość indywidualnie obliczonego okresu półtrwania dla alectynibu wynosiła 32,5 godziny. Odpowiednie wartości dla M4 wynosiły 217 l/h i 30,7 godziny.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Niewielka ilość alectynibu i aktywnego metabolitu M4 wydala się z moczem w niezmienionej formie (< 0,2 % dawki). Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że ekspozycja na alectynib i M4 była podobna u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek oraz u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Farmakokinetyki alectynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie badano.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ponieważ wydalanie alectynibu odbywa się głównie przez wątrobę, zaburzenia funkcji wątroby mogą prowadzić do wzrostu stężenia alectynibu i/lub jego głównego metabolitu M4. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że ekspozycja na alectynib i M4 była podobna u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby i u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki alectynibu 300 mg pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami stężenie maksymalne alectynibu (Cmax) było takie samo, AUCinf było 2,2 razy wyższe. Wartości Cmax i AUCinf metabolitu M4 były o 39 % i 34 % niższe, w wyniku czego łączna ekspozycja na alectynib i M4 (AUCinf) była 1,8 razy większa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi.

Badanie obejmowało również pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg Childa-Pugha), u których obserwowano umiarkowanie wyższą ekspozycję na alectynib w porównaniu z osobami zdrowymi. Ogólnie jednak u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby klasy B wg Childa-Pugha nie obserwowano patologicznych zmian stężenia bilirubiny, albuminy i czasu protrombiny, co sugeruje, że parametry badanej grupy pacjentów mogą nie w pełni charakteryzować pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby i obniżonym metabolizmem.

Wpływ wieku, masy ciała, pochodzenia rasowego i płci

Wiek, masa ciała, pochodzenie rasowe i płeć pacjenta nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową na alectynib i M4. Zakres masy ciała pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych wynosił 36,9–123 kg. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała > 130 kg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Terapia adiuwantyczna resekcjonowanego nieziarniastego raka płuca

Lek Alectanza® stosowany jako monoterapia wskazany jest w leczeniu adiuwantycznym po całkowitej resekcji guza u dorosłych pacjentów z ALK*-pozytywnym nieziarniastym rakiem płuca z wysokim ryzykiem nawrotu.

Leczenie rozsianego nieziarniastego raka płuca

Lek Alectanza® stosowany jako monoterapia wskazany jest jako lek pierwszego wyboru w leczeniu dorosłych pacjentów z ALK-pozytywnym rozsianym nieziarniastym rakiem płuca.

Lek Alectanza® stosowany jako monoterapia wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z ALK-pozytywnym rozsianym nieziarniastym rakiem płuca, którzy wcześniej otrzymywali kryzotynib.

*ALK – kinaza anaplastycznej limfomy

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na alectynib lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na alectynib

Zgodnie z danymi uzyskanymi w badaniach in vitro, CYP3A4 jest głównym enzymem katalizującym metabolizm alectynibu oraz jego głównego aktywnego metabolitu M4, a CYP3A odpowiada za 40–50% całkowitego metabolizmu w wątrobie. Metabolit M4 wykazywał in vitro podobną skuteczność i aktywność wobec ALK.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek mocnego induktora CYP3A, ryfampicyny, w dawce 600 mg raz dziennie doustnie oraz jednorazowej dawki alectynibu 600 mg doustnie powodowało zmniejszenie Cmax i AUCinf alectynibu odpowiednio o 51% i 73% oraz zwiększenie Cmax i AUCinf M4 odpowiednio 2,20 i 1,79-krotnie. Wpływ na łączną ekspozycję alectynibu i M4 był nieznaczny: zmniejszenie Cmax i AUCinf odpowiednio o 4% i 18%. Ze względu na wpływ na łączną ekspozycję alectynibu i M4, nie jest wymagana korekta dawki leku Alekenza® przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4. Zaleca się odpowiedni monitoring stanu pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące mocnymi induktorami CYP3A4 (w szczególności karbamazepiną, fenobarbitalą, fenytoiną, ryfabutyne, ryfampicyną, ziołem św. Jana (Hypericum perforatum) itp.).

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek mocnego inhibitora CYP3A4, pozakonazolu, w dawce 400 mg dwa razy dziennie doustnie oraz jednorazowej dawki alectynibu 300 mg doustnie powodowało zwiększenie Cmax i AUCinf alectynibu odpowiednio 1,18 i 1,75-krotnie oraz zmniejszenie Cmax i AUCinf M4 odpowiednio o 71% i 25%. Wpływ na łączną ekspozycję alectynibu i M4 był nieznaczny: zmniejszenie Cmax o 7% i zwiększenie AUCinf 1,36-krotnie. Ze względu na wpływ na łączną ekspozycję alectynibu i M4, nie jest wymagana korekta dawki leku Alekenza® przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4. Zaleca się odpowiedni monitoring stanu pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące mocnymi inhibitorami CYP3A4 (w szczególności rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, ketoconazolem, itrakonazolem, worykonazolem, pozakonazolem, nefazodonem itp.) lub spożywających grejpfrut lub pomarańcze.

Leki podnoszące pH w żołądku

Podczas stosowania wielokrotnych dawek inhibitora pompy protonowej, esomeprazolu, w dawce 40 mg raz dziennie wykazano brak klinicznie istotnego wpływu na łączną ekspozycję alectynibu i M4. Dlatego nie jest wymagana korekta dawki leku Alekenza® przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami pompy protonowej lub innymi lekami podnoszącymi pH w żołądku (np. antagonistami receptora H2 lub lekami przeciwwstrzążowymi).

Wpływ transporterów na farmakokinetykę alectynibu

M4 jest substrematem dla P-gp. Ponieważ alectynib hamuje P-gp, nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie z inhibitorami P-gp będzie miało istotny wpływ na ekspozycję M4.

Wpływ alectynibu na inne leki

Substraty P-gp

W warunkach in vitro alectynib i jego główny metabolit M4 są inhibitorami efluksem transporterów P-glikoproteiny (P-gp). W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania alectynibu i M4 mogą wzrastać stężenia w osoczu substratów P-gp. Podczas jednoczesnego stosowania leku Alekenza® z substratami P-gp (np. dystalidem, dabigatranu etyksylatem, topotekanem, sirolimusem, ewerolimusem, nilotynibem i lapatinibem) zaleca się odpowiedni monitoring.

Substraty BCRP

W warunkach in vitro alectynib i M4 są inhibitorami efluksem transporterów białka oporności raka piersi (BCRP). W związku z tym, przy jednoczesnym stosowaniu alectynibu i M4 mogą wzrastać stężenia w osoczu substratów BCRP. Podczas jednoczesnego stosowania leku Alekenza® z substratami BCRP (np. metotreksatem, mitoksantronem, topotekanem i lapatinibem) zaleca się odpowiedni monitoring.

Substraty CYP

W warunkach in vitro alectynib i M4 wykazały słabe, zależne od czasu hamowanie CYP3A4, a alectynib wykazał słabe indukowanie CYP3A4 i CYP2B6 w stężeniach terapeutycznych.

Wielokrotne dawki alectynibu 600 mg nie wpływały na ekspozycję midazolamu (2 mg), wrażliwego substratu CYP3A4. Dlatego nie jest wymagana korekta dawki substratów CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu.

Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji CYP2B6 i enzymów regulowanych przez receptor PXR, poza CYP3A4. Skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych przy jednoczesnym stosowaniu może być obniżona.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Choroba płuc międzybłonowych (ILD)/zapalenie płuc

W trakcie badań klinicznych leku Alekenza® zgłaszano przypadki choroby płuc międzybłonowych (ILD)/zapalenia płuc (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów ze strony płuc wskazujących na rozwój zapalenia płuc. Stosowanie leku Alekenza® należy natychmiast wstrzymać u pacjentów z rozpoznaną chorobą płuc międzybłonowych (ILD)/zapaleniem płuc, a jeśli nie wykryje się innych potencjalnych przyczyn ich wystąpienia, leczenie należy trwale przerwać (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hepatotoksyczność

W trakcie podstawowych badań klinicznych leku Alekenza® zgłaszano przypadki podwyższenia poziomu alaninotransaminazy (ALT) i asparaginianotransaminazy (AST) powyżej 5-krotności górnej granicy normy (UGN), a także podwyższenia poziomu bilirubiny powyżej 3-krotności UGN (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Większość tych zjawisk występowała w pierwszych trzech miesiącach leczenia. W trakcie podstawowych badań klinicznych leku Alekenza® zgłoszono przypadki uszkodzenia wątroby spowodowanego stosowaniem leku u trzech pacjentów z podwyższeniem poziomu AST/ALT w stopniu 3–4. Jednoczesne podwyższenie poziomu ALT lub AST powyżej 3-krotności UGN lub więcej oraz całkowitego bilirubiny powyżej 2-krotności UGN lub więcej przy normalnym poziomie fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u jednego pacjenta leczonego w trakcie badań klinicznych lekiem Alekenza®.

Wartości badań czynności wątroby, w tym poziomy ALT, AST i bilirubiny całkowitej, należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia. Ponieważ objawy hepatotoksyczności mogą wystąpić później niż po 3 miesiącach, należy kontynuować okresowy monitoring, a u pacjentów z podwyższonymi poziomami aminotransferaz i bilirubiny – częstszy. W zależności od stopnia ciężkości efektów niepożądanych stosowanie leku Alekenza® należy wstrzymać i wznowić w niższej dawce lub trwale przerwać, zgodnie z opisem w tabeli 2 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ciężka mialgia i podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej (CK)

W trakcie podstawowych badań klinicznych leku Alekenza® zgłaszano przypadki mialgii i bólu mięśniowo-szkieletowego, w tym w stopniu ciężkości 3 (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

W trakcie podstawowych badań klinicznych obserwowano również przypadki podwyższenia poziomu CK, w tym w stopniu ciężkości 3 (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Średni czas wystąpienia podwyższenia poziomu CK ≥ stopnia 3 w trakcie badań klinicznych (WO40336, BO28984, NP28761, NP28673) wynosił 15 dni.

Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich przypadków bólu, wrażliwości lub osłabienia mięśni o nieznanej etiologii. Poziom CK należy kontrolować co dwa tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi u pacjentów zgłaszających odpowiednie objawy. W zależności od stopnia podwyższenia poziomu CK stosowanie leku Alekenza® należy wstrzymać, a następnie wznowić w niższej dawce (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bradykardia

Podczas stosowania leku Alekenza® może wystąpić bradykardia objawowa (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Należy regularnie monitorować częstość skurczów serca i ciśnienie tętnicze zgodnie z wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia bradykardii bezobjawowej nie jest wymagana korekta dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Jeśli u pacjentów wystąpi bradykardia objawowa lub efekty zagrożone życia, należy ocenić współistniejącą terapię lekami mogącymi powodować bradykardię, a także lekami przeciwnadciśnieniowymi, a leczenie lekiem Alekenza® należy dostosować, zgodnie z opisem w tabeli 2 (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Anemia hemolityczna

Podczas stosowania leku Alekenza® zgłaszano przypadki anemii hemolitycznej (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku spadku stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl i podejrzenia anemii hemolitycznej leczenie lekiem Alekenza® należy wstrzymać i rozpocząć odpowiednie badania laboratoryjne. Po potwierdzeniu anemii hemolitycznej leczenie należy wznowić w niższej dawce do ustąpienia objawów zgodnie z tabelą 2 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Perforacja przewodu pokarmowego

Zgłoszono przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów z podwyższonym ryzykiem (np. z wywiady zapalenia zatok jelitowych, przerzutów do przewodu pokarmowego, jednoczesnego stosowania leku znanego z ryzyka perforacji przewodu pokarmowego), którzy otrzymywali leczenie alectynibem. Należy rozważyć przerwanie stosowania alectynibu u pacjentów, u których wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego. Pacjentów należy poinformować o objawach i sygnalizacji perforacji przewodu pokarmowego i zalecić zgłoszenie się do lekarza w przypadku ich wystąpienia.

Fotosensybilizacja

Podczas stosowania leku Alekenza® zgłaszano zwiększoną wrażliwość na światło słoneczne (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjentom należy zalecić unikanie długotrwałego oddziaływania światła słonecznego podczas stosowania leku Alekenza®, a także przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia. Pacjentom należy również zalecić stosowanie środków ochronnych przed słońcem o szerokim spektrum działania UV-A (UVA)/UV-B (UVB) oraz balsamu do warg (SPF ≥ 50) w celu ochrony przed możliwymi oparzeniami słonecznymi.

Toksyczny wpływ na zarodek i płód

Lek Alekenza® może powodować szkodliwy wpływ na płód, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące lek Alekenza® powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki leku Alekenza® (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia lekiem Alekenza® i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Nietolerancja laktozy

Ten lek zawiera laktozę. Nie należy stosować tego leku u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, wrodzoną niedostatecznością laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Jeśli stwierdzono u Ciebie nietolerancję niektórych cukrów, skonsultuj się z lekarzem przed zażyciem tego leku.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza praktycznie brak sodu. Dawkę dzienną leku Alekenza® (1200 mg) zawiera 48 mg sodu, co odpowiada 2,4% rekomendowanego poziomu maksymalnego dziennego spożycia (2 g) sodu dla dorosłych według WHO.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ciąży podczas stosowania leku Alekenza® (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Antykoncepcja u kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym otrzymującym lek Alekenza® należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki leku Alekenza®.

Antykoncepcja u mężczyzn

Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia lekiem Alekenza® i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Ciąża

Brak danych lub dostępne dane są ograniczone co do stosowania leku Alekenza® u kobiet w ciąży. Ze względu na mechanizm działania leku Alekenza®, może on mieć szkodliwy wpływ na płód, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Pacjentki, które zajadły w trakcie stosowania leku Alekenza® lub w ciągu 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki, powinny skontaktować się ze swoim lekarzem i zostać poinformowane o możliwym szkodliwym wpływie leczenia na płód.

Mężczyźni, których partnerki zajadły w trakcie przyjmowania leku Alekenza® lub w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. Partnerki powinny również skonsultować się z lekarzem ze względu na potencjalne zagrożenie dla płodu wynikające z potencjału aneugennego leku.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy alectynib i jego metabolity wydzielają się w mleko matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Kobiety powinny być poinstruowane, aby powstrzymać się od karmienia piersią podczas stosowania leku Alekenza®.

Plodność

Badania toksyczności reprodukcyjnej na zwierzętach w celu oceny wpływu leku Alekenza® nie były przeprowadzane. W badaniach toksyczności ogólnej nie zaobserwowano niepożądanych efektów na narządy rozrodcze mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lek Alekenza® ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami, ponieważ podczas stosowania leku Alekenza® u pacjentów może występować bradykardia objawowa (np. omdlenia, zawroty głowy, hipotensja tętnicza) lub zaburzenia wzroku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Alekenza® należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Należy wykorzystać zwalidowany test w celu potwierdzenia obecności ALK w niemałokomórkowym raku płuc. Stan ALK-poz. w niemałokomórkowym raku płuc należy potwierdzić przed rozpoczęciem leczenia lekiem Alekenza®.

Dozowanie

Zalecana dawka leku Alekenza® wynosi 600 mg (cztery kapsułki po 150 mg) dwa razy dziennie (łączna dawka dobową wynosi 1200 mg) podczas posiłku.

Początkowa dawka dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) wynosi 450 mg dwa razy dziennie podczas posiłku (łączna dawka dobową wynosi 900 mg).

Trwanie leczenia

Adiuwantowe leczenie resekcjonowanego niemałokomórkowego raka płuc

Leczenie lekiem Alekenza® należy kontynuować do nawrotu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, albo przez okres 2 lat.

Leczenie rozsianego niemałokomórkowego raka płuc

Leczenie lekiem Alekenza® należy kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Pominięta dawka

W przypadku pominięcia zaplanowanej dawki leku Alekenza®, pacjent powinien przyjąć tę dawkę, jeśli do zaplanowanego przyjęcia następnej dawki pozostało co najmniej 6 godzin. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu nadrobienia pominiętej dawki. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu leku Alekenza®, pacjenci powinni przyjąć następną dawkę w zaplanowanym terminie.

Korekta dawki

W celu kontrolowania występowania działań niepożądanych może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki leku, chwilowego wstrzymania lub całkowitego zakończenia leczenia lekiem Alekenza®. Dawkę leku Alekenza® należy zmniejszać stopniowo – o 150 mg dwa razy dziennie, w zależności od tolerancji leku. Leczenie lekiem Alekenza® należy całkowicie zakończyć w przypadku nietolerancji dawki 300 mg dwa razy dziennie.

Rekomendacje dotyczące korekty dawki przedstawiono w tabelach 1 i 2.

Tabela 1 Schemat zmniejszania dawki

Tabela 2 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia wymienionych działań niepożądanych

(patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu” i „Działania niepożądane”)

ALT – alanina aminotransferaza; AST – asparaginian aminotransferaza; CK – kinaza kreatynowa; CTCAE – Ogólne Kryteria Terminologii Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologii USA; ILD – choroba płuc międzybłoniowych; UZN – górna granica normy.

a Odczyt częstości akcji serca mniejszy niż 60 uderzeń na minutę (ud/min).

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki początkowej u pacjentów z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugh) zaburzeniem funkcji wątroby.

Dawkę początkową u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) należy ustalić na poziomie 450 mg dwa razy dziennie (łączna dawka dobową wynosi 900 mg) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Wszystkim pacjentom z zaburzeniem funkcji wątroby zaleca się odpowiednie monitorowanie (w tym markerów funkcji wątroby), patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Stosowanie leku Alekenza® u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie było badane. Jednakże, ponieważ wydalanie alectynibu przez nerki jest niewielkie, nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Alekenza® u pacjentów w wieku od 65 lat nie wskazują na potrzebę korekty dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Brak danych dotyczących pacjentów powyżej 80 roku życia.

Pacjenci o dużej masie ciała (˃ 130 kg)

Chociaż modelowanie FK leku Alekenza® nie wskazuje na niską ekspozycję u pacjentów o dużej masie ciała (˃ 130 kg), alectynib jest znacznie rozprowadzany, a badania kliniczne alectynibu prowadzono wśród pacjentów o masie ciała w zakresie 36,9–123 kg. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów o masie ciała przekraczającej 130 kg.

Sposób podania

Lek Alekenza® przeznaczony jest do doustnego stosowania. Twardych kapsułek nie należy otwierać ani rozpuszczać – należy je połykać całe. Lek należy przyjmować podczas posiłku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Alekenza® u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy dokładnie monitorować stan pacjenta i podjąć ogólne działania wspierające. Nie istnieje specyficzny przeciwdziałacz na lek Alekenza®.

Reakcje niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane przedstawione poniżej odzwierciedlają narażenie na lek Alekenza® u 533 pacjentów z resekcjonowanym lub zaawansowanym rakiem płuc typu ALK-dodatnim (ALK+ NSCLC). Pacjenci ci otrzymywali lek Alekenza® w zalecanej dawce 600 mg dwa razy dziennie w podstawowych badaniach klinicznych leczenia uzupełniającego resekcjonowanego NSCLC (WO40336, ALINA) oraz leczenia zaawansowanego NSCLC (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673).

W badaniu WO40336 (ALINA; N = 128) średnia długość ekspozycji na lek Alekenza® wyniosła 23,9 miesiąca. W badaniu BO28984 (ALEX; N = 152) średnia długość ekspozycji na lek Alekenza® wyniosła 28,1 miesiąca. W badaniach klinicznych fazy II (NP28761, NP28673; N = 253) średnia długość ekspozycji na lek Alekenza® wyniosła 11,2 miesiąca.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi (≥ 20%) były: zaparcia, mialgia, obrzęki, anemia, wysypka, podwyższenie poziomu bilirubiny, podwyższenie aktywności ALAT, podwyższenie aktywności ASAT.

Wykaz reakcji niepożądanych

W tabeli 3 przedstawiono reakcje niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących lek Alekenza® w trakcie badań klinicznych (WO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Reakcje niepożądane wymienione w tabeli 3 zostały uporządkowane według klas narządów i układów organizmu oraz kategorii częstości, określonych według następujących kryteriów: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); nieznane (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej klasy narządów i układów organizmu działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej częstości występowania.

Tabela 3 Reakcje niepożądane zgłaszane podczas prowadzenia badań klinicznych leku Alekenza® (WO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N = 533)

* Nie obserwowano działań niepożądanych o nasileniu 3–4 stopnia.

** W tym jeden przypadek o nasileniu 5 stopnia (obserwowany u pacjentów z rozsianym nieosoczastym rakiem płuc).

1 W tym przypadki anemii, obniżenia poziomu hemoglobiny, anemii normochromatycznej normocytozarytowej.

2 Przypadki zgłoszone w badaniu BO40336 (N = 128).

3 W tym przypadki dysgeuzji, hipogeuzji i zaburzeń smaku.

4 W tym przypadki nieostrości widzenia, zaburzeń wzroku, unoszących się plam w ciele szklistym, obniżenia ostrości wzroku, astenopii, podwójnego widzenia, światłowstrętu i fotopsji.

5 W tym przypadki bradykardii i bradykardii zatokowej.

6 W tym przypadki zapalenia jamy ustnej i powstawania owrzodzeń w jamie ustnej.

7 W tym przypadki podwyższonego poziomu bilirubiny we krwi, hiperbilirubinemia, podwyższonego poziomu bilirubiny sprzężonej i podwyższonego poziomu bilirubiny niesprzężonej we krwi.

8 W szczególności u dwóch pacjentów zgłoszono taką reakcję niepożądaną (zgodnie z MedDRA), jak uszkodzenie wątroby spowodowane stosowaniem leku; ponadto u jednego pacjenta stwierdzono podwyższenie poziomu AST i ALT o 4 stopniu nasilenia, u którego uszkodzenie wątroby spowodowane stosowaniem leku potwierdzono biopsją wątroby.

9 W szczególności przypadki wysypek, wysypki makularno-papularnej, zapalenia skóry typu trądzikowego, zaczerwienienia, wysypki uogólnionej, wysypki pęcherzykowej, swędzącej wysypki, wysypki makularnej, wysypki egfoliatywnej i wysypki rumieniowej.

10 W tym przypadki mialgii, bólu mięśniowo-szkieletowego i artrologii.

11 W tym przypadki obrzęków obwodowych, obrzęków, obrzęku uogólnionego, obrzęku powiek, obrzęku okołoodbytkowego, obrzęku twarzy, obrzęków lokalizowanych, obwodowego obrzęku, obrzęku twarzy, obrzęku wargi, obrzęku, opuchlizny stawów i obrzęku powiek.

12 W tym przypadki hiperurykemii i podwyższenia poziomu kwasu moczowego we krwi.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Choroba płucna międzybłonkowa (ILD)/zapalenie płuc

W badaniach klinicznych ILD/zapalenie płuc wystąpiły u 1,3% pacjentów leczonych lekiem Alekenza®, u 0,4% pacjentów miały one nasilenie 3 stopnia, u 0,9% pacjentów leczenie zostało wcześnie przerwane z powodu ILD/zapalenia płuc. W badaniu klinicznym fazy III BO28984 przypadki ILD/zapalenia płuc o nasileniu 3 i 4 stopnia nie były obserwowane u pacjentów leczonych lekiem Alekenza®, w przeciwieństwie do 2% pacjentów leczonych kryzotynibem. Nie odnotowano przypadków śmiertelnych ILD w trakcie badań klinicznych. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów ze strony płuc wskazujących na zapalenie płuc (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hepatotoksyczność

W trakcie badań klinicznych u trzech pacjentów stwierdzono udokumentowane uszkodzenie wątroby spowodowane stosowaniem leku (w tym dwóch pacjentów z doniesieniem o uszkodzeniu wątroby spowodowanym stosowaniem leku oraz jednego pacjenta z doniesieniem o podwyższeniu poziomu AST i ALT o 4 stopniu nasilenia, u którego uszkodzenie wątroby spowodowane stosowaniem leku zostało potwierdzone biopsją wątroby). U pacjentów leczonych lekiem Alekenza® w trakcie badań klinicznych obserwowano takie reakcje niepożądane, jak podwyższenie poziomu AST i ALT (odpowiednio 22,7% i 20,1%). Większość tych zjawisk miała nasilenie 1 i 2 stopnia, a zjawiska ≥ 3 stopnia obserwowano u odpowiednio 3,0% i 3,2% pacjentów w odniesieniu do podwyższenia poziomu AST i ALT. Reakcje niepożądane występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, były zazwyczaj nietrwałe i ustępowały po tymczasowym wstrzymaniu leczenia lekiem Alekenza® (stwierdzono u odpowiednio 2,3% i 3,6% pacjentów) lub po zmniejszeniu dawki leku (1,7% i 1,5% odpowiednio). U 1,1% i 1,3% pacjentów podwyższenie poziomu AST i ALT odpowiednio doprowadziło do przerwania leczenia lekiem Alekenza®. W badaniu klinicznym fazy III BO28984 podwyższenie poziomu ALT lub AST o 3 lub 4 stopień obserwowano u 5% pacjentów leczonych lekiem Alekenza®, w porównaniu do 16% i 11% pacjentów leczonych kryzotynibem.

W trakcie badań klinicznych podwyższenie poziomu bilirubiny jako reakcja niepożądana obserwowano u 25,1% pacjentów leczonych lekiem Alekenza®. Większość zjawisk miała nasilenie 1 i 2 stopnia; zjawiska ≥ 3 stopnia obserwowano u 3,4% pacjentów. Zjawiska te występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, były zazwyczaj tymczasowe i większość z nich ustępowała po korekcie dawki leku Alekenza®. U 7,7% pacjentów podwyższenie poziomu bilirubiny prowadziło do korekty dawki leku, a u 1,5% pacjentów podwyższenie poziomu bilirubiny prowadziło do przerwania leczenia lekiem Alekenza®. W badaniu klinicznym fazy III BO28984 podwyższenie poziomu bilirubiny o 3 lub 4 stopień występowało u 3,9% pacjentów leczonych lekiem Alekenza®, w porównaniu do braku takich przypadków u pacjentów leczonych kryzotynibem.

Jednoczesne podwyższenie poziomu ALT lub AST powyżej 3-krotności GNP lub więcej i całkowitej bilirubiny powyżej 2-krotności GNP lub więcej przy normalnych wartościach fosfatazy alkalicznej obserwowano u jednego pacjenta (0,2%), który otrzymywał leczenie w trakcie badań klinicznych leku Alekenza®.

U pacjentów należy monitorować parametry funkcji wątroby, w szczególności ALT, AST i całkowitą bilirubinę, zgodnie z zaleceniami w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, a także leczyć takie stany zgodnie z zaleceniami w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Bradykardia

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki bradykardii (11,1%) o nasileniu 1 lub 2 stopnia u pacjentów leczonych lekiem Alekenza®. Zjawisk o nasileniu ≥ 3 stopnia nie obserwowano. U 102 z 521 pacjentów (19,6%), którzy otrzymywali leczenie lekiem Alekenza® i u których dostępne były wyniki kolejnych EKG, obserwowano spadek częstości rytmu serca poniżej 50 uderzeń na minutę po podaniu leku. W badaniu klinicznym fazy III BO28984 spadek częstości rytmu serca poniżej 50 uderzeń na minutę po podaniu leku obserwowano u 21% pacjentów leczonych lekiem Alekenza®, w porównaniu do 20% pacjentów leczonych kryzotynibem. Leczenie pacjentów z objawową bradykardią należy prowadzić zgodnie z zaleceniami zawartymi w sekcjach „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”. Żaden przypadek bradykardii nie prowadził do przerwania leczenia lekiem Alekenza®.

Ciężka mialgia i podwyższenie poziomu CK

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki mialgii (34,9%), w szczególności zjawiska mialgii (24,0%), bólu mięśniowo-szkieletowego (0,9%) i artrologii (16,1%) u pacjentów leczonych lekiem Alekenza®. Większość zjawisk miała nasilenie 1 lub 2 stopnia, a u pięciu pacjentów (0,9%) obserwowano zjawiska o nasileniu 3 stopnia. Korekta dawki leku Alekenza® z powodu tych działań niepożądanych była konieczna u dziewięciu pacjentów (1,7%); leczenie lekiem Alekenza® nie zostało przerwane z powodu tych zjawisk mialgii. Podwyższenie poziomu CK występowało u 55,6% z 491 pacjentów, u których w badaniach klinicznych z zastosowaniem leku Alekenza® dostępne były dane laboratoryjne dotyczące CK. Częstość podwyższenia poziomu CK ≥ 3 stopnia obserwowano u 5,5% pacjentów. Mediana czasu do podwyższenia CK ≥ 3 stopnia wynosiła 15 dni w badaniach klinicznych. Korektę dawki z powodu podwyższenia poziomu CK przeprowadzono u 5,3% pacjentów; przerwanie leczenia lekiem Alekenza® z powodu podwyższenia poziomu CK nie było obserwowane. W badaniu klinicznym BO28984 ciężką artrologię zgłoszono u jednego pacjenta (0,7%) w grupie alectynibu i u dwóch pacjentów (1,3%) w grupie kryzotynibu. O podwyższeniu poziomu CK ≥ 3 stopnia zgłaszano u 3,9% pacjentów leczonych lekiem Alekenza® i u 3,3% pacjentów leczonych kryzotynibem.

Anemia hemolityczna

Anemia hemolityczna występowała u 3,1% pacjentów leczonych lekiem Alekenza® w badaniach klinicznych. Przypadki te miały nasilenie 1 lub 2 stopnia (niepoważne) i nie prowadziły do przedwczesnego przerwania leczenia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ na przewód pokarmowy

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (GI) były zaparcia (38,6%), nudności (17,4%), biegunka (17,4%) i wymioty (12,0%). Większość tych zjawisk miała charakter łagodny lub umiarkowany; zgłaszano przypadki o nasileniu 3 stopnia, takie jak biegunka (0,9%), nudności (0,4%), wymioty (0,2%) i zaparcia (0,4%). Zjawiska te nie prowadziły do przerwania leczenia lekiem Alekenza®. Średni czas wystąpienia zaparć, nudności, biegunki i/lub wymiotów w trakcie badań klinicznych wynosił 21 dni. Częstotliwość występowania działań niepożądanych zmniejszała się po pierwszym miesiącu leczenia. W badaniu klinicznym fazy III BO28984 u jednego pacjenta (0,7%) w grupie leczonej alectynibem obserwowano nudności, biegunkę i zaparcia o nasileniu 3 i 4 stopnia, a częstość występowania nudności, biegunki i wymiotów o nasileniu 3 i 4 stopnia w grupie leczonej kryzotynibem wynosiła odpowiednio 3,3%, 2% i 3,3%.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua»

Okres ważności.

5 lat

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią w temperaturze nie wyższej niż 30°C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 8 kapsułek twardych w blistrze z trzywarstwowej folii i folii aluminiowej. Po 7 blisterów w pudełku kartonowym, po 4 pudełka w skrzynce kartonowej.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Grenzacherstrasse 124, 4058 Bazylea, Szwajcaria

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria