Альдуразим®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АЛЬДУРАЗИМ® (ALDURAZYME®)

Состав:

действующее вещество: ларонидаза;

1 мл раствора содержит 100 единиц действия (ЕД) (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат гептагидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, бесцветный или бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Ферменты. Ларонидаза. Код АТХ А16А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Заболевания, характеризующиеся накоплением мукополисахаридов, возникают при дефиците специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз I типа (МПС I) — гетерогенное и многосистемное заболевание, характеризующееся дефицитом α-L-идуронидазы — лизосомальной гидразы, катализирующей гидролиз дерматан-сульфата и гепаран-сульфата путем отщепления α-L-идуроновых концевых остатков. Снижение активности α-L-идуронидазы или её отсутствие приводит к накоплению гликозаминогликанов, а именно дерматан-сульфата и гепаран-сульфата, во многих типах клеток и тканей.

Механизм действия.

Основной принцип ферментозаместительной терапии заключается в восстановлении уровня ферментативной активности, достаточного для гидролиза накопившегося субстрата и предотвращения его дальнейшего накопления. После внутривенного введения ларонидаза быстро покидает системный кровоток и, захватываясь клетками, поступает в лизосомы — вероятнее всего, через маннозо-6-фосфатные рецепторы.

Очищенная ларонидаза — гликопротеин с молекулярной массой 83 кДа. Ларонидаза образуется из 628 аминокислот после расщепления N-конца молекулы. Молекула содержит 6 N-связанных олигосахаридных сайтов модификации.

Клиническая эффективность и безопасность.

Для оценки эффективности и безопасности лекарственного средства Альдуразим® были проведены три клинических исследования. В одном из них в основном оценивалось влияние лекарственного средства Альдуразим® на системные проявления МПС I, такие как повышенная утомляемость, рестриктивное поражение лёгких, обструктивное поражение верхних дыхательных путей, снижение амплитуды движений в суставах, гепатомегалия и нарушения зрения. Другое исследование было посвящено преимущественно изучению безопасности и фармакокинетики лекарственного средства Альдуразим® у пациентов в возрасте до 5 лет; кроме того, оценивались также некоторые показатели эффективности препарата. Третье исследование проводилось с целью изучения фармакодинамики и безопасности различных режимов дозирования лекарственного средства Альдуразим®.

На сегодняшний день не имеется клинических доказательств преимуществ данного препарата для лечения неврологических проявлений заболевания.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим® оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы с участием 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. В исследование были включены пациенты со всеми фенотипами заболевания, однако у подавляющего большинства из них был промежуточный фенотип, и только у одного пациента — тяжёлый фенотип. В исследование включали пациентов с жизненной ёмкостью лёгких (ФЖЁЛ) менее 80 % от расчётного значения, способных стоять в течение 6 минут и пройти расстояние не менее 5 метров. Пациенты получали либо лекарственное средство Альдуразим® в дозе 100 ЕД/кг массы тела, либо плацебо 1 раз в неделю в течение 26 недель. Первичными конечными точками эффективности были изменения ФЖЁЛ (в процентах от расчётной нормальной ФЖЁЛ) и абсолютной дистанции, пройденной пациентом за 6 минут при тесте шестиминутной ходьбы (6МНТ). После этого все пациенты были переведены на открытую расширенную фазу исследования, в которой все они получали лекарственное средство Альдуразим® в дозе 100 ЕД/кг массы тела 1 раз в неделю в течение ещё 3,5 лет (182 недели).

Через 26 недель терапии у пациентов, получавших лекарственное средство Альдуразим®, наблюдалось улучшение респираторной функции и способности к ходьбе по сравнению с группой, получавшей плацебо, как показано ниже.

Во время открытой расширенной фазы исследования наблюдалось улучшение и/или стабилизация этих эффектов в течение периода до 208 недель в группе Альдуразим®/Альдуразим® и в течение 182 недель в группе плацебо/Альдуразим®, как показано в приведенной ниже таблице.

1 Уменьшение процента от расчетной ЖЕЛ не является клинически значимым за данный период времени, и абсолютный объем легких продолжал увеличиваться пропорционально росту у пациентов детской популяции, которые продолжали расти.

2 В обеих группах полученные показатели превысили значение минимально клинически значимой разницы (–0,24).

Из 26 пациентов, у которых на момент включения в исследование был избыточный объем печени, у 22 пациентов (85 %) к концу исследования размеры печени стали нормальными. Также наблюдалось быстрое снижение уровня гликозаминогликанов в моче (в мкг/мг креатинина) в первые 4 недели, и этот эффект сохранялся до окончания исследования. Уровни ГАГ в моче снизились на 77 % и 66 % соответственно в группах плацебо/Альдурезим® и Альдурезим®/Альдурезим®; к концу исследования у 1/3 пациентов (15 из 45 пациентов) уровни ГАГ в моче достигли нормы.

Для учета гетерогенности проявлений заболевания у разных пациентов была разработана комбинированная конечная точка, объединяющая клинически значимые изменения по 5 показателям эффективности (процент от расчетной нормальной ЖЕЛ, дистанция 6MWT, амплитуда движения в плечевом суставе, индекс апноэ-гипопноэ АГИ и острота зрения). Общая оценка ответа на терапию была следующей: улучшение — у 26 пациентов (58 %), без изменений — у 10 пациентов (22 %), ухудшение — у 9 пациентов (20 %).

Открытое исследование II фазы продолжительностью 1 год было направлено в первую очередь на оценку безопасности и фармакокинетики лекарственного средства Альдурезим® у 20 пациентов в возрасте до 5 лет на момент включения в исследование (из них 16 пациентов — с тяжелым фенотипом и 4 пациента — с промежуточным фенотипом). Пациенты получали инфузии лекарственного средства Альдурезим® в дозе 100 ЕД/кг один раз в неделю в течение 52 недель. У 4 пациентов на 22-й неделе исследования повысились уровни ГАГ в моче, поэтому им была увеличена доза до 200 ЕД/кг, которую они получали в течение последних 26 недель исследования.

Исследование завершили 18 пациентов. Лекарственное средство Альдурезим® хорошо переносилось при обоих режимах лечения. Средний уровень ГАГ в моче снизился на 50 % к 13-й неделе исследования и на 61 % — к моменту его завершения. После окончания исследования у всех пациентов наблюдалось уменьшение объема печени, а у 50 % пациентов (9 из 18) объем печени находился в пределах нормы. Доля пациентов с легкой гипертрофией левого желудочка снизилась с 53 % (10 из 19) до 17 % (3 из 18), а средняя масса левого желудочка с поправкой на площадь поверхности тела снизилась на 0,9 Z-балла (n = 17). У нескольких пациентов наблюдалось увеличение роста (n = 7) и массы тела (n = 3) по возрастной Z-шкале. У самых молодых пациентов с тяжелым фенотипом (< 2,5 года) и у всех четырех пациентов с промежуточным фенотипом отмечались нормальные темпы умственного развития, тогда как у пациентов старшего возраста с тяжелым фенотипом улучшение когнитивных функций было ограниченным или отсутствовало.

Исследование IV фазы проводилось с целью оценки фармакодинамических эффектов на уровне ГАГ в моче, объема печени и показателя 6МWT при применении различных режимов дозирования лекарственного средства Альдурезим®. В ходе этого открытого исследования продолжительностью 26 недель 33 пациента с СМП I типа получали лекарственное средство Альдурезим® по одной из четырех схем дозирования: 100 ЕД/кг внутривенно один раз в неделю (рекомендованная доза); 200 ЕД/кг внутривенно один раз в неделю; 200 ЕД/кг внутривенно один раз в 2 недели и 300 ЕД/кг внутривенно один раз в 2 недели. Преимуществ применения доз, превышающих рекомендованную, выявлено не было. Режим дозирования 200 ЕД/кг внутривенно один раз в 2 недели может быть приемлемой альтернативой для пациентов, у которых еженедельное введение инфузий затруднено; однако неизвестно, является ли долгосрочная клиническая эффективность этих двух режимов дозирования эквивалентной.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства оценивались на 1-й, 12-й и 26-й неделях внутривенного введения ларонидазы в дозе 100 ЕД/кг массы тела путем инфузии продолжительностью 240 минут.

Cmax увеличивалась со временем. Объем распределения со временем уменьшался при продолжении лечения, что может быть связано с образованием антител и/или уменьшением объема печени.

Фармакокинетический профиль у пациентов в возрасте до 5 лет был схожим с таковым у пациентов старшего возраста и с менее тяжелым течением заболевания.

Ларонидаза — белок, поэтому можно ожидать, что её метаболическая деградация будет происходить путем пептидного гидролиза. Таким образом, не ожидается какого-либо клинически значимого влияния нарушения функции печени на фармакокинетику ларонидазы. Выделение почками считается второстепенным путем клиренса ларонидазы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания. Мукополисахаридоз I типа (МПС I, дефицит α-L-идуронидазы): длительная ферментозаместительная терапия, лечение проявлений заболевания, не связанных с поражением нервной системы.

Противопоказания. Тяжелая реакция гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция) на действующее вещество или на любое из вспомогательных веществ (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования по изучению лекарственных взаимодействий препарата не проводились. С учетом особенностей метаболизма ларонидазы лекарственные взаимодействия, опосредованные цитохромом Р450, представляются маловероятными.

Не следует применять лекарственное средство Альдуразим® одновременно с хлорохином или прокаином из-за потенциального риска их влияния на внутриклеточное захватывание ларонидазы.

Особенности применения.

Отслеживание

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко фиксировать название и серийный номер введенного лекарственного средства в медицинской документации пациента.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию)

О реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, сообщали у пациентов, получавших лекарственное средство Альдуразим® (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих реакций были угрожающими для жизни и включали дыхательную недостаточность/дистресс, стридор, обструктивное поражение дыхательных путей, гипоксию, артериальную гипотензию, брадикардию и крапивницу.

Во время введения лекарственного средства Альдуразим® должны быть готовы соответствующие средства поддерживающей терапии, включая оборудование для сердечно-легочной реанимации.

В случае возникновения анафилаксии или других тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию лекарственного средства Альдуразим® следует немедленно прекратить. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении возможности применения адреналина пациентам с МПС I из-за повышенной распространенности ишемической болезни сердца у этих пациентов. У пациентов с тяжелой гиперчувствительностью может быть рассмотрена процедура десенсибилизации к лекарственному средству Альдуразим®. В случае принятия решения о повторном введении препарата следует соблюдать особую осторожность и иметь под рукой соответствующие реанимационные средства.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности легкой или умеренной степени тяжести можно уменьшить скорость инфузии или временно прекратить инфузию.

Если пациент хорошо переносит инфузию, дозу можно увеличить для достижения назначенной дозы.

Реакции, связанные с инфузией

У пациентов, получавших лекарственное средство Альдуразим®, сообщали о реакциях, связанных с инфузией, которые определяются как любые побочные явления, связанные с применением препарата, возникавшие непосредственно во время инфузии или в день ее проведения (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с обострением хронических заболеваний имеют повышенный риск возникновения реакций, связанных с инфузией, в период применения лекарственного средства Альдуразим®. Перед назначением лекарственного средства Альдуразим® необходимо тщательно оценить клиническое состояние пациента.

В начале введения лекарственного средства Альдуразим® или при повторном введении после перерыва в лечении рекомендуется применить премедикацию (антигистаминные и/или жаропонижающие средства) примерно за 60 минут до начала инфузии для минимизации вероятности возникновения инфузионных реакций. При наличии клинических показаний может быть целесообразным применение премедикации при последующих инфузиях лекарственного средства Альдуразим®. Поскольку отсутствует достаточный опыт возобновления лечения после длительного перерыва, препарат следует вводить с осторожностью, поскольку теоретически существует повышенный риск реакций гиперчувствительности после перерыва в лечении.

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях, связанных с инфузией, у пациентов с анамнезом тяжелых заболеваний верхних дыхательных путей. В связи с этим состояние таких пациентов следует продолжать тщательно контролировать, и вводить лекарственное средство Альдуразим® следует только в соответствующих клинических условиях, при наличии реанимационного оборудования, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.

При возникновении тяжелой реакции, связанной с инфузией, впервые инфузию следует приостановить до исчезновения симптомов; может быть целесообразным симптоматическое лечение (например, введение пациенту антигистаминных препаратов и жаропонижающих/противовоспалительных средств). Следует оценить соотношение пользы и риска продолжения применения лекарственного средства Альдуразим® после тяжелых инфузионных реакций. После этого возможно возобновление инфузии, но со скоростью, уменьшенной до 1/2–1/4 по сравнению со скоростью, при которой возникла реакция.

В случае повторных реакций средней степени тяжести, связанных с инфузией, или при повторном назначении препарата после первой тяжелой реакции, связанной с инфузией, следует рассмотреть целесообразность премедикации (антигистаминными средствами и жаропонижающими/противовоспалительными средствами и/или кортикостероидами) и уменьшить скорость введения до 1/2–1/4 от скорости, при которой реакция возникла в предыдущий раз.

В случае возникновения реакций легкой или средней степени тяжести, связанных с инфузией, может потребоваться применение симптоматического лечения (например, антигистаминных препаратов и жаропонижающих/противовоспалительных средств) и/или уменьшение скорости введения до 1/2 по сравнению со скоростью введения, при которой возникли эти реакции.

Если пациент хорошо переносит инфузию, дозу можно увеличить для достижения назначенной дозы.

Иммуногенность

По данным, полученным в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы, у почти всех пациентов следует ожидать образования IgG-антител к ларонидазе, обычно в течение трех месяцев с момента начала применения препарата. Как и при применении других белковых лекарственных средств для внутривенного введения, при применении данного препарата возможно возникновение серьезных аллергоподобных реакций гиперчувствительности. Реакции, связанные с инфузией, и реакции гиперчувствительности могут возникать независимо от образования антител к лекарственному средству.

При введении лекарственного средства Альдуразим® пациентам, у которых наблюдаются образование антител или признаки побочных реакций, связанных с инфузией, следует проявлять осторожность (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих лечение лекарственным средством Альдуразим®, и сообщать о любых случаях возникновения реакций, связанных с инфузией, реакций замедленного типа, а также о возможных иммунологических реакциях. Необходимо регулярно контролировать уровень антител и сообщать о результатах контроля.

Реакции, связанные с инфузией, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, обычно удавалось контролировать путем уменьшения скорости инфузии, а также с помощью премедикации антигистаминными и/или жаропонижающими препаратами (парацетамол или ибупрофен), после чего пациенты могли продолжать лечение.

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит 30 мг натрия на флакон, что эквивалентно 1,5 % рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия с пищей (2 г натрия на взрослого человека) и вводится в виде внутривенного раствора, разведенного в 0,9 % растворе хлорида натрия (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с ограниченным содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. На сегодняшний день отсутствуют достаточные данные по применению лекарственного средства Альдуразим® у беременных женщин. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния этого препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поскольку потенциальный риск для человека неизвестен, применение лекарственного средства Альдуразим® в период беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда необходимость его применения очевидна.

Кормление грудью. Ларонидаза может проникать в грудное молоко. Поскольку отсутствуют данные о влиянии ларонидазы, попадающей с грудным молоком, на новорожденных, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания на время лечения лекарственным средством Альдуразим®.

Фертильность. На сегодняшний день отсутствуют достаточные данные о влиянии лекарственного средства Альдуразим® на фертильность. Доклинические исследования не выявили каких-либо значительных негативных последствий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Клинические исследования по влиянию данного лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Терапия лекарственным средством Альдуразим® должна проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС I или другими наследственными метаболическими заболеваниями.

Введение лекарственного средства Альдуразим® необходимо проводить в соответствующем клиническом отделении, оснащённом оборудованием для реанимации и интенсивной терапии, готовым к применению в случае возникновения неотложных состояний.

Дозировка

Рекомендуемый режим дозирования — 100 ЕД на 1 кг массы тела 1 раз в неделю путём внутривенной инфузии. Начальная скорость инфузии составляет 2 ЕД/кг/ч, которую можно увеличивать каждые 15 минут при нормальной переносимости до максимальной скорости — 43 ЕД/кг/ч. Весь необходимый объём раствора следует ввести в течение приблизительно 3–4 часов. Информация о мерах премедикации приведена в разделе «Особенности применения».

Детям не требуется коррекция дозы.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим**®** у пациентов в возрасте 65 лет и старше не установлены, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим**®** у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не установлены, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов.

Приготовление и введение раствора

Каждый флакон лекарственного средства Альдуразим**®** предназначен только для однократного использования. Концентрат для приготовления раствора для инфузий разводить 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инфузий в асептических условиях. При введении приготовленного раствора рекомендуется использовать систему для внутривенных инфузий, оснащённую фильтром с размером пор 0,2 мкм.

Альдуразим**®**, 100 ЕД/мл, концентрат для раствора для инфузий, восстановленный 0,9 % раствором натрия хлорида, имеет осмолярность 415–505 мОсм/кг и рН 5,2–5,9.

Подготовка к инфузии лекарственного средства Альдуразим**®**

• Определить необходимое количество флаконов препарата Альдуразим**®** в соответствии с массой тела пациента. Примерно за 20 минут до применения необходимо извлечь флаконы из холодильника, чтобы раствор нагрелся до комнатной температуры (не выше 30 °C).
• Перед разведением необходимо осмотреть каждый флакон на наличие частиц и прозрачность. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-жёлтым, без видимых частиц. Не использовать флаконы с раствором, содержащим видимые частицы или изменённую окраску.
• Определить полный объём 0,9 % раствора натрия хлорида, необходимый для введения, в соответствии с массой тела пациента: 100 мл — если масса тела меньше или равна 20 кг, или 250 мл — если масса тела больше 20 кг.
• Из флакона с 0,9 % раствором натрия хлорида набрать количество раствора, равное объёму лекарственного средства Альдуразим**®**, который следует добавить.
• Набрать необходимый объём лекарственного средства Альдуразим**®** из флаконов и смешать набранные объёмы.
• Добавить необходимый объём концентрата лекарственного средства Альдуразим**®** к 0,9 % раствору хлорида натрия для инфузий.
• Аккуратно перемешать полученный раствор для инфузий.
• Перед использованием провести визуальную проверку полученного раствора и убедиться в отсутствии посторонних частиц. Использовать раствор только в том случае, если он прозрачный, бесцветный и не содержит посторонних частиц.

Разведённый раствор необходимо применить немедленно. Разведённый раствор пригоден для применения в течение не более 24 часов при условии хранения при температуре 2–8 °C (только в случае, если приготовление раствора было выполнено в контролируемых и подтверждённых асептических условиях).

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Инфузионная терапия в домашних условиях

Инфузия лекарственного средства Альдуразим**®** в домашних условиях может рассматриваться для пациентов, хорошо переносящих назначенные им инфузии и не имеющих в анамнезе умеренных или тяжёлых побочных реакций в течение нескольких месяцев. Решение о переводе на домашний режим получения инфузий следует принимать после обследования пациента и рекомендации врача.

Необходимо обеспечить условия для проведения инфузий дома, наличие ресурсов и принятие мер, включая обучение, которые должны быть доступны медицинскому работнику. Инфузия в домашних условиях должна контролироваться медицинским работником, который должен быть всегда доступен во время инфузии в домашних условиях и в течение определённого времени после инфузии. Пациенту и/или его опекуну должна быть предоставлена необходимая информация врачом и/или медсестрой до начала проведения домашней инфузии.

Не следует изменять дозу и скорость инфузии при проведении инфузий дома, поскольку это требует наблюдения медицинского работника.

Если у пациента возникают нежелательные реакции во время домашней инфузии, процесс инфузии следует немедленно прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение (см. раздел «Особенности применения»). Последующие инфузии, возможно, придётся проводить в стационаре или в соответствующих условиях амбулаторной помощи, пока такая нежелательная реакция не исчезнет.

Дети.

Применяют в педиатрической практике.

Передозировка.

Неправильное применение ларонидазы (передозировка и/или скорость инфузии выше рекомендованной) может быть связана с возникновением побочных реакций. Слишком быстрое введение ларонидазы может вызвать тошноту, боль в брюшной полости, головную боль, головокружение и одышку.

В таких ситуациях и в зависимости от клинического состояния пациента следует немедленно прекратить инфузию или уменьшить скорость инфузии. По медицинским показаниям может потребоваться дальнейшее лечение.

Побочные реакции.

Большинство побочных явлений, связанных с применением этого препарата, во время клинических испытаний были классифицированы как реакции, связанные с инфузией, и наблюдались у 53 % пациентов, участвовавших в клиническом исследовании фазы 3 (с продолжительностью применения препарата до 4 лет), и у 35 % пациентов в возрасте до 5 лет (с продолжительностью применения препарата до 1 года). Некоторые из этих реакций были тяжелыми. Со временем количество случаев таких реакций уменьшалось. Наиболее часто наблюдались следующие побочные реакции (ПР) на препарат: головная боль, тошнота, боль в животе, сыпь, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, приливы, пириксия, реакции в месте введения инфузии, повышение артериального давления, снижение насыщения крови кислородом, тахикардия и озноб. По данным пострегистрационного наблюдения за реакциями, связанными с инфузией, сообщалось о случаях цианоза, гипоксии, тахипноэ, пириксии, рвоты, озноба и эритемы, при этом некоторые из этих реакций были тяжелыми. Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе исследования фазы 3 и его расширенного периода у 45 пациентов в возрасте от 5 лет (продолжительность лечения — до 4 лет), приведены в таблице с использованием следующих критериев частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В связи с небольшим количеством пациентов каждая побочная реакция, наблюдавшаяся даже у одного пациента, относилась к категории «Часто».

* Во время клинических исследований и в пострегистрационный период реакции в месте инфузии/инъекции включали, в частности: припухлость, эритему, отек, дискомфорт, крапивницу, побледнение, мацерацию и ощущение тепла.

У одного пациента с уже существующим обструктивным поражением дыхательных путей через 3 часа после начала введения инфузии (на 62-й неделе лечения) развилась тяжелая побочная реакция, проявившаяся крапивницей и обструкцией дыхательных путей, потребовавшая проведения трахеостомии. У данного пациента была положительная реакция на IgE.

Кроме того, у нескольких пациентов, в анамнезе которых имелись тяжелые поражения верхних дыхательных путей и легких, обусловленные МПС I типа, развивались тяжелые реакции, включая бронхоспазм, остановку дыхания и отек лица (см. раздел «Особенности применения»).

Детская популяция

Ниже приведен перечень побочных реакций на лекарственное средство Альдуразим®, зарегистрированных в ходе исследования фазы II с участием в общей сложности 20 пациентов в возрасте до 5 лет, преимущественно с тяжелыми фенотипическими проявлениями заболевания, которые получали препарат в течение периода до 12 месяцев. Все эти побочные реакции были легкой и средней степени тяжести.

В исследовании III фазы 33 пациента с МПС I получали лечение по одной из четырёх схем дозирования: 100 ЕД/кг массы тела внутривенно один раз в неделю (рекомендуемая доза); 200 ЕД/кг внутривенно один раз в неделю; 200 ЕД/кг внутривенно один раз в две недели или 300 ЕД/кг внутривенно один раз в две недели. У пациентов в группе рекомендованной дозы наблюдалось наименьшее количество случаев побочных реакций, а также реакций, связанных с инфузией. Профиль реакций, связанных с инфузией, был схож с теми, которые наблюдались в других клинических исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций.

Иммуногенность

У почти всех пациентов образовывались антитела IgG к ларонидазе. У большинства пациентов сероконверсия происходила в течение трёхмесячного периода после начала лечения; однако у пациентов в возрасте до 5 лет с более тяжёлыми фенотипическими проявлениями заболевания сероконверсия наблюдалась в большинстве случаев уже в первый месяц применения препарата (в среднем через 26 дней по сравнению с 45 днями у пациентов в возрасте от 5 лет). К окончанию исследования III фазы (или на момент досрочного выбывания из исследования) по данным радиоиммунопреципитационного теста (РИП) антитела не обнаруживались у 13 из 45 пациентов, среди которых у трёх пациентов сероконверсия отсутствовала. У пациентов с отсутствием или низким уровнем антител наблюдалось стабильное снижение уровня гликозаминогликанов (ГАГ) в моче, тогда как у пациентов с высокими титрами антител снижение уровня ГАГ было вариабельным. Кроме того, более высокие титры антител к лекарственному средству также наблюдались у пациентов регистра МПС I с тяжёлым течением заболевания. У пациентов со стойко высокими титрами антител к лекарственному средству отмечалась тенденция к меньшему снижению уровня ГАГ в моче. В ходе исследований II и III фаз у 60 пациентов был проведён тест на реакцию нейтрализации in vitro. У 4 пациентов (из них 3 — участники исследования III фазы и один — из исследования II фазы) наблюдался пороговый или низкий уровень подавления ферментативной активности ларонидазы in vitro, что, как полагают, не влияет на клиническую эффективность и/или снижение уровня гликозаминогликанов в моче.

У пациентов с клиническим ухудшением следует рассмотреть возможность определения уровня ГАГ в моче, антител к лекарственному средству и нейтрализующих антител.

Наличие антител не всегда связано с частотой возникновения реакций, связанных с инфузией, хотя момент появления этих реакций обычно совпадал по времени с образованием антител IgG. Клинические испытания и наблюдательные исследования показывают, что только у небольшого числа пациентов тесты на антитела IgE были положительными. Образование антител IgE может быть связано с гиперчувствительностью или анафилактическими реакциями.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2–8 °С (в холодильнике) в недоступном для детей месте.

Несовместимость. При отсутствии исследований по оценке несовместимости этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. № 1: по 5 мл во флаконе, по одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель. Санофи Б.В., Нидерланды / Sanofi B.V., The Netherlands.

Производитель.

Маркировка и вторичная упаковка, контроль качества ЛС (за исключением теста на стерильность), выпуск серии:

Джензайм Ирланд Лимитед, Ирландия / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ИДА Индастриал Парк, Олд Килмиден Роуд, Уотерфорд, Ирландия / IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.