Aldurazyme®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ALCURAZYME® (ALDURAZYME®)

Composición:

Principio activo: laronidasa;

1 ml de solución contiene 100 unidades de actividad (UA) (aproximadamente 0,58 mg) de laronidasa;

Excipientes: cloruro de sodio, fosfato monosódico dihidrato, fosfato disódico heptahidrato, polisorbato 80, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente o ligeramente opalescente, incolora o de color amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Enzimas. Laronidasa. Código ATC A16AB05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Las enfermedades caracterizadas por la acumulación de mucopolisacáridos surgen por el déficit de enzimas lisosomales específicas necesarias para el catabolismo de los glucosaminoglucanos (GAG). El mucopolisacaridosis tipo I (MPS I) es una enfermedad heterogénea y multisistémica caracterizada por el déficit de la α-L-iduronidasa, una hidrolasa lisosomal que cataliza la hidrólisis del dermatán sulfato y del heparán sulfato mediante la escisión de residuos terminales α-L-idurónicos. La disminución o la ausencia de la actividad de la α-L-iduronidasa conduce a la acumulación de glucosaminoglucanos, principalmente dermatán sulfato y heparán sulfato, en muchos tipos de células y tejidos.

Mecanismo de acción.

El principio fundamental de la terapia de reemplazo enzimático consiste en restablecer un nivel suficiente de actividad enzimática para lograr la hidrólisis del sustrato acumulado y prevenir su acumulación adicional. Tras la administración por infusión intravenosa, la larónidasa abandona rápidamente la circulación sanguínea y, tras ser captada por las células, llega a los lisosomas, probablemente a través de los receptores de manosa-6-fosfato.

La larónidasa purificada es una glicoproteína con una masa molecular de 83 kDa. La larónidasa está compuesta por 628 aminoácidos tras el escisión del extremo N de la molécula. La molécula contiene seis sitios de modificación de oligosacáridos unidos por enlace N.

Eficacia y seguridad clínicas.

Para evaluar la eficacia y seguridad del medicamento Aldurazyme®, se realizaron tres estudios clínicos. En uno de ellos se evaluó principalmente el efecto del medicamento Aldurazyme® sobre las manifestaciones sistémicas del MPS I, tales como fatiga intensa, afectación pulmonar restrictiva, obstrucción de las vías respiratorias superiores, reducción de la amplitud del movimiento articular, hepatomegalia y alteraciones visuales. Otro estudio se centró principalmente en evaluar la seguridad y farmacocinética del medicamento Aldurazyme® en pacientes menores de 5 años; además, se evaluaron también algunos parámetros de eficacia del fármaco. Un tercer estudio se llevó a cabo con el fin de investigar la farmacodinámica y la seguridad de diferentes regímenes posológicos del medicamento Aldurazyme®.

Hasta la fecha, no existen evidencias clínicas que demuestren ventajas de este medicamento en el tratamiento de las manifestaciones neurológicas de la enfermedad.

La seguridad y eficacia del medicamento Aldurazyme® se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase III, que incluyó a 45 pacientes de entre 6 y 43 años de edad. Al estudio se reclutaron pacientes con todos los fenotipos de la enfermedad, aunque la mayoría presentaba un fenotipo intermedio y solo un paciente tenía el fenotipo grave. Se incluyeron pacientes con una capacidad vital forzada (CVF) inferior al 80 % del valor calculado, que fueran capaces de permanecer de pie durante 6 minutos y caminar una distancia de 5 metros. Los pacientes recibieron bien el medicamento Aldurazyme® a una dosis de 100 U/kg de peso corporal, bien placebo, una vez por semana durante 26 semanas. Los puntos finales primarios de eficacia fueron los cambios en la CVF (como porcentaje del valor normal calculado) y la distancia absoluta recorrida por el paciente durante la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT). Posteriormente, todos los pacientes fueron incluidos en la fase abierta ampliada de este estudio, en la que todos recibieron el medicamento Aldurazyme® a una dos游戏副本

Durante la fase abierta ampliada del estudio, se observó una mejora y/o estabilización de estos efectos durante un período de hasta 208 semanas en el grupo Alglucosidase alfa/Alglucosidase alfa y durante 182 semanas en el grupo placebo/Alglucosidase alfa, como se muestra en la tabla siguiente.

1. Una disminución del porcentaje del VEF₁ previsto no es clínicamente significativa durante este período de tiempo, y el volumen absoluto de los pulmones continuó aumentando conforme al crecimiento en pacientes pediátricos que seguían creciendo.

2. En ambos grupos, los valores obtenidos superaron el umbral mínimo de diferencia clínicamente significativa (–0,24).

De los 26 pacientes que al inicio del estudio tenían hepatomegalia, 22 pacientes (85 %) presentaban tamaños hepáticos normales al final del estudio. También se observó una rápida reducción de los niveles de glicosaminoglicanos en orina (en µg/mg de creatinina) durante las primeras 4 semanas, efecto que se mantuvo hasta el final del estudio. Los niveles de GAG en orina disminuyeron en un 77 % y un 66 % en los grupos placebo/AlDURAZyme® y AlDURAZyme®/AlDURAZyme®, respectivamente; al final del estudio, los niveles de GAG en orina alcanzaron valores normales en 1 de cada 3 pacientes (15 de 45 pacientes).

Para tener en cuenta la heterogeneidad en la presentación de la enfermedad entre diferentes pacientes, se desarrolló un punto final combinado que integró cambios clínicamente significativos en 5 parámetros de eficacia (porcentaje del VEF₁ previsto, distancia en la prueba de los 6 minutos (6MWT), amplitud de flexión en la articulación del hombro, índice de apnea-hipopnea (AHI) y agudeza visual). La evaluación general de la respuesta al tratamiento fue la siguiente: mejoría en 26 pacientes (58 %), sin cambios en 10 pacientes (22 %) y empeoramiento en 9 pacientes (20 %).

Un estudio abierto de Fase II de un año de duración tuvo como objetivo principal evaluar la seguridad y farmacocinética de AlDURAZyme® en 20 pacientes con edades inferiores a 5 años al momento del reclutamiento (de los cuales 16 tenían fenotipo grave y 4 fenotipo intermedio). Los pacientes recibieron infusiones de AlDURAZyme® a una dosis de 100 U/kg una vez por semana durante 52 semanas. En 4 pacientes, los niveles de GAG en orina aumentaron en la semana 22, por lo que su dosis fue incrementada a 200 U/kg, dosis que recibieron durante las últimas 26 semanas del estudio.

Dieciocho pacientes completaron el estudio. AlDURAZyme® fue bien tolerado con ambos regímenes de tratamiento. El nivel medio de GAG en orina disminuyó un 50 % en la semana 13 y un 61 % al final del estudio. Tras finalizar el estudio, todos los pacientes mostraron una reducción del volumen hepático, y en el 50 % de los pacientes (9/18) el volumen del hígado se normalizó. La proporción de pacientes con hipertrofia leve del ventrículo izquierdo disminuyó del 53 % (10/19) al 17 % (3/18), y la masa media del ventrículo izquierdo corregida por la superficie corporal disminuyó en 0,9 puntos Z (n = 17). En varios pacientes se observó un aumento en la talla (n = 7) y peso (n = 3) según la puntuación Z por edad. En los pacientes más jóvenes con fenotipo grave (< 2,5 años) y en los cuatro pacientes con fenotipo intermedio, se observaron tasas normales de desarrollo cognitivo, mientras que en pacientes mayores con fenotipo grave, la mejora cognitiva fue limitada o inexistente.

Un estudio de Fase IV se realizó para evaluar los efectos farmacodinámicos sobre los niveles de GAG en orina, el volumen hepático y el resultado de la prueba de los 6 minutos (6MWT) con diferentes regímenes de dosificación de AlDURAZyme®. En este estudio abierto de 26 semanas, 33 pacientes con MPS I recibieron AlDURAZyme® según uno de cuatro regímenes de dosificación: 100 U/kg por vía intravenosa una vez por semana (dosis recomendada); 200 U/kg por vía intravenosa una vez por semana; 200 U/kg por vía intravenosa cada dos semanas; y 300 U/kg por vía intravenosa cada dos semanas. No se observaron ventajas claras con el uso de dosis superiores a la recomendada. El régimen de 200 U/kg por vía intravenosa cada dos semanas puede ser una alternativa aceptable para pacientes en quienes la administración semanal de infusiones resulta difícil; sin embargo, no se sabe si la eficacia clínica a largo plazo de estos dos regímenes de dosificación es equivalente.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas se evaluaron en las semanas 1, 12 y 26 tras la administración intravenosa de laronidasa a una dosis de 100 U/kg de peso corporal mediante infusión de 240 minutos de duración.

La Cmax aumentaba con el tiempo. El volumen de distribución disminuía con el tiempo durante el tratamiento continuado, lo que podría estar relacionado con la formación de anticuerpos y/o con la reducción del volumen del hígado.

El perfil farmacocinético en pacientes menores de 5 años fue similar al de pacientes de mayor edad y con una enfermedad menos grave.

Laronidasa es una proteína, por lo que se espera que su degradación metabólica ocurra mediante hidrólisis peptídica. Por lo tanto, no se espera que exista ningún efecto clínicamente significativo de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética de laronidasa. Se considera que la eliminación renal es una vía secundaria de aclaramiento de laronidasa (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas.

Indicaciones. Mucopolisacaridosis tipo I (MPS I, deficiencia de α-L-iduronidasa): tratamiento a largo plazo con terapia de reemplazo enzimático para las manifestaciones de la enfermedad no relacionadas con el sistema nervioso central.

Contraindicaciones. Reacción de hipersensibilidad grave (por ejemplo, reacción anafiláctica) al principio activo o a cualquiera de los excipientes (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre interacciones medicamentosas con este medicamento. Dadas las características del metabolismo de la laronidasa, las interacciones medicamentosas mediadas por el citocromo P450 parecen poco probables.

No se debe administrar el medicamento Aldurazyme® simultáneamente con cloroquina o procaína debido al riesgo potencial de que estas sustancias afecten la captación intracelular de la laronidasa.

Características de aplicación.

Seguimiento

Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente en la documentación médica del paciente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia)

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, en pacientes que recibieron el medicamento Aldurazyme® (ver sección «Reacciones adversas»). Algunas de estas reacciones fueron potencialmente mortales e incluyeron insuficiencia/respiratoria, distress respiratorio, estridor, obstrucción de las vías respiratorias, hipoxia, hipotensión arterial, bradicardia y urticaria.

Durante la administración del medicamento Aldurazyme® deben estar disponibles los recursos terapéuticos de soporte adecuados, incluido el equipo para reanimación cardiopulmonar.

En caso de anafilaxia u otras reacciones de hipersensibilidad graves, se debe interrumpir inmediatamente la infusión del medicamento Aldurazyme®. Debe tenerse precaución al considerar el uso de adrenalina en pacientes con MPS I, debido a la mayor prevalencia de enfermedad isquémica cardíaca en estos pacientes. En pacientes con hipersensibilidad grave puede considerarse un procedimiento de desensibilización al medicamento Aldurazyme®. Si se decide reanudar la administración del medicamento, se debe proceder con extrema precaución y mantener disponibles los recursos de reanimación adecuados.

En caso de reacciones de hipersensibilidad leves o moderadas, puede reducirse la velocidad de infusión o suspenderse temporalmente la infusión.

Si el paciente tolera bien la infusión, la dosis puede aumentarse para alcanzar la dosis prescrita.

Reacciones relacionadas con la infusión

Se han notificado reacciones relacionadas con la infusión en pacientes que recibieron el medicamento Aldurazyme®. Estas reacciones se definen como cualquier efecto adverso relacionado con la administración del medicamento que ocurra durante o en el mismo día de la infusión (ver sección «Reacciones adversas»).

Los pacientes con exacerbación de enfermedades crónicas presentan un mayor riesgo de desarrollar reacciones relacionadas con la infusión durante el tratamiento con Aldurazyme®. Se debe evaluar cuidadosamente el estado clínico del paciente antes de prescribir el medicamento Aldurazyme®.

Al iniciar la administración del medicamento Aldurazyme® o al reanudarla tras una interrupción del tratamiento, se recomienda administrar una premadicación (antihistamínicos y/o antipiréticos) aproximadamente 60 minutos antes del inicio de la infusión, con el fin de minimizar la probabilidad de reacciones relacionadas con la infusión. Puede ser conveniente continuar con la premadicación en infusiones posteriores según indicación clínica. Dado que no existe experiencia suficiente sobre la reanudación del tratamiento tras una interrupción prolongada, se debe administrar el medicamento con precaución, ya que teóricamente existe un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad tras una interrupción del tratamiento.

Se han notificado reacciones adversas graves relacionadas con la infusión en pacientes con antecedentes de enfermedades graves de las vías respiratorias superiores. Por ello, el estado de estos pacientes debe seguirse cuidadosamente y el medicamento Aldurazyme® debe administrarse únicamente en condiciones clínicas adecuadas y con disponibilidad de equipo de reanimación necesario para prestar atención médica de emergencia.

Ante la aparición de una reacción grave relacionada con la infusión, se debe suspender inicialmente la infusión hasta la desaparición de los síntomas; puede ser conveniente un tratamiento sintomático (por ejemplo, administración de antihistamínicos y antipiréticos/antiinflamatorios). Se debe evaluar el balance entre beneficios y riesgos antes de continuar con la administración de Aldurazyme® tras una reacción grave relacionada con la infusión. Tras ello, puede considerarse la reanudación de la infusión, pero con una velocidad reducida a 1/2–1/4 de la velocidad a la que se produjo la reacción.

En caso de reacciones recurrentes de moderada gravedad relacionadas con la infusión, o al reanudar el medicamento tras una primera reacción grave relacionada con la infusión, debe considerarse la conveniencia de la premadicación (con antihistamínicos, antipiréticos/antiinflamatorios y/o corticosteroides) y reducir la velocidad de infusión a 1/2–1/4 de la velocidad a la que se produjo la reacción previamente.

En caso de reacciones leves o moderadas relacionadas con la infusión, puede ser necesario el tratamiento sintomático (por ejemplo, con antihistamínicos y antipiréticos/antiinflamatorios) y/o reducir la velocidad de infusión a la mitad de la velocidad a la que se produjeron las reacciones.

Si el paciente tolera bien la infusión, la dosis puede aumentarse para alcanzar la dosis prescrita.

Inmunogenicidad

Según datos obtenidos en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de Fase III, se espera que casi todos los pacientes desarrollen anticuerpos IgG contra la laronidasa, generalmente dentro de los tres meses posteriores al inicio del tratamiento. Como ocurre con otros medicamentos proteicos administrados por vía intravenosa, el uso de este medicamento puede provocar reacciones alérgicas graves de hipersensibilidad. Las reacciones relacionadas con la infusión y las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir independientemente de la formación de anticuerpos contra el medicamento.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento Aldurazyme® a pacientes en los que se detecte formación de anticuerpos o síntomas de reacciones adversas relacionadas con la infusión (ver secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

Debe controlarse cuidadosamente el estado de los pacientes que reciben tratamiento con Aldurazyme® y notificarse cualquier caso de reacciones relacionadas con la infusión, reacciones tardías y posibles reacciones inmunológicas. Se debe realizar un control periódico del nivel de anticuerpos y notificar los resultados.

Las reacciones relacionadas con la infusión observadas durante los estudios clínicos generalmente pudieron controlarse mediante la reducción de la velocidad de infusión y/o la premadicación con antihistamínicos y/o antipiréticos (paracetamol o ibuprofeno), tras lo cual los pacientes pudieron continuar con el tratamiento.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene 30 mg de sodio por vial, lo que equivale al 1,5 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio en adultos, y se administra como solución intravenosa diluida en solución de cloruro sódico al 0,9 % (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Debe tenerse precaución en pacientes que sigan una dieta con restricción de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Actualmente no existen datos suficientes sobre el uso del medicamento Aldurazyme® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han mostrado efectos perjudiciales directos ni indirectos del medicamento sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Dado que el riesgo potencial en humanos es desconocido, no se recomienda el uso de Aldurazyme® durante el embarazo, salvo que la necesidad de su uso sea claramente justificada.

Lactancia. La laronidasa puede pasar a la leche materna. Dado que no existen datos sobre el efecto de la laronidasa en recién nacidos a través de la leche materna, se recomienda suspender la lactancia durante el tratamiento con Aldurazyme®.

Fertilidad. Actualmente no existen datos suficientes sobre el efecto de Aldurazyme® sobre la fertilidad. Los estudios preclínicos no han mostrado efectos negativos significativos.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento en la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

El tratamiento con el medicamento Aldurazyme® debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con MPS I o con otros trastornos metabólicos hereditarios.

La administración del medicamento Aldurazyme® debe realizarse en una unidad clínica equipada con medios para reanimación y terapia intensiva, preparada para su uso en caso de emergencia.

Dosificación

El régimen de dosificación recomendado es de 100 UI/kg de peso corporal, una vez por semana mediante infusión intravenosa. La velocidad inicial de infusión es de 2 UI/kg/hora, que puede aumentarse cada 15 minutos si se tolera bien, hasta una velocidad máxima de 43 UI/kg/hora. Todo el volumen necesario debe administrarse en aproximadamente 3–4 horas. La información sobre las medidas de premedicación se proporciona en la sección «Precauciones de uso».

No se requiere ajuste de dosis en pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del medicamento Aldurazyme® en pacientes mayores de 65 años no han sido establecidas, por lo tanto, no existen recomendaciones específicas sobre el régimen de dosificación para estos pacientes.

La seguridad y eficacia del medicamento Aldurazyme® en pacientes con insuficiencia renal o hepática no han sido establecidas, por lo tanto, no existen recomendaciones específicas sobre el régimen de dosificación para estos pacientes.

Preparación y administración de la solución

Cada vial del medicamento Aldurazyme® está destinado únicamente para uso único. El concentrado para la preparación de la solución para infusión debe diluirse con solución inyectable de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %) en condiciones asépticas. Durante la administración de la solución preparada, se recomienda utilizar un sistema de infusión intravenosa equipado con un filtro de poro de 0,2 μm.

Aldurazyme® , 100 UI/ml, concentrado para solución para infusión, reconstituido con solución al 0,9 % de cloruro de sodio, tiene una osmolaridad de 415–505 mOsm/kg y un pH de 5,2–5,9.

Preparación para la infusión del medicamento Aldurazyme®

• Determinar la cantidad necesaria de viales del medicamento Aldurazyme® según el peso corporal del paciente. Aproximadamente 20 minutos antes de la administración, retirar los viales del refrigerador para que la solución alcance la temperatura ambiente (no superior a 30 °C).
• Antes de la dilución, examinar visualmente cada vial en busca de partículas y transparencia. La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente, incolora o ligeramente amarillenta, sin partículas visibles. No utilizar viales con solución que contenga partículas visibles o cambios en el color.
• Determinar el volumen total de solución de cloruro de sodio al 0,9 % necesario para la administración, según el peso corporal del paciente: 100 ml si el peso corporal es menor o igual a 20 kg, o 250 ml si el peso corporal es mayor de 20 kg.
• Extraer del frasco de solución de cloruro de sodio al 0,9 % una cantidad de solución equivalente al volumen del medicamento Aldurazyme® que se va a añadir.
• Extraer el volumen necesario del medicamento Aldurazyme® de los viales y mezclar los volúmenes extraídos.
• Añadir el volumen necesario del concentrado del medicamento Aldurazyme® a la solución de cloruro de sodio al 0,9 % para infusión.
• Mezclar suavemente la solución para infusión obtenida.
• Antes de su uso, realizar una inspección visual de la solución preparada y asegurarse de que no contenga partículas extrañas. Utilizar la solución solo si es transparente, incolora y no contiene partículas extrañas.

La solución diluida debe usarse inmediatamente. La solución diluida es apta para su uso durante un máximo de 24 horas si se almacena a una temperatura de 2–8 °C (únicamente si la preparación de la solución se realizó en condiciones asépticas controladas y validadas).

Los medicamentos no utilizados o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Terapia por infusión en el hogar

La infusión del medicamento Aldurazyme® en el hogar puede considerarse para pacientes que toleran bien las infusiones prescritas y que no han tenido reacciones adversas moderadas o graves durante varios meses. La decisión de pasar al régimen domiciliario de infusión debe tomarse tras una evaluación del paciente y la recomendación del médico.

Debe garantizarse la disponibilidad de condiciones adecuadas para la realización de infusiones en el hogar, recursos y medidas, incluida la formación, que deben estar disponibles para el personal médico. La infusión en el hogar debe estar supervisada por un profesional sanitario, que debe estar siempre disponible durante la infusión en el hogar y durante un período determinado después de la misma. La información necesaria debe proporcionarse al paciente y/o a su cuidador por parte del médico y/o la enfermera antes del inicio de la infusión domiciliaria.

No se debe modificar la dosis ni la velocidad de infusión durante la administración en el hogar, ya que esto requiere supervisión médica.

Si el paciente presenta reacciones adversas durante la infusión domiciliaria, la infusión debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento farmacológico adecuado (véase la sección «Precauciones de uso»). Las infusiones siguientes podrían tener que realizarse en el hospital o en condiciones ambulatorias adecuadas hasta que desaparezca dicha reacción adversa.

Niños

Se utiliza en la práctica pediátrica.

Sobredosificación

La administración incorrecta de laronidasa (sobredosificación y/o velocidad de infusión superior a la recomendada) puede estar asociada con la aparición de reacciones adversas. La administración demasiado rápida de laronidasa puede provocar náuseas, dolor abdominal, cefalea, mareo y disnea.

En tales situaciones y según el estado clínico del paciente, se debe interrumpir inmediatamente la infusión o reducir la velocidad de infusión. Si es necesario, puede requerirse tratamiento adicional según indicación médica.

Reacciones adversas

La mayoría de los efectos adversos asociados con el uso de este medicamento durante los estudios clínicos se clasificaron como reacciones relacionadas con la infusión y se observaron en el 53 % de los pacientes que participaron en el ensayo clínico de Fase 3 (con una duración del tratamiento de hasta 4 años) y en el 35 % de los pacientes menores de 5 años de edad (con una duración del tratamiento de hasta 1 año). Algunas de estas reacciones fueron graves. Con el tiempo, la frecuencia de estos eventos disminuyó. Las reacciones adversas (RA) más frecuentes observadas con este medicamento fueron: cefalea, náuseas, dolor abdominal, erupción cutánea, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, sofocos, pirexia, reacciones en el sitio de infusión, aumento de la presión arterial, disminución de la saturación de oxígeno en sangre, taquicardia y escalofríos. Según datos de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de cianosis, hipoxia, taquipnea, pirexia, vómitos, escalofríos y eritema, algunas de las cuales fueron reacciones graves.

Las reacciones adversas observadas durante el estudio de Fase 3 y su período extendido en 45 pacientes de 5 años o más de edad (duración del tratamiento hasta 4 años) se presentan en la siguiente tabla utilizando los siguientes criterios de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Debido al pequeño número de pacientes, cada reacción adversa observada, incluso en un solo paciente, se clasificó en la categoría de «frecuente».

* Durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización, las reacciones en el sitio de la infusión/inyección incluyeron, entre otras: hinchazón, eritema, edema, molestias, urticaria, palidez, maceración y sensación de calor.

En un paciente con obstrucción respiratoria preexistente, se desarrolló una reacción adversa grave tres horas después del inicio de la infusión (en la semana 62 de tratamiento), manifestada por urticaria y obstrucción de las vías respiratorias, que requirió traqueostomía. Este paciente presentó una reacción positiva a IgE.

Además, varios pacientes con antecedentes de lesiones graves de las vías respiratorias superiores y pulmonares debidas al MPS I desarrollaron reacciones graves, incluyendo broncoespasmo, paro respiratorio y edema facial (ver la sección «Precauciones de uso»).

Población pediátrica

A continuación se presenta la lista de reacciones adversas notificadas con el medicamento Aldurazyme® durante un estudio de fase II que incluyó a 20 pacientes en total, menores de 5 años de edad, principalmente con manifestaciones fenotípicas graves de la enfermedad, que recibieron el fármaco durante un período de hasta 12 meses. Todas estas reacciones adversas fueron de grado leve a moderado.

En un estudio de fase 4, 33 pacientes con MPS I recibieron tratamiento según uno de cuatro regímenes de dosificación: 100 U/kg de peso corporal por vía intravenosa una vez por semana (dosis recomendada); 200 U/kg por vía intravenosa una vez por semana; 200 U/kg por vía intravenosa cada dos semanas o 300 U/kg por vía intravenosa cada dos semanas. Los pacientes del grupo de dosis recomendada presentaron el menor número de eventos de reacciones adversas, así como reacciones relacionadas con la infusión. El perfil de reacciones relacionadas con la infusión fue similar al observado en otros estudios clínicos.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Inmunogenicidad

Casi todos los pacientes desarrollaron anticuerpos IgG contra la laronidasa. En la mayoría de los pacientes, la seroconversión ocurrió dentro del período de tres meses tras el inicio del tratamiento; sin embargo, en pacientes menores de 5 años con manifestaciones fenotípicas más graves de la enfermedad, la seroconversión se observó en la mayoría de los casos ya durante el primer mes de tratamiento (en promedio 26 días frente a 45 días en pacientes de 5 años o más). Al final del estudio de fase 3 (o al momento de la retirada prematura del estudio), mediante precipitación inmunorradioactiva (RIP), no se detectaron anticuerpos en 13 de 45 pacientes, de los cuales en tres pacientes no se observó seroconversión. En pacientes sin anticuerpos o con niveles bajos de anticuerpos, se observó una reducción estable de los niveles de glicosaminoglucanos (GAG) en orina, mientras que en pacientes con títulos altos de anticuerpos la reducción de GAG fue variable. Además, se observaron títulos más altos de anticuerpos contra el medicamento en pacientes del registro de MPS I con forma grave de la enfermedad. Los pacientes con títulos persistentemente altos de anticuerpos contra el medicamento mostraron tendencia a una menor reducción de los niveles de GAG en orina. Durante los estudios de fase 2 y 3, se realizó una prueba de neutralización in vitro en 60 pacientes. En 4 pacientes (3 del estudio de fase 3 y uno del estudio de fase 2) se observó un nivel umbral o bajo de supresión de la actividad enzimática de la laronidasa in vitro, lo que se considera que no afecta la eficacia clínica y/o la reducción de los niveles de glicosaminoglucanos en orina.

En pacientes con empeoramiento clínico, se debe considerar la posibilidad de determinar los niveles de GAG en orina, anticuerpos contra el medicamento y anticuerpos neutralizantes.

La presencia de anticuerpos no siempre se asocia con la frecuencia de reacciones relacionadas con la infusión, aunque el momento de aparición de estas reacciones solía coincidir temporalmente con la formación de anticuerpos IgG. Los ensayos clínicos y estudios observacionales indican que solo un pequeño número de pacientes tuvieron pruebas positivas para anticuerpos IgE. La formación de anticuerpos IgE puede estar relacionada con reacciones de hipersensibilidad o anafilácticas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a 2-8 ºC (en nevera) en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidad. En ausencia de estudios que evalúen la incompatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. Nº 1: 5 ml en un frasco, un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Titular del registro. Sanofi B.V., Países Bajos / Sanofi B.V., The Netherlands.

Fabricante.

Etiquetado, envasado secundario, control de calidad del medicamento de uso clínico (excepto la prueba de esterilidad), liberación del lote:

Genzyme Ireland Limited, Irlanda / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda / IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.