Aldurazym®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ALDURAZYME® (ALDURAZYME®)

Skład:

substancja czynna: laronidaza;

1 ml roztworu zawiera 100 jednostek działania (JD) (około 0,58 mg) laronidazy;

substancje pomocnicze: chloro sodu, fosforan sodu wodorodwuwodorotlenek monohydrat, fosforan sodu wodorotlenek heptahydrat, polisorbat 80, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Stężony roztwór do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty lub lekko opalescencyjny, bezbarwny lub bladoróżowy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Enzymy. Laronidaza. Kod ATC A16AB05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Choroby charakteryzujące się gromadzeniem się glikozoaminoglikanów (GAG) powstają w wyniku niedoboru specyficznych enzymów lizosomalnych niezbędnych do katabolizmu glikozoaminoglikanów. Mukopolisacharydoza typu I (MPS I) to choroba heterogenna i wieloukładowa, charakteryzująca się niedoborem α-L-iduronidazy – hydrolazy lizosomalnej, która katalizuje hydrolizę dermatanu siarczanowego i heparynosiarczanu poprzez odłączanie końcowych reszt α-L-iduronowych. Zmniejszenie aktywności α-L-iduronidazy lub jej całkowity brak prowadzi do gromadzenia się glikozoaminoglikanów, a w szczególności dermatanu siarczanowego i heparynosiarczanu, w wielu typach komórek i tkanek.

Mechanizm działania.

Główną zasadą terapii zastępczej enzymatycznej jest przywrócenie poziomu aktywności enzymatycznej wystarczającej do hydrolizy zgromadzonego substratu i zapobieżenia jego dalszemu gromadzeniu się. Po podaniu dożylnym laronydaza szybko opuszcza krążenie i, po wychwyceniu przez komórki, dociera do lizosomów – najprawdopodobniej poprzez receptory mannozy-6-fosforanowej.

Oczyszczona laronydaza to glikoproteina o masie cząsteczkowej 83 kDa. Laronydaza składa się z 628 aminokwasów po rozszczepieniu końca N cząsteczki. Cząsteczka zawiera 6 miejsc modyfikacji oligosacharydów wiązanych N-glikozydowo.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa leku Aldurazym® przeprowadzono trzy badania kliniczne. W jednym z nich oceniano głównie wpływ leku Aldurazym® na objawy systemowe MPS I, takie jak nasilone zmęczenie, ograniczające uszkodzenie płuc, obturacyjne uszkodzenie dróg oddechowych górnych, ograniczenie amplitudy ruchu stawów, hepatomegalia oraz zaburzenia wzroku. Drugie badanie poświęcone było głównie ocenie bezpieczeństwa i farmakokinetyki leku Aldurazym® u pacjentów w wieku do 5 lat; dodatkowo oceniano również niektóre wskaźniki skuteczności leku. Trzecie badanie miało na celu zbadanie farmakodynamiki i bezpieczeństwa różnych schematów dawkowania leku Aldurazym®.

Do chwili obecnej nie ma żadnych danych klinicznych potwierdzających korzyści terapeutyczne tego leku w leczeniu objawów neurologicznych choroby.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Aldurazym® oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu fazy III z udziałem 45 pacjentów w wieku od 6 do 43 lat. Do badania zakwalifikowano pacjentów ze wszystkimi fenotypami choroby, jednak u większości z nich występował fenotyp pośredni, a jedynie u jednego pacjenta stwierdzono ciężki fenotyp. Do badania włączono pacjentów z pojemnością życiową płuc (FVC) poniżej 80% wartości odniesienia, którzy byli w stanie stać przez 6 minut i przejść dystans 5 metrów. Pacjenci otrzymywali albo lek Aldurazym® w dawce 100 j/ kg masy ciała, albo placebo, raz w tygodniu przez 26 tygodni. Głównymi punktami końcowymi oceny skuteczności były zmiany FVC (w procentach wartości odniesienia) oraz bezwzględna odległość pokonana przez pacjenta w teście sześciominutowego marszu (6MWT). Następnie wszyscy pacjenci zostali włączeni do otwartej, rozszerzonej fazy tego badania, w której wszyscy otrzymywali lek Aldurazym® w dawce 100 j/kg masy ciała raz w tygodniu przez kolejne 3,5 roku (182 tygodnie).

Po 26 tygodniach terapii u pacjentów przyjmujących lek Aldurazym® zaobserwowano poprawę funkcji oddechowej i zdolności do chodzenia w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, jak pokazano poniżej.

Podczas otwartej fazy rozszerzonego badania obserwowano poprawę i/lub stabilizację tych efektów w okresie do 208 tygodni w grupie Aldurazym®/Aldurazym® oraz przez 182 tygodnie w grupie placebo/Aldurazym®, jak pokazano w poniższej tabeli.

1. Zmniejszenie procenta od obliczonej FVC nie jest klinicznie istotne w tym okresie, a bezwzględna objętość płuc nadal wzrastała zgodnie ze wzrostem u pacjentów z populacji dziecięcej, którzy nadal rosli.

2. W obu grupach uzyskane wyniki przekraczały wartość minimalnej klinicznie istotnej różnicy (–0,24).

Spośród 26 pacjentów, którzy na początku badania mieli powiększoną wątrobę, u 22 pacjentów (85 %) na końcu badania stwierdzono normalne rozmiary wątroby. Obserwowano również szybkie zmniejszenie poziomu glikozaminoglikanów w moczu (w µg/mg kreatyniny) w pierwszych 4 tygodniach, a efekt ten utrzymywał się do końca badania. Poziomy GAG w moczu zmniejszyły się odpowiednio o 77 % i 66 % w grupach placebo/Aldurazym® i Aldurazym®/Aldurazym®; na końcu badania u 1/3 pacjentów (15 z 45 pacjentów) poziomy GAG w moczu osiągnęły normę.

Ze względu na heterogeniczność objawów choroby u różnych pacjentów opracowano połączony punkt końcowy, który uwzględniał klinicznie istotne zmiany w 5 parametrach skuteczności (procent od obliczonej normalnej FVC, dystans 6MWT, amplituda ruchu w stawie barkowym, indeks apnei-hipopnei AHI oraz ostrość wzroku). Ogólna ocena odpowiedzi na terapię była następująca: poprawa – u 26 pacjentów (58 %), brak zmian – u 10 pacjentów (22 %) oraz pogorszenie – u 9 pacjentów (20 %).

Otwarte badanie fazy II trwające 1 rok miało na celu głównie ocenę bezpieczeństwa i farmakokinetyki leku Aldurazym® u 20 pacjentów w wieku do 5 lat w momencie włączenia do badania (w tym 16 pacjentów z ciężkim fenotypem i 4 pacjentów z fenotypem pośrednim). Pacjenci otrzymywali infuzje leku Aldurazym® w dawce 100 jedn./kg raz w tygodniu przez 52 tygodnie. U 4 pacjentów w 22. tygodniu badania stwierdzono wzrost poziomu GAG w moczu, dlatego dawkę zwiększono do 200 j./kg, którą przyjmowali przez ostatnie 26 tygodni badania.

Badanie ukończyło 18 pacjentów. Lek Aldurazym® był dobrze tolerowany przy obu schematach leczenia. Średni poziom GAG w moczu zmniejszył się o 50 % w 13. tygodniu badania i o 61 % na jego zakończenie. Po zakończeniu badania u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie objętości wątroby, a u 50 % pacjentów (9/18) objętość wątroby była w normie. Odsetek pacjentów z łagodną hipertrofią lewej komory zmniejszył się z 53 % (10/19) do 17 % (3/18), a średnia masa lewej komory skorygowana o powierzchnię ciała zmniejszyła się o 0,9 punktu Z (n = 17). U kilku pacjentów zaobserwowano zwiększenie wzrostu (n = 7) i masy ciała (n = 3) według wiekowej skali Z. U najmłodszych pacjentów z ciężkim fenotypem (< 2,5 roku) oraz u wszystkich czterech pacjentów z fenotypem pośrednim stwierdzono normalny rozwój intelektualny, podczas gdy u starszych pacjentów z ciężkim fenotypem poprawa funkcji poznawczych była ograniczona lub nieobecna.

Badanie fazy IV miało na celu ocenę efektów farmakodynamicznych na poziomie GAG w moczu, objętości wątroby i wyniku 6MWT przy zastosowaniu różnych schematów dawkowania leku Aldurazym®. W trakcie tego otwartego badania trwającego 26 tygodni 33 pacjentów z MPS I otrzymywało lek Aldurazym® w jednym z czterech schematów dawkowania: 100 j./kg i.v. raz w tygodniu (dawka zalecana); 200 j./kg i.v. raz w tygodniu; 200 j./kg i.v. raz na 2 tygodnie oraz 300 j./kg i.v. raz na 2 tygodnie. Nie stwierdzono wyraźnych korzyści z zastosowania dawek wyższych niż zalecane. Schemat dawkowania 200 j./kg i.v. raz na 2 tygodnie może stanowić akceptowalną alternatywę dla pacjentów, u których podawanie infuzji raz w tygodniu jest utrudnione; jednak nie wiadomo, czy długoterminowa skuteczność kliniczna tych dwóch schematów dawkowania jest równoważna.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne oceniano w 1., 12. i 26. tygodniu wstrzykiwania wewnątrzżylnego laronydazy w dawce 100 j./kg masy ciała w formie infuzji trwającej 240 minut.

Stężenie maksymalne wzrastało w czasie. Objętość rozłożenia zmniejszała się w czasie podczas kontynuacji leczenia, co może być związane z powstawaniem przeciwciał i/lub zmniejszeniem objętości wątroby.

Profil farmakokinetyczny u pacjentów w wieku do 5 lat był podobny do profilu u pacjentów starszego wieku i z łagodniejszym przebiegiem choroby.

Laronidaza jest białkiem, dlatego należy oczekiwać, że jej degradacja metaboliczna będzie zachodzić poprzez hydrolizę peptydową. W związku z tym nie oczekuje się żadnego klinicznie istotnego wpływu zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę laronidazy. Wydalanie przez nerki uznaje się za drugorzędny szlak klirensu laronidazy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania. Mukopolisacharydoza typu I (MPS I, niedobór α-L-iduronidazy): długotrwała terapia zastępcza enzymem, leczenie objawów choroby nie związanych z uszkodzeniem układu nerwowego.

Przeciwwskazania. Ciężka reakcja nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkty „Szczególne środki ostrożności” i „Efekty uboczne”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań nad interakcjami lekowymi preparatu. Ze względu na specyfikę metabolizmu laronidazy interakcje lekowe pośredniczone przez cytochrom P450 wydają się mało prawdopodobne.

Nie wolno stosować leku Aldurazym® jednocześnie z chlorkochininą ani prokainą ze względu na potencjalne ryzyko wpływu tych substancji na wychwyt intrakomórkowy laronidazy.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych należy dokładnie dokumentować nazwę i numer serii podanego leku w dokumentacji medycznej pacjenta.

Reakcje nadwrażliwości (w tym anafilaksja)

Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, zgłaszano u pacjentów otrzymujących lek Aldurazym® (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Niektóre z tych reakcji były zagrażające życiu i obejmowały niewydolność oddechową/krwodawstwo, strydor, obturacyjne uszkodzenie dróg oddechowych, hipoksję, hipotensję tętniczą, bradykardię oraz pokrzywkę.

Podczas podawania leku Aldurazym® należy mieć pod ręką odpowiednie środki wspomagające leczenie, w tym sprzęt do reanimacji krążeniowo-oddechowej.

W przypadku wystąpienia anafilaksji lub innych ciężkich reakcji nadwrażliwości infuzję leku Aldurazym® należy natychmiast przerwać. Należy zachować ostrożność przy rozważaniu zastosowania adrenaliny u pacjentów z MPS I z uwagi na częstsze występowanie choroby niedokrwotwornej serca u tych pacjentów. U pacjentów z ciężką nadwrażliwością może być rozważona procedura dezynsensybilizacji do leku Aldurazym®. W przypadku podjęcia decyzji o ponownym podaniu leku należy zachować szczególną ostrożność i mieć pod ręką odpowiednie środki reanimacyjne.

W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu można zmniejszyć szybkość infuzji lub tymczasowo ją przerwać.

Jeśli pacjent dobrze toleruje infuzję, dawkę można zwiększyć w celu osiągnięcia zaleconej dawki.

Reakcje związane z infuzją

U pacjentów otrzymujących lek Aldurazym® zgłaszano reakcje związane z infuzją, definiowane jako każde związane z podaniem leku działania niepożądane występujące bezpośrednio podczas infuzji lub pojawiające się w dniu jej przeprowadzenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z nasileniem przewlekłych chorób mają zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją w czasie stosowania leku Aldurazym®. Przed przepisaniem leku Aldurazym® należy dokładnie ocenić stan kliniczny pacjenta.

Na początku podawania leku Aldurazym® lub przy ponownym podaniu po przerwie w leczeniu zaleca się stosowanie premedykacji (leków przeciwhistaminowych i/lub przeciwgorączkowych) około 60 minut przed rozpoczęciem infuzji w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji infuzyjnych. W zależności od wskazań klinicznych może być wskazane stosowanie premedykacji przy kolejnych infuzjach leku Aldurazym®. Ze względu na brak wystarczającego doświadczenia w zakresie wznowienia leczenia po długotrwałej przerwie, należy podawać lek z ostrożnością, ponieważ teoretycznie istnieje zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości po przerwie w terapii.

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z infuzją u pacjentów z wywiadem ciężkich chorób górnych dróg oddechowych. Z tego powodu należy dalej dokładnie monitorować stan takich pacjentów i podawać lek Aldurazym® wyłącznie w odpowiednich warunkach klinicznych, w obecności sprzętu reanimacyjnego niezbędnego do udzielenia nagłej pomocy medycznej.

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji związanej z infuzją należy po raz pierwszy przerwać infuzję do ustąpienia objawów; może być wskazane leczenie objawowe (np. podanie pacjentowi leków przeciwhistaminowych oraz leków przeciwgorączkowych/przeciwwzapalnych). Należy ocenić korzyści i ryzyko związane z kontynuacją stosowania leku Aldurazym® po ciężkich reakcjach infuzyjnych. Następnie możliwe jest wznowienie infuzji, jednakże z szybkością zmniejszoną do 1/2–1/4 w porównaniu do szybkości, przy której wystąpiła reakcja.

W przypadku powtarzających się umiarkowanych reakcji związanych z infuzją lub ponownego przepisywania leku po pierwszej ciężkiej reakcji infuzyjnej należy rozważyć wskazanie premedykacji (przeciwhistaminowe i/lub przeciwgorączkowe/przeciwwzapalne oraz/lub kortykosteroidy) oraz zmniejszenie szybkości podania do 1/2–1/4 szybkości, przy której reakcja wystąpiła poprzednim razem.

W przypadku wystąpienia lekkich lub umiarkowanych reakcji związanych z infuzją może być konieczne zastosowanie leczenia objawowego (np. leków przeciwhistaminowych oraz leków przeciwgorączkowych/przeciwwzapalnych) i/lub zmniejszenie szybkości podania do 1/2 w porównaniu do szybkości, przy której wystąpiły te reakcje.

Jeśli pacjent dobrze toleruje infuzję, dawkę można zwiększyć w celu osiągnięcia zaleconej dawki.

Imunogenność

Na podstawie danych uzyskanych podczas randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo kontrolowanego badania klinicznego fazy III, u niemal wszystkich pacjentów należy spodziewać się powstawania przeciwciał IgG przeciwko laronydazie, zazwyczaj w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia stosowania leku. Jak przy stosowaniu innych leków białkowych do wstrzykiwania dożylnego, przy stosowaniu tego leku możliwe jest wystąpienie ciężkich reakcji alergopodobnych nadwrażliwości. Reakcje infuzyjne i reakcje nadwrażliwości mogą występować niezależnie od powstawania przeciwciał przeciwko lekowi.

Należy zachować ostrożność przy podawaniu leku Aldurazym® pacjentom, u których obserwuje się powstawanie przeciwciał lub objawy działań niepożądanych związanych z infuzją (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Należy dokładnie monitorować stan pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Aldurazym® oraz zgłaszać wszelkie przypadki wystąpienia reakcji związanych z infuzją, reakcji późnych oraz możliwych reakcji immunologicznych. Należy regularnie kontrolować poziom przeciwciał i zgłaszać wyniki kontroli.

Reakcje związane z infuzją obserwowane podczas badań klinicznych zazwyczaj udało się kontrolować poprzez zmniejszenie szybkości infuzji oraz stosowanie premedykacji lekami przeciwhistaminowymi i/lub przeciwgorączkowymi (paracetamol lub ibuprofen), po czym pacjenci mogli kontynuować leczenie.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera 30 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,5% rekomendowanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu z pożywieniem wynoszącego 2 g na dorosłą osobę i podawany jest w postaci roztworu do wstrzykiwania dożylnego, rozcieńczonego w 0,9% roztworze chlorku sodu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety ograniczającej spożycie sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Obecnie brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania leku Aldurazym® u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego niebezpiecznego wpływu tego leku na ciążę, rozwój embrionalny/ płodowy, poród i rozwój poporodowy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Ponieważ potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, nie zaleca się stosowania leku Aldurazym® w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy konieczność jego stosowania jest oczywista.

Karmienie piersią. Laronydaza może przenikać do mleka matki. Ponieważ brakuje danych dotyczących wpływu laronydazy przenikającej z mlekiem matki na noworodka, zaleca się zaniechanie karmienia piersią w czasie leczenia lekiem Aldurazym®.

Plodność. Obecnie brakuje wystarczających danych dotyczących wpływu leku Aldurazym® na płodność. Badania przedkliniczne nie wykazały żadnych istotnych negatywnych skutków.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu tego leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Leczenie lekiem Aldurazym® powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z MPS I lub z innymi wrodzonymi chorobami metabolicznymi.

Wprowadzanie leku Aldurazym® należy przeprowadzać w odpowiednim oddziale klinicznym wyposażonym w sprzęt do reanimacji i intensywnej terapii, gotowym do użycia w przypadku wystąpienia stanów nagłych.

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania – 100 J na 1 kg masy ciała, raz w tygodniu, w formie dożylnej infuzji. Początkowa szybkość infuzji wynosi 2 J/kg/godz., którą można zwiększać co 15 minut przy dobrej tolerancji do maksymalnej szybkości – 43 J/kg/godz. Całość potrzebnego objętości roztworu należy podać w ciągu około 3–4 godzin. Informacje dotyczące procedur przedlekowych znajdują się w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku Aldurazym® u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dlatego nie ma specjalnych zaleceń dotyczących schematu dawkowania dla tych pacjentów.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku Aldurazym® u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby, dlatego nie ma specjalnych zaleceń dotyczących schematu dawkowania dla tych pacjentów.

Przygotowanie i podanie roztworu

Każda fiolka leku Aldurazym® przeznaczona jest tylko do jednorazowego użytku. Stężony roztwór do przygotowania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w warunkach bezpyłowych 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu do infuzji. Podczas podawania przygotowanego roztworu zaleca się stosowanie systemu do infuzji dożylnej wyposażonego w filtr o wielkości por 0,2 μm.

Aldurazym® , 100 J/ml, stężony roztwór do roztworu do infuzji, odtworzony 0,9 % roztworem chlorku sodu, ma osmolalność 415–505 mOsm/kg oraz pH w zakresie 5,2–5,9.

Przygotowanie infuzji leku Aldurazym®

• Określić niezbędną liczbę fiolki leku Aldurazym® zgodnie z masą ciała pacjenta. Około 20 minut przed podaniem należy wyjąć fiolki z lodówki, aby roztwór mógł ogrzać się do temperatury pokojowej (nie wyższej niż 30 °C).
• Przed rozcieńczeniem należy sprawdzić każdą fiolkę pod kątem obecności cząstek i przejrzystości. Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalescencyjny, bezbarwny lub bladożółty, bez widocznych cząstek. Nie należy stosować fiolki z roztworem zawierającym widoczne cząstki lub zmieniony kolor.
• Określić całkowitą objętość 0,9 % roztworu chlorku sodu niezbędną do podania, zgodnie z masą ciała pacjenta: 100 ml – jeśli masa ciała jest mniejsza lub równa 20 kg, lub 250 ml – jeśli masa ciała jest większa niż 20 kg.
• Z fiolki z 0,9 % roztworem chlorku sodu odciągnąć ilość roztworu równą objętości leku Aldurazym® do dodania.
• Odciągnąć niezbędną objętość leku Aldurazym® z fiolki i wymieszać odciągnięte objętości.
• Dodać niezbędną objętość stężonego roztworu leku Aldurazym® do 0,9 % roztworu chlorku sodu do infuzji.
• Ostrożnie zmieszać otrzymany roztwór do infuzji.
• Przed użyciem przeprowadzić wizualną kontrolę otrzymanego roztworu i upewnić się o braku obcych cząstek. Stosować roztwór tylko wtedy, gdy jest przezroczysty, bezbarwny i nie zawiera obcych cząstek.

Rozcieńczony roztwór należy zastosować natychmiast. Rozcieńczony roztwór nadaje się do stosowania przez nie więcej niż 24 godziny pod warunkiem przechowywania w temperaturze 2–8 °C (tylko w przypadku, gdy przygotowanie roztworu zostało wykonane w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach bezpyłowych).

Nieużywany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Terapia infuzyjna w domu

Infuzję leku Aldurazym® w warunkach domowych można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze tolerują przepisywane infuzje i nie mieli w wywiadzie umiarkowanych ani ciężkich działań niepożądanych przez kilka miesięcy. Decyzję o przełożeniu infuzji do domu należy podjąć po badaniu pacjenta i na podstawie rekomendacji lekarza.

Należy zapewnić warunki do przeprowadzenia infuzji w domu, dostępność zasobów oraz środki zapobiegawcze, w tym szkolenia, które muszą być dostępne dla personelu medycznego. Infuzja w warunkach domowych musi być nadzorowana przez personel medyczny, który musi być stale dostępny podczas infuzji w domu oraz przez określony czas po jej zakończeniu. Pacjentowi i/lub jego opiekunowi należy dostarczyć niezbędną informację lekarzowi i/lub pielęgniarki przed rozpoczęciem domowej infuzji.

Nie należy zmieniać dawki ani szybkości infuzji podczas przeprowadzania infuzji w domu, ponieważ wymaga to nadzoru personelu medycznego.

Jeśli u pacjenta wystąpią niepożądane reakcje podczas domowej infuzji, należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Kolejne infuzje może być konieczne przeprowadzać w szpitalu lub w odpowiednich warunkach ambulatoryjnych, aż do ustąpienia niepożądanej reakcji.

Dzieci.

Stosuje się w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

Nieprawidłowe stosowanie laronydazy (przedawkowanie i/lub szybkość infuzji wyższa niż zalecana) może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Zbyt szybkie podanie laronydazy może spowodować nudności, ból brzucha, bóle głowy, zawroty głowy i duszność.

W takich sytuacjach oraz zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta należy natychmiast przerwać infuzję lub zmniejszyć jej szybkość. W zależności od wskazań klinicznych może być konieczne dalsze leczenie.

Efekty uboczne

Większość efektów ubocznych związanych z zastosowaniem tego leku podczas badań klinicznych została sklasyfikowana jako reakcje związane z infuzją i obserwowano je u 53% pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym fazy 3 (z długością stosowania leku do 4 lat) oraz u 35% pacjentów w wieku do 5 lat (z długością stosowania leku do 1 roku). Niektóre z tych reakcji były ciężkie. Z czasem liczba przypadków takich reakcji zmniejszała się. Najczęściej obserwowane efekty uboczne (EU) po leku to: ból głowy, nudności, ból brzucha, wysypka, artralgia, ból pleców, ból kończyn, napoty ciepła, piroksja, reakcje w miejscu podania infuzji, podwyższone ciśnienie tętnicze, zmniejszenie nasycenia krwi tlenem, tachykardia i dreszcze. Dane z nadzoru posrejestrowego w zakresie reakcji związanych z infuzją wskazują na przypadki cyjanозy, hipoksji, tachypnei, piroksji, wymiotów, dreszczy i zaczerwienienia, przy czym niektóre z tych reakcji były ciężkie. Efekty uboczne obserwowane podczas badania fazy 3 i jego przedłużonego okresu u 45 pacjentów w wieku powyżej 5 lat (czas trwania leczenia – do 4 lat) przedstawiono w tabeli z wykorzystaniem następujących kryteriów częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), niezbyt rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). Ze względu na małą liczbę pacjentów każdy efekt uboczny obserwowany nawet u jednego pacjenta był zaliczany do kategorii „Często”.

* Podczas badań klinicznych oraz w okresie pozarejestracyjnym reakcje w miejscu infuzji/iniekcji obejmowały m.in.: obrzęk, zaczerwienienie, opuchliznę, dyskomfort, pokrzywkę, bladość, macerację oraz uczucie ciepła.

U jednego pacjenta z już istniejącym obturacyjnym uszkodzeniem dróg oddechowych, trzy godziny po rozpoczęciu wlewu (w 62. tygodniu leczenia), rozwinęła się ciężka niepożądana reakcja w postaci pokrzywki i obturacji dróg oddechowych, wymagająca wykonania tchawicy. U tego pacjenta stwierdzono pozytywną reakcję na IgE.

Dodatkowo, u kilku pacjentów z wywiadem ciężkich uszkodzeń górnych dróg oddechowych i płuc spowodowanych MPS I, rozwinęły się ciężkie reakcje, w tym skurcz oskrzeli, zatrzymanie oddechu i obrzęk twarzy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Populacja dziecięca

Poniżej przedstawiono wykaz niepożądanych reakcji związanych z lekiem Aldurazym®, odnotowanych podczas badania fazy II z udziałem łącznie 20 pacjentów w wieku do 5 lat, głównie z ciężkimi przejawami fenotypowymi choroby, którzy otrzymywali lek przez okres do 12 miesięcy. Wszystkie te reakcje niepożądane miały charakter od lekkiego do umiarkowanego.

W badaniu fazy 4, 33 pacjentów z MPS I otrzymywało leczenie według jednego z czterech schematów dawkowania: 100 j./kg masy ciała dożylnie raz w tygodniu (dawka zalecana); 200 j./kg dożylnie raz w tygodniu; 200 j./kg dożylnie raz na dwa tygodnie lub 300 j./kg dożylnie raz na dwa tygodnie. Pacjenci w grupie otrzymującej zalecaną dawkę mieli najmniejszą liczbę przypadków działań niepożądanych oraz reakcji związanych z infuzją. Profil reakcji związanych z infuzją był podobny do tych obserwowanych w innych badaniach klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Immunogenność

Prawie u wszystkich pacjentów wykształciły się przeciwciała IgG przeciwko laronydazie. U większości pacjentów serokonwersja miała miejsce w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia; jednak u pacjentów w wieku poniżej 5 lat z cięższymi objawami fenotypowymi choroby serokonwersja występowała najczęściej już w pierwszym miesiącu stosowania leku (średnio 26 dni w porównaniu z 45 dniami u pacjentów w wieku powyżej 5 lat). Na zakończenie badania fazy 3 (lub w momencie przedwczesnego wycofania się z badania) u 13 z 45 pacjentów nie wykryto przeciwciał w badaniu radioimmunoprecypitacji (RIP), w tym u trzech pacjentów nie zaobserwowano serokonwersji. U pacjentów z brakiem lub niskim poziomem przeciwciał obserwowano stabilne obniżenie poziomu glikozaminoglikanów (GAG) w moczu, natomiast u pacjentów z wysokimi mianami przeciwciał obniżenie poziomu GAG było zmienną. Ponadto wyższe miana przeciwciał przeciwko lekowi obserwowano również u pacjentów z Rejestru MPS I z ciężkim przebiegiem choroby. Pacjenci z trwale wysokimi mianami przeciwciał przeciwko lekowi mieli tendencję do mniejszego obniżenia poziomu GAG w moczu. W badaniach fazy 2 i 3 u 60 pacjentów przeprowadzono test na reakcję neutralizacji in vitro. U 4 pacjentów (z czego 3 uczestniczyło w badaniu fazy 3, a jeden w badaniu fazy 2) zaobserwowano prógowe lub niskie hamowanie aktywności enzymatycznej laronydazy in vitro, co według przypuszczeń nie wpływa na skuteczność kliniczną i/lub obniżenie poziomu glikozaminoglikanów w moczu.

U pacjentów z pogorszeniem stanu klinicznego należy rozważyć możliwość oznaczenia poziomu GAG w moczu, przeciwciał przeciwko lekowi oraz przeciwciał neutralizujących.

Obecność przeciwciał nie zawsze wiąże się z częstotliwością występowania reakcji związanych z infuzją, choć czas wystąpienia tych reakcji zwykle pokrywał się z czasem wytworzenia się przeciwciał IgG. Badania kliniczne i obserwacyjne wskazują, że jedynie u niewielkiej liczby pacjentów testy przeciwciał IgE były dodatnie. Wytworzenie przeciwciał IgE może być związane z nadwrażliwością lub reakcjami anafilaktycznymi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze 2–8 ºC (w lodówce) w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. W przypadku braku badań oceniających niezgodność, niniejszego leku nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. Nr 1: po 5 ml w fiolce, jedna fiolka w tece kartonowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Wnioskodawca. Sanofi B.V., Holandia / Sanofi B.V., The Netherlands.

Producent.

Oznakowanie i opakowanie wtórne, kontrola jakości LZR (z wyłączeniem testu na bezwirusowość), wprowadzenie serii do obrotu:

Genzyme Ireland Limited, Irlandia / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlandia / IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.