Aldurazyme®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ALDURAZYME®

Composizione:

Principio attivo: laronidasi;

1 ml di soluzione contiene 100 unità di attività (UA) (circa 0,58 mg) di laronidasi;

Eccipienti: sodio cloruro, sodio fosfato monoidrato, sodio fosfato eptaidrato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente o leggermente opalescente, incolore o giallo pallido.

Categoria farmacoterapeutica. Enzimi. Laronidasi. Codice ATC A16AB05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Le malattie caratterizzate dall'accumulo di mucopolisaccaridi insorgono in seguito alla carenza di specifici enzimi lisosomiali necessari per il catabolismo dei glicosamminoglicani (GAG). La mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I) è una malattia eterogenea e multisistemica caratterizzata dalla carenza di α-L-iduronidasi, un'idrolasi lisosomiale che catalizza l'idrolisi del dermatan solfato e dell'eparan solfato rimuovendo i residui terminali α-L-iduronici. La riduzione o l'assenza dell'attività di α-L-iduronidasi determina l'accumulo di glicosamminoglicani, in particolare dermatan solfato ed eparan solfato, in numerosi tipi di cellule e tessuti.

Meccanismo d'azione.

Il principio fondamentale della terapia enzimatica sostitutiva consiste nel ripristinare un livello di attività enzimatica sufficiente per idrolizzare il substrato accumulato e prevenire il suo ulteriore accumulo. Dopo somministrazione per infusione endovenosa, la laronidasi abbandona rapidamente il circolo sistemico ed entra nelle cellule attraverso il recettore mannosio-6-fosfato, raggiungendo i lisosomi.

La laronidasi purificata è una glicoproteina con un peso molecolare di 83 kDa. La laronidasi è costituita da 628 amminoacidi dopo la scissione dell'estremità N-terminale della molecola. La molecola contiene 6 siti di modificazione oligosaccaridica N-legati.

Efficacia e sicurezza clinica.

Per valutare l'efficacia e la sicurezza del medicinale Aldurazyme® sono stati condotti tre studi clinici. In uno di questi studi è stato principalmente valutato l'effetto del medicinale Aldurazyme® sui sintomi sistemici della MPS I, come affaticamento marcato, coinvolgimento polmonare restrittivo, ostruzione delle vie aeree superiori, riduzione dell'ampiezza di movimento articolare, epatomegalia e disturbi visivi. Un secondo studio si è concentrato principalmente sulla valutazione della sicurezza e della farmacocinetica del medicinale Aldurazyme® in pazienti di età inferiore a 5 anni; inoltre, sono stati valutati alcuni parametri di efficacia del farmaco. Un terzo studio è stato condotto per esaminare la farmacodinamica e la sicurezza di diversi regimi posologici del medicinale Aldurazyme®.

Ad oggi non esistono dati clinici che dimostrino un vantaggio di questo farmaco nel trattamento delle manifestazioni neurologiche della malattia.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Aldurazyme® sono state valutate in uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 45 pazienti di età compresa tra 6 e 43 anni. Allo studio sono stati arruolati pazienti con tutti i fenotipi della malattia, ma la maggior parte presentava un fenotipo intermedio e un solo paziente aveva un fenotipo grave. Lo studio includeva pazienti con capacità vitale forzata (CVF) inferiore all'80% del valore previsto, in grado di stare in piedi per 6 minuti e di percorrere una distanza di 5 metri. I pazienti ricevevano o il medicinale Aldurazyme® alla dose di 100 U/kg di peso corporeo oppure placebo, una volta alla settimana per 26 settimane. I principali endpoint di efficacia erano i cambiamenti nella CVF (in percentuale rispetto al valore normale previsto) e nella distanza assoluta percorsa dal paziente nel test della camminata di 6 minuti (6MWT). Successivamente, tutti i pazienti sono stati inclusi nella fase aperta e prolungata dello studio, in cui tutti ricevevano il medicinale Aldurazyme® alla dose di 100 U/kg di peso corporeo una volta alla settimana per ulteriori 3,5 anni (182 settimane).

Dopo 26 settimane di terapia, nei pazienti trattati con il medicinale Aldurazyme® si è osservato un miglioramento della funzione respiratoria e della capacità di camminare rispetto al gruppo trattato con placebo, come mostrato di seguito.

Durante la fase aperta e prolungata dello studio, si è osservato un miglioramento e/o una stabilizzazione di questi effetti per un periodo fino a 208 settimane nel gruppo Aldurazyme®/Aldurazyme® e per 182 settimane nel gruppo placebo/Aldurazyme®, come mostrato nella tabella seguente.

1. Una riduzione della percentuale rispetto alla FVC prevista non è clinicamente significativa nel periodo considerato, e il volume polmonare assoluto è continuato ad aumentare in linea con la crescita nei pazienti della popolazione pediatrica che continuavano a crescere.

2. In entrambi i gruppi, i valori ottenuti hanno superato il valore della differenza clinicamente significativa minima (–0,24).

Di 26 pazienti che all'inizio dello studio presentavano un volume epatico eccessivo, 22 (85 %) avevano dimensioni epatiche normali alla fine dello studio. È stato inoltre osservato un rapido calo dei livelli di glicosaminoglicani nelle urine (in µg/mg di creatinina) nelle prime 4 settimane, effetto mantenuto fino al termine dello studio. I livelli di GAG nelle urine si sono ridotti rispettivamente del 77 % e del 66 % nei gruppi placebo/Aldurazyme® e Aldurazyme®/Aldurazyme®; alla fine dello studio, nei livelli di GAG urinari di 1/3 dei pazienti (15 su 45) si è raggiunta la normalità.

Per tenere conto dell'eterogeneità delle manifestazioni della malattia tra diversi pazienti, è stata sviluppata una misura composita finale che combinava cambiamenti clinicamente significativi in 5 parametri di efficacia (percentuale rispetto alla FVC predetta, distanza del test del cammino di 6 minuti 6MWT, ampiezza di flessione nell'articolazione della spalla, indice di apnea-ipopnea AHI e acuità visiva). La valutazione complessiva della risposta al trattamento è stata la seguente: miglioramento in 26 pazienti (58 %), stabilità in 10 pazienti (22 %) e peggioramento in 9 pazienti (20 %).

Uno studio aperto di Fase II della durata di 1 anno era principalmente finalizzato alla valutazione della sicurezza e della farmacocinetica del medicinale Aldurazyme® in 20 pazienti di età inferiore a 5 anni al momento dell'inclusione nello studio (di cui 16 con fenotipo grave e 4 con fenotipo intermedio). I pazienti hanno ricevuto infusioni di Aldurazyme® alla dose di 100 U/kg una volta alla settimana per 52 settimane. In 4 pazienti, ai quali ai livelli urinari di GAG si è assistito a un aumento alla settimana 22, la dose è stata aumentata a 200 U/kg, mantenuta per le ultime 26 settimane dello studio.

Lo studio è stato completato da 18 pazienti. Il medicinale Aldurazyme® è stato ben tollerato in entrambi gli schemi terapeutici. Il livello medio di GAG nelle urine si è ridotto del 50 % alla settimana 13 e del 61 % al termine dello studio. Dopo la conclusione dello studio, si è osservata una riduzione del volume epatico in tutti i pazienti, e nel 50 % dei pazienti (9/18) il volume epatico era entro i limiti normali. La percentuale di pazienti con lieve ipertrofia del ventricolo sinistro è diminuita dal 53 % (10/19) al 17 % (3/18), e la massa media del ventricolo sinistro corretta per la superficie corporea si è ridotta di 0,9 punti Z (n = 17). In alcuni pazienti si è osservato un aumento della crescita (n = 7) e del peso corporeo (n = 3) secondo la Z-score per età. Nei pazienti più giovani con fenotipo grave (< 2,5 anni) e in tutti e quattro i pazienti con fenotipo intermedio, si sono osservati tassi di sviluppo cognitivo normali, mentre nei pazienti più anziani con fenotipo grave il miglioramento delle funzioni cognitive è stato limitato o assente.

Uno studio di Fase IV è stato condotto per valutare gli effetti farmacodinamici sui livelli urinari di GAG, sul volume epatico e sul risultato del test 6MWT con diversi regimi di dosaggio di Aldurazyme®. In questo studio aperto della durata di 26 settimane, 33 pazienti con MPS I hanno ricevuto Aldurazyme® in uno dei quattro regimi di dosaggio: 100 U/kg per via endovenosa una volta alla settimana (dose raccomandata); 200 U/kg per via endovenosa una volta alla settimana; 200 U/kg per via endovenosa ogni due settimane; e 300 U/kg per via endovenosa ogni due settimane. Non sono stati riscontrati vantaggi evidenti nell'uso di dosi superiori a quella raccomandata. Il regime di dosaggio di 200 U/kg per via endovenosa ogni due settimane può rappresentare un'alternativa accettabile per pazienti per i quali l'infusione settimanale è problematica; tuttavia, non è noto se l'efficacia clinica a lungo termine di questi due regimi di dosaggio sia equivalente.

Farmacocinetica.

Le caratteristiche farmacocinetiche sono state valutate alla settimana 1, 12 e 26 dopo somministrazione endovenosa di laronidasi alla dose di 100 U/kg di peso corporeo mediante infusione della durata di 240 minuti.

La Cmax aumentava nel tempo. Il volume di distribuzione diminuiva nel tempo durante il trattamento prolungato, fenomeno che potrebbe essere correlato alla formazione di anticorpi e/o alla riduzione del volume epatico.

Il profilo farmacocinetico nei pazienti di età inferiore a 5 anni era simile a quello osservato nei pazienti di età superiore e con una forma meno grave della malattia.

La laronidasi è una proteina, pertanto si prevede che la sua degradazione metabolica avvenga attraverso idrolisi peptidica. Di conseguenza, non si prevede alcun effetto clinicamente significativo del danno epatico sulla farmacocinetica della laronidasi. L'eliminazione renale è considerata una via secondaria di clearance della laronidasi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I, deficit di α-L-iduronidasi): terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine, trattamento delle manifestazioni della malattia non correlate al coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Controindicazioni. Reazioni di ipersensibilità gravi (ad esempio reazione anafilattica) alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni farmacologiche del medicinale. Alla luce delle caratteristiche del metabolismo della laronidasi, interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450 appaiono improbabili.

Non si deve somministrare il medicinale Aldurazyme® contemporaneamente a clorochina o procaina a causa del potenziale rischio che questi farmaci influenzino il sequestro intracellulare della laronidasi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Al fine di migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione medica del paziente.

Reazioni di ipersensibilità (inclusa anafilassi)

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, in pazienti trattati con Aldurazyme® (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Alcune di queste reazioni sono state potenzialmente letali e hanno incluso insufficienza respiratoria/distress respiratorio, stridore, ostruzione delle vie aeree, ipossia, ipotensione arteriosa, bradicardia e orticaria.

Durante l’infusione di Aldurazyme® devono essere immediatamente disponibili adeguate terapie di supporto, compresi strumenti per la rianimazione cardio-polmonare.

In caso di anafilassi o altre gravi reazioni di ipersensibilità, l’infusione di Aldurazyme® deve essere immediatamente interrotta. Si deve prestare cautela nell’eventuale somministrazione di adrenalina ai pazienti con MPS I, a causa della maggiore prevalenza di cardiopatia ischemica in questi pazienti. In pazienti con ipersensibilità grave può essere considerata una procedura di desensibilizzazione ad Aldurazyme®. Se si decide di ripetere la somministrazione del farmaco, si deve procedere con particolare cautela e con mezzi di rianimazione immediatamente disponibili.

In caso di reazioni di ipersensibilità di lieve o moderata gravità, si può ridurre la velocità di infusione o interrompere temporaneamente l’infusione.

Se il paziente tollera bene l’infusione, la dose può essere aumentata fino a raggiungere la dose prescritta.

Reazioni correlate all’infusione

In pazienti trattati con Aldurazyme® sono state riportate reazioni correlate all’infusione, definite come qualsiasi effetto indesiderato correlato al farmaco che si manifesti durante o nel giorno dell’infusione (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti con esacerbazione di malattie croniche hanno un rischio aumentato di sviluppare reazioni correlate all’infusione durante il trattamento con Aldurazyme®. Lo stato clinico del paziente deve essere attentamente valutato prima di prescrivere Aldurazyme®.

All’inizio del trattamento con Aldurazyme® o dopo una pausa terapeutica, si raccomanda di somministrare una premedicazione (antistaminici e/o antipiretici) circa 60 minuti prima dell’infusione, al fine di ridurre al minimo il rischio di reazioni correlate all’infusione. La premedicazione può essere considerata utile anche nelle successive infusioni di Aldurazyme®, se clinicamente indicato. Poiché non esiste un’esperienza adeguata sulla ripresa del trattamento dopo una lunga interruzione, il farmaco deve essere somministrato con cautela, poiché teoricamente esiste un rischio aumentato di reazioni di ipersensibilità dopo una pausa terapeutica.

Sono state riportate gravi reazioni avverse correlate all’infusione in pazienti con anamnesi di gravi patologie delle vie aeree superiori. Pertanto, lo stato di tali pazienti deve essere attentamente monitorato e Aldurazyme® deve essere somministrato solo in condizioni cliniche adeguate e con disponibilità immediata di strumenti di rianimazione necessari per l’assistenza medica di emergenza.

In caso di reazione grave correlata all’infusione, l’infusione deve essere sospesa fino alla scomparsa dei sintomi; può essere opportuno un trattamento sintomatico (ad esempio somministrazione di antistaminici e antipiretici/antinfiammatori). Si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di proseguire il trattamento con Aldurazyme® dopo gravi reazioni correlate all’infusione. Successivamente, l’infusione può essere ripresa a una velocità ridotta a 1/2–1/4 rispetto alla velocità alla quale si è verificata la reazione.

In caso di ripetute reazioni di moderata gravità correlate all’infusione, o dopo la ripresa del trattamento seguita a una precedente reazione grave correlata all’infusione, si deve considerare l’opportunità di una premedicazione (con antistaminici, antipiretici/antinfiammatori e/o corticosteroidi) e ridurre la velocità di infusione a 1/2–1/4 rispetto alla velocità alla quale si è verificata la reazione in precedenza.

In caso di reazioni di lieve o moderata gravità correlate all’infusione, può essere necessario un trattamento sintomatico (ad esempio con antistaminici e antipiretici/antinfiammatori) e/o ridurre la velocità di infusione a 1/2 rispetto alla velocità alla quale si sono manifestate le reazioni.

Se il paziente tollera bene l’infusione, la dose può essere aumentata fino a raggiungere la dose prescritta.

Immunogenicità

Dati provenienti da uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase III indicano che pressoché tutti i pazienti sviluppano anticorpi IgG contro la larunidasi, generalmente entro tre mesi dall’inizio del trattamento. Come per altri medicinali proteici somministrati per via endovenosa, l’uso di questo farmaco può causare gravi reazioni allergiche o di ipersensibilità. Le reazioni correlate all’infusione e quelle di ipersensibilità possono verificarsi indipendentemente dalla formazione di anticorpi contro il farmaco.

Si deve prestare cautela quando si somministra Aldurazyme® a pazienti nei quali si osserva formazione di anticorpi o segni di effetti indesiderati correlati all’infusione (vedere sezioni «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

I pazienti in trattamento con Aldurazyme® devono essere attentamente monitorati e devono essere segnalati eventuali casi di reazioni correlate all’infusione, reazioni ritardate o possibili reazioni immunologiche. È necessario monitorare regolarmente i livelli di anticorpi e segnalare i risultati.

Le reazioni correlate all’infusione osservate negli studi clinici sono state generalmente controllabili riducendo la velocità di infusione e/o somministrando una premedicazione con antistaminici e/o antipiretici (paracetamolo o ibuprofene), permettendo ai pazienti di proseguire il trattamento.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene 30 mg di sodio per flaconcino, pari al 1,5% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio al giorno per un adulto. Il prodotto viene somministrato come soluzione endovenosa diluita in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (vedere sezione «Modalità e posologia»). Si deve prestare cautela nei pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza. Attualmente non ci sono dati sufficienti sull’uso di Aldurazyme® in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti del farmaco sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Poiché il rischio potenziale nell’uomo non è noto, l’uso di Aldurazyme® durante la gravidanza non è raccomandato, salvo nei casi in cui la necessità del trattamento è chiaramente giustificata.

Allattamento al seno. La larunidasi può essere escreta nel latte materno. Poiché non ci sono dati sull’effetto della larunidasi escretata nel latte materno sui neonati, si raccomanda di interrompere l’allattamento durante il trattamento con Aldurazyme®.

Fertilità. Attualmente non ci sono dati sufficienti sull’effetto di Aldurazyme® sulla fertilità. Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti negativi significativi.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non sono stati condotti studi sull’effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Modalità di somministrazione

Il trattamento con Aldurazyme® deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti con MPS I o con altre malattie metaboliche ereditarie.

La somministrazione di Aldurazyme® deve avvenire in un’unità clinica adeguata, dotata di attrezzature per la rianimazione e la terapia intensiva, pronte all’uso in caso di emergenze.

Dosi

La posologia raccomandata è di 100 UI/kg di peso corporeo, somministrata una volta alla settimana per infusione endovenosa. La velocità iniziale di infusione è di 2 UI/kg/ora, che può essere aumentata ogni 15 minuti in caso di buona tollerabilità fino alla velocità massima di 43 UI/kg/ora. L’intero volume del farmaco deve essere somministrato nell’arco di circa 3–4 ore. Le informazioni relative alle misure di premedicazione sono riportate nella sezione «*Avvertenze speciali e precauzioni di impiego*».

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei bambini.

La sicurezza e l’efficacia di Aldurazyme® nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite; pertanto, non esistono raccomandazioni specifiche per la posologia in questi pazienti.

La sicurezza e l’efficacia di Aldurazyme® nei pazienti con insufficienza renale o epatica non sono state stabilite; pertanto, non esistono raccomandazioni specifiche per la posologia in questi pazienti.

Preparazione e somministrazione della soluzione

Ogni flacone di Aldurazyme® è destinato all’uso monouso. Il concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione in condizioni asettiche. Alla somministrazione della soluzione preparata si raccomanda l’uso di un sistema per infusione endovenosa dotato di filtro con pori da 0,2 µm.

Aldurazyme®, 100 UI/ml, concentrato per soluzione per infusione, ricostituito con soluzione di sodio cloruro 0,9%, ha un’osmolarità compresa tra 415 e 505 mOsm/kg e un pH compreso tra 5,2 e 5,9.

Preparazione dell’infusione di Aldurazyme®

• Determinare il numero di flaconi di Aldurazyme® necessari in base al peso corporeo del paziente. Circa 20 minuti prima dell’uso, rimuovere i flaconi dal frigorifero in modo che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente (non superiore a 30 °C).
• Prima della diluizione, ispezionare visivamente ogni flacone per verificare la presenza di particelle e la trasparenza. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente, incolore o di colore giallo pallido, senza particelle visibili. Non utilizzare flaconi contenenti soluzioni con particelle visibili o con alterazione del colore.
• Determinare il volume totale di soluzione di sodio cloruro 0,9% necessario per la somministrazione in base al peso corporeo del paziente: 100 ml se il peso corporeo è ≤ 20 kg, oppure 250 ml se il peso corporeo è > 20 kg.
• Aspirare dal flacone di sodio cloruro 0,9% un volume di soluzione pari al volume di Aldurazyme® da aggiungere.
• Aspirare il volume necessario di Aldurazyme® dai flaconi e unire i volumi aspirati.
• Aggiungere il volume necessario di concentrato di Aldurazyme® alla soluzione per infusione di sodio cloruro 0,9%.
• Mescolare delicatamente la soluzione per infusione ottenuta.
• Prima dell’uso, eseguire un controllo visivo della soluzione ottenuta per assicurarsi dell’assenza di particelle estranee. Utilizzare la soluzione solo se è limpida, incolore e priva di particelle estranee.

La soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. La soluzione diluita è utilizzabile entro e non oltre 24 ore, se conservata a una temperatura di 2–8 °C (solo nel caso in cui la preparazione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate).

I medicinali non utilizzati o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Terapia per infusione a domicilio

L’infusione di Aldurazyme® a domicilio può essere presa in considerazione per pazienti che tollerano bene le infusioni programmate e che non hanno avuto reazioni avverse moderate o gravi nei mesi precedenti. La decisione di passare alla somministrazione domiciliare deve essere presa dopo un’accurata valutazione del paziente e su raccomandazione del medico.

Deve essere garantita la disponibilità di condizioni adeguate per l’infusione a casa, di risorse e di misure preventive, compresa la formazione, accessibili al personale sanitario. L’infusione a domicilio deve essere supervisionata da un operatore sanitario, che deve essere sempre disponibile durante l’infusione e per un certo periodo dopo la stessa. Al paziente e/o al suo caregiver devono essere fornite le informazioni necessarie dal medico e/o dall’infermiere prima dell’inizio delle infusioni a domicilio.

Non si devono modificare la dose o la velocità di infusione durante le infusioni a domicilio, poiché ciò richiede la supervisione di un operatore sanitario.

Se durante l’infusione a domicilio il paziente manifesta reazioni indesiderate, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un appropriato trattamento farmacologico (vedi sezione «*Avvertenze speciali e precauzioni di impiego*»). Le infusioni successive potrebbero dover essere somministrate in ospedale o in strutture ambulatoriali adeguate, finché la reazione indesiderata non si sia risolta.

Popolazione pediatrica

Può essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio

Un uso improprio di laronidasi (sovradose e/o velocità di infusione superiore a quella raccomandata) può essere associato all’insorgenza di reazioni avverse. L’infusione troppo rapida di laronidasi può causare nausea, dolore addominale, cefalea, vertigini e dispnea.

In tali situazioni, e in base alle condizioni cliniche del paziente, l’infusione deve essere immediatamente interrotta o la velocità di infusione ridotta. A seconda delle indicazioni mediche, potrebbe rendersi necessario un ulteriore trattamento.

Reazioni avverse

La maggior parte degli eventi avversi associati all'uso di questo medicinale durante gli studi clinici è stata classificata come reazioni correlate all'infusione ed è stata osservata nel 53% dei pazienti coinvolti in uno studio clinico di Fase 3 (con durata di trattamento fino a 4 anni) e nel 35% dei pazienti di età inferiore ai 5 anni (con durata di trattamento fino a 1 anno). Alcune di queste reazioni sono state gravi. Nel tempo, la frequenza di tali reazioni è diminuita. Le reazioni avverse (RA) più comunemente osservate al medicinale sono state: cefalea, nausea, dolore addominale, eruzione cutanea, artralgia, dolore alla schiena, dolori agli arti, vampate, piressia, reazioni nel sito di infusione, aumento della pressione arteriosa, riduzione della saturazione ematica di ossigeno, tachicardia e brividi. In base ai dati di sorveglianza post-commercializzazione sulle reazioni correlate all'infusione, sono stati segnalati casi di cianosi, ipossia, tachipnea, piressia, vomito, brividi ed eritema, con alcune di queste reazioni classificate come gravi. Le reazioni avverse osservate durante lo studio di Fase 3 e il suo periodo esteso in 45 pazienti di età pari o superiore a 5 anni (durata del trattamento fino a 4 anni) sono riportate nella tabella seguente, utilizzando i seguenti criteri di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). A causa del ridotto numero di pazienti, ogni singola reazione avversa osservata anche in un solo paziente è stata classificata come «comune».

* Durante gli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione, le reazioni nel sito di infusione/iniezione hanno incluso, in particolare: gonfiore, eritema, edema, disagio, orticaria, pallore, macerazione e sensazione di calore.

In un paziente con un'alterazione ostruttiva preesistente delle vie respiratorie, si è verificata una grave reazione avversa 3 ore dopo l'inizio dell'infusione (alla 62ª settimana di trattamento), caratterizzata da orticaria e ostruzione delle vie respiratorie, richiedente la tracheostomia. Questo paziente presentava una reazione positiva per IgE.

Inoltre, in alcuni pazienti con anamnesi di gravi alterazioni delle vie aeree superiori e dei polmoni dovute alla MPS I, si sono verificate reazioni gravi, comprese broncospasmo, arresto respiratorio e edema facciale (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Popolazione pediatrica

Di seguito è riportato l'elenco delle reazioni avverse a Aldurazyme®, osservate nello studio di Fase II che ha coinvolto complessivamente 20 pazienti di età inferiore a 5 anni, prevalentemente con manifestazioni fenotipiche gravi della malattia, trattati con il medicinale per un periodo fino a 12 mesi. Tutte queste reazioni avverse erano di intensità da lieve a moderata.

Nello studio di fase 4, 33 pazienti con MPS I hanno ricevuto il trattamento secondo una delle quattro modalità di dosaggio: 100 UI/kg di peso corporeo per via endovenosa una volta alla settimana (dose raccomandata); 200 UI/kg per via endovenosa una volta alla settimana; 200 UI/kg per via endovenosa ogni due settimane oppure 300 UI/kg per via endovenosa ogni due settimane. I pazienti nel gruppo della dose raccomandata hanno mostrato il minor numero di eventi di PR, nonché di reazioni correlate all'infusione. Il profilo delle reazioni correlate all'infusione era simile a quello osservato in altri studi clinici.

Descrizione di reazioni avverse singole.

Immunogenicità

Quasi tutti i pazienti hanno sviluppato anticorpi IgG contro la laronidasi. Nella maggior parte dei pazienti, la sieroconversione si è verificata entro tre mesi dall'inizio del trattamento; tuttavia, nei pazienti di età inferiore ai 5 anni con manifestazioni fenotipiche più gravi della malattia, la sieroconversione si è verificata nella maggior parte dei casi già entro il primo mese di trattamento (in media 26 giorni rispetto a 45 giorni nei pazienti di età superiore ai 5 anni). Al termine dello studio di fase 3 (o al momento dell'uscita prematura dallo studio), con il test di precipitazione radioimmunologica (RIP), non sono stati rilevati anticorpi in 13 su 45 pazienti, di cui in tre pazienti non si è verificata alcuna sieroconversione. Nei pazienti con assenza o bassi livelli di anticorpi si è osservata una riduzione stabile dei glicosaminoglicani (GAG) nelle urine, mentre nei pazienti con alti titoli di anticorpi la riduzione dei GAG è risultata variabile. Inoltre, titoli più elevati di anticorpi contro il farmaco sono stati osservati anche nei pazienti del registro MPS I con forma grave della malattia. I pazienti con titoli persistentemente elevati di anticorpi contro il farmaco hanno mostrato una tendenza a una minore riduzione dei livelli di GAG nelle urine. Durante gli studi di fase 2 e 3, è stato effettuato un test di neutralizzazione in vitro su 60 pazienti. In 4 pazienti (di cui 3 partecipanti allo studio di fase 3 e uno allo studio di fase 2) è stato osservato un livello soglia o basso di inibizione dell'attività enzimatica della laronidasi in vitro, che presumibilmente non influenza l'efficacia clinica e/o la riduzione dei glicosaminoglicani nelle urine.

Nei pazienti con peggioramento clinico, si dovrebbe considerare la possibilità di determinare i livelli di GAG nelle urine, gli anticorpi contro il farmaco e gli anticorpi neutralizzanti.

La presenza di anticorpi non è sempre correlata alla frequenza delle reazioni correlate all'infusione, anche se il momento di insorgenza di tali reazioni coincide generalmente temporalmente con la formazione di anticorpi IgG. Studi clinici e osservazionali indicano che solo in un numero ridotto di pazienti i test per gli anticorpi IgE sono risultati positivi. La formazione di anticorpi IgE può essere associata a reazioni di ipersensibilità o anafilattiche.

Segnalazione di reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Ciò consente il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2–8 ºC (in frigorifero), in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. In assenza di studi di valutazione dell'incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia di somministrazione».

Confezionamento. N. 1: 5 ml in flacone, un flacone per confezione in cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Richiedente. Sanofi B.V., Paesi Bassi / Sanofi B.V., The Netherlands.

Produttore.

Etichettatura, confezionamento secondario, controllo qualità del medicinale (escluso il test di sterilità), rilascio del lotto:

Genzyme Ireland Limited, Irlanda / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda / IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.