Актилизе®
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Актилизе® (Actilyse®)
Состав:
действующее вещество: альтеплаза;
1 флакон лиофилизата для раствора для инфузий содержит альтеплазы 50 мг;
1 флакон растворителя содержит стерильной воды для инъекций 50 мл.
Альтеплаза производится с помощью рекомбинантной ДНК-технологии с использованием яичных клеток китайского хомячка. Специфическая активность стандарта альтеплазы компании-производителя составляет 580 000 МЕ/мг, что было подтверждено при сравнении со вторым международным стандартом ВОЗ для t-PA. Специфическая активность альтеплазы составляет 522 000 — 696 000 МЕ/мг;
вспомогательные вещества: L-аргинин, кислота фосфорная[1], полисорбат 80.
Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: спёкшийся порошок от белого до светло-жёлтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства.
Код АТХ B01A D02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Действующим веществом лекарственного средства АКТИЛИЗЕ является альтеплаза — рекомбинантный человеческий активатор плазминогена тканевого типа, гликопротеин, который превращает плазминоген непосредственно в плазмин. При внутривенном введении альтеплаза остается относительно неактивным веществом в сосудистой системе. После связывания с фибрином альтеплаза активируется и вызывает превращение плазминогена в плазмин, что приводит к растворению фибринового сгустка.
Фармакодинамические эффекты
Благодаря относительной специфичности к фибрину альтеплаза в дозе 100 мг вызывает незначительное снижение уровня циркулирующего фибриногена до примерно 60 % в течение 4 часов, который обычно восстанавливается более чем на 80 % в течение 24 часов. Уровни плазминогена и альфа-2-антиплазмина снижаются соответственно до 20 % и 35 % через 4 часа, а через 24 часа снова возрастают до более чем 80 %. Значительное и продолжительное снижение уровня циркулирующего фибриногена наблюдалось лишь у нескольких пациентов.
Клиническая эффективность и безопасность
В исследовании с участием более чем 40 000 пациентов с острым инфарктом миокарда (GUSTO) введение 100 мг альтеплазы в течение 90 минут с одновременной внутривенной инфузией гепарина способствовало снижению смертности через 30 дней (6,3 %) по сравнению с введением 1,5 миллиона ЕД стрептокиназы в течение 60 минут и подкожным/внутривенным введением гепарина (7,3 %). У пациентов, получавших лечение препаратом АКТИЛИЗЕ, отмечалась более высокая проходимость сосудов на 60-й и 90-й минутах после тромболизиса по сравнению с лечением стрептокиназой. Различия в показателях проходимости не были зафиксированы на 180-й минуте и позже. У пациентов, получавших АКТИЛИЗЕ, смертность в течение 30 дней снижалась по сравнению с пациентами, не получавшими тромболитическую терапию.
Снижается высвобождение альфа-гидроксибутиратдегидрогеназы (ГБДГ). Общая функция левого желудочка, а также регионарное движение стенки нарушены в меньшей степени, чем у пациентов, не получавших тромболитического лечения.
Пациенты в возрасте 80 лет и старше
Для оценки соотношения польза/риск применения альтеплазы у пациентов в возрасте 80 лет и старше были проведены мета-анализы на основе индивидуальных данных 6 756 пациентов, включая пациентов старше 80 лет, участвовавших в девяти основных рандомизированных исследованиях: плацебо-контролируемых или открытых исследованиях альтеплазы. У всех возрастных групп вероятность благоприятного исхода лечения инсульта (показатель по модифицированной шкале Ранкина (mRS) 0–1 на 90-й/180-й день) возрастала и была связана с большей эффективностью при раннем лечении и не зависела от возраста (p-значение для взаимодействия 0,0203).
Эффект лечения альтеплазой был схожим у пациентов в возрасте 80 лет и младше [средняя задержка лечения 4,1 ч: 990/2512 (39 %) пациентов, получавших альтеплазу, по сравнению с 853/2515 (34 %) пациентов, получавших контрольное лечение, достигли благоприятного исхода лечения инсульта на 90-й/180-й день; отношение рисков (ОР) 1,25, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,10–1,42] и у пациентов старше 80 лет [средняя задержка лечения 3,7 ч: 155/879 (18 %) пациентов, получавших альтеплазу, по сравнению с 112/850 (13 %) пациентов, получавших контрольное лечение, достигли благоприятного исхода лечения инсульта; ОР 1,56, 95 % ДИ 1,17–2,08].
Среди пациентов в возрасте 80 лет и старше, получивших альтеплазу в течение 3 часов или ранее, благоприятный исход лечения инсульта был достигнут у 55/302 (18,2 %) пациентов по сравнению с 30/264 (11,4 %) в контрольной группе (ОР 1,86, 95 % ДИ 1,11–3,13), а у тех, кто получил альтеплазу в интервале 3–4,5 часа, благоприятный исход достигли 58/342 (17,0 %) пациентов по сравнению с 50/364 (13,7 %) в контрольной группе (ОР 1,36, 95 % ДИ 0,87–2,14).
Паренхиматозное кровоизлияние 2-го типа в течение 7 дней наблюдалось у 231 (6,8 %) из 3 391 пациента, рандомизированных в группу альтеплазы, по сравнению с 44 (1,3 %) из 3 365 пациентов, рандомизированных в контрольную группу (ОР 5,55, 95 % ДИ 4,01–7,70).
Смертельное паренхиматозное кровоизлияние 2-го типа в течение 7 дней наблюдалось у 91 (2,7 %) пациента, рандомизированного в группу альтеплазы, по сравнению с 13 (0,4 %) пациентами, рандомизированными в контрольную группу (ОР 7,14, 95 % ДИ 3,98–12,79).
У пациентов в возрасте 80 лет и старше, получивших альтеплазу, смертельное паренхиматозное кровоизлияние в течение 7 дней наблюдалось у 32/879 (3,6 %) пациентов по сравнению с 4/850 (0,5 %) в контрольной группе (ОР 7,95, 95 % ДИ 2,79–22,60).
Среди 8 658 пациентов регистра SITS-ISTR в возрасте 80 лет и старше, получавших лечение менее чем через 4,5 часа после начала инсульта, были сопоставлены данные 2 157 пациентов, получавших лечение через 3–4,5 часа от начала инсульта, с данными 6 501 пациента, получавшего лечение в течение первых 3 часов после начала инсульта.
Трехмесячная функциональная независимость (показатель по модифицированной шкале Ранкина = 0–2) составила 36 % против 37 % (скорректированное ОР 0,79, 95 % ДИ 0,68–0,92), смертность — 29,0 % против 29,6 % (скорректированное ОР 1,10, 95 % ДИ 0,95–1,28), а симптоматическое внутримозговое кровоизлияние (сВМК) (по определению SITS-MOST) — 2,7 % против 1,6 % (скорректированное ОР 1,62, 95 % ДИ 1,12–2,34).
Пациенты детского возраста
Наблюдательные нерандомизированные и нерепрезентативные данные по подтвержденному лечению альтеплазой пациентов в возрасте 16–17 лет с инсультом были получены из регистра SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke — International Stroke Thrombolysis Register, независимый международный регистр). В период с 2003 года по конец 2017 года в регистре SITS были собраны подтвержденные данные по 25 пациентам в возрасте 16–17 лет, которым применяли альтеплазу. Медианная доза альтеплазы в этой возрастной группе составляла 0,9 мг/кг (диапазон: 0,83–0,99 мг/кг).
У 23 из 25 пациентов лечение было начато в течение 4,5 часов после начала инсульта (у 19 — в течение 3 часов, у 4 — в интервале 3–4,5 часа, у 1 — в интервале 5–5,5 часов, в одном случае время не указано). Масса тела пациентов составляла от 56 до 90 кг. На исходном уровне большинство пациентов имели инсульт средней степени тяжести со средним показателем 9,0 (диапазон 1–30) по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS).
Показатели mRS на 90-й день были определены у 21/25 пациентов. На 90-й день у 14/21 пациента показатель mRS был 0–1 (отсутствие симптомов или отсутствие значительной инвалидности), еще у 5 пациентов mRS был равен 2 (легкая форма инвалидности). Это означает, что согласно mRS у 19/21 (более 90 %) пациентов наблюдался благоприятный результат на 90-й день. У остальных пациентов была зафиксирована умеренная степень инвалидности (mRS = 4; n = 1) или смерть (mRS = 6) в течение 7 дней (n = 1).
У четырех пациентов показатель mRS на 90-й день не был определен. Согласно последним доступным данным на 7-й день у 2/4 пациентов показатель mRS был 2, а у 2/4 пациентов отмечалось явное общее улучшение.
В регистре также содержались данные о таких нежелательных явлениях, как кровоизлияние и отек. Среди 25 пациентов в возрастной категории 16–17 лет ни у одного не было симптоматического внутримозгового кровоизлияния (сВМК, ВМК типа PH2). У 5 пациентов после лечения альтеплазой развился отек мозга. У 4/5 пациентов с отеком мозга на 90-й день был определен показатель mRS от 0 до 2 или общее улучшение на 7-й день после лечения. У одного пациента показатель mRS был 4 (умеренная степень инвалидности) на 90-й день. Ни один из этих случаев не имел летального исхода.
Таким образом, в регистре SITS было выявлено 25 сообщений, касающихся пациентов в возрасте от 16 до 17 лет с острым ишемическим инсультом, получавших альтеплазу в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов. Несмотря на то, что небольшой размер выборки не позволяет проводить статистический анализ, общие результаты указывают на положительную тенденцию при применении соответствующих взрослых доз этими пациентами. Данные не свидетельствуют о повышенном риске симптоматического внутримозгового кровоизлияния или отека по сравнению со взрослыми.
Фармакокинетика. АКТИЛИЗЕ быстро выводится из кровотока и метаболизируется преимущественно в печени (клиренс плазмы 550–680 мл/мин). В физиологических условиях основная часть альтеплазы в крови связана с ингибитором. Печёночному клиренсу альтеплазы не мешает присутствие других белков, включая ингибиторы альтеплазы. Комплексы альтеплазы и её ингибитора выводятся в виде свободной альтеплазы. Соответствующий период полувыведения из плазмы α1/2 составляет 4–5 минут. Это означает, что через 20 минут менее 10 % исходного количества остаётся в плазме. По остаточному количеству в глубоких структурах установлен 40-минутный период полувыведения (бета-фаза).
Клинические характеристики.
Показания.
Тромболитическая терапия при остром инфаркте миокарда
90-минутный (ускоренный) режим введения (см. раздел «Способ применения и дозы») для пациентов, лечение которых можно начать в течение первых 6 часов после появления симптомов;
3-часовой режим введения (см. раздел «Способ применения и дозы») для пациентов, лечение которых можно начать в течение 6–12 часов после появления симптомов, при условии, что диагноз был четко подтвержден.
Доказано, что АКТИЛИЗЕ снижает смертность в течение 30 дней у пациентов с острым инфарктом миокарда.
Тромболитическая терапия при острой массивной тромбоэмболии легочной артерии с гемодинамической нестабильностью
По возможности диагноз должен быть подтвержден с помощью объективных методов, таких как легочная ангиография, или неинвазивных методов, например, сцинтиграфии легких. Данных о положительном влиянии на показатели смертности и отдаленные результаты лечения легочной эмболии нет.
Тромболитическая терапия острого ишемического инсульта
Лечение необходимо начинать как можно раньше, в течение первых 4,5 часов после появления симптомов инсульта и после исключения внутримозгового кровоизлияния с помощью визуализирующих методов (таких как компьютерная томография или других методов визуализации, позволяющих выявить наличие кровоизлияния). Эффект лечения зависит от времени, прошедшего с момента появления симптомов инсульта до начала терапии; поэтому своевременное лечение увеличивает вероятность благоприятного исхода.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой из вспомогательных субстанций, перечисленных в разделе «Состав».
Противопоказания при остром инфаркте миокарда, острой массивной эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте
Применение АКТИЛИЗЕ противопоказано при наличии высокого риска кровотечения, в частности:
- значительные нарушения свертывания крови в настоящее время или в течение последних шести месяцев;
- геморрагический диатез;
- одновременный прием пероральных антикоагулянтов (например, натрия варфарина с МНО (международное нормализованное отношение) > 1,3) (см. раздел «Особенности применения»);
- выраженная или недавно перенесенная тяжелая или опасная для жизни кровотеча;
- наличие в анамнезе заболеваний центральной нервной системы (например, новообразования, аневризма, внутричерепнее или спинномозговое хирургическое вмешательство);
- наличие в анамнезе или подозрение на внутричерепное кровоизлияние;
- подозрение на субарахноидальное кровоизлияние или состояние после субарахноидального кровоизлияния на фоне аневризмы;
- тяжелая форма неконтролируемой артериальной гипертензии;
- недавно перенесенные (менее 10 дней назад) травматический наружный массаж сердца при реанимации, роды, недавняя пункция сосудов, которые нельзя компрессировать (например, пункция подключичной или яремной вены);
- тяжелые формы нарушений функции печени, включая печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (варикозное расширение вен пищевода), гепатит в активной фазе;
- бактериальный эндокардит, перикардит;
- острый панкреатит;
- подтвержденные язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта в течение последних 3 месяцев, варикозное расширение вен пищевода, аневризма артерий, врожденные аномалии артерий и вен;
- новообразования с повышенным риском кровотечения;
- значительная хирургическая операция или тяжелая травма в течение последних 3 месяцев.
Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда:
- геморрагический инсульт или инсульт неустановленного происхождения в анамнезе;
- ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 6 месяцев, за исключением острого ишемического инсульта, возникшего в течение последних 4,5 часов.
Дополнительные противопоказания при острой массивной эмболии легочной артерии:
- геморрагический инсульт или инсульт неустановленного происхождения в анамнезе;
- ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 6 месяцев, за исключением острого ишемического инсульта, возникшего в течение последних 4,5 часов.
Дополнительные противопоказания при остром ишемическом инсульте:
- если симптомы острой ишемии появились более чем за 4,5 часа до начала инфузии или если время начала симптомов неизвестно или может превышать 4,5 часа (см. раздел «Фармакодинамика»);
- незначительный неврологический дефицит или быстрое исчезновение симптомов до начала инфузии;
- тяжелый инсульт по клинической оценке (например, шкала тяжести инсульта NIHSS > 25) и/или выявленный с помощью соответствующих методов визуализации;
- судороги в начале инсульта;
- наличие предшествующего инсульта в анамнезе в течение последних 3 месяцев;
- данные о внутримозговом кровоизлиянии (ВМК) по результатам компьютерной томографии;
- симптомы, которые могут указывать на субарахноидальное кровоизлияние, даже если результаты компьютерной томографии в пределах нормы;
- перенесенный инсульт в анамнезе на фоне сахарного диабета;
- введение гепарина в течение последних 48 часов, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) превышает верхнюю границу нормы по лабораторным показателям;
- количество тромбоцитов менее 100 000/мм³;
- систолическое артериальное давление > 185 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 110 мм рт. ст., либо требуется активное медикаментозное вмешательство (внутривенное) для снижения артериального давления до этих значений;
- уровень глюкозы в крови < 50 мг/дл или > 400 мг/дл (< 2,8 ммоль/л или > 22,2 ммоль/л).
Применение у детей
Препарат Актилизе противопоказан для лечения острого ишемического инсульта у детей в возрасте до 16 лет (по применению у детей в возрасте от 16 лет см. раздел «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Официальные исследования взаимодействия Актилизе с другими лекарственными средствами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводились.
Препараты, влияющие на коагуляцию/функцию тромбоцитов
Риск кровотечения увеличивается при одновременном применении производных кумарина, пероральных антикоагулянтов, ингибиторов агрегации тромбоцитов, нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов, а также действующих веществ, влияющих на коагуляцию (до, во время или в первые 24 часа после терапии АКТИЛИЗЕ) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Ингибиторы АПФ
Сопутствующая терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) может увеличить риск развития анафилактической реакции (см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение антагонистов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечений.
Особенности применения.
Прослеживаемость
Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного продукта должны четко указываться в истории болезни.
Тромболитическая/фибринолитическая терапия требует надлежащего мониторинга. АКТИЛИЗЕ должны назначать только врачи, имеющие опыт применения тромболитической терапии и располагающие необходимыми средствами для мониторинга такой терапии. При назначении АКТИЛИЗЕ рекомендуется в любом случае убедиться в наличии стандартного реанимационного оборудования и медикаментов.
Гиперчувствительность
Иммунноопосредованные реакции гиперчувствительности, связанные с применением АКТИЛИЗЕ, могут быть вызваны действующим веществом — альтеплазой или любой из вспомогательных субстанций. После лечения не наблюдалось образования стойких антител к рекомбинантному человеческому тканевому активатору плазминогена. Опыт системного повторного применения АКТИЛИЗЕ отсутствует.
Также существует риск развития реакций гиперчувствительности, опосредованных неиммунологическим механизмом.
Ангионевротический отек является наиболее распространенной реакцией гиперчувствительности, зарегистрированной во время лечения препаратом АКТИЛИЗЕ. Риск возникновения этой реакции может повышаться при применении по показанию острый ишемический инсульт и/или при одновременном применении ингибиторов АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, получающие препарат по любому зарегистрированному показанию, должны находиться под наблюдением на предмет развития ангионевротического отека в течение 24 часов после инфузии.
В случае возникновения тяжелой реакции гиперчувствительности (например, ангионевротического отека) инфузию следует прекратить и немедленно начать соответствующее лечение. Оно может включать интубацию.
Кровотечения
Наиболее распространенным осложнением, возникающим во время терапии АКТИЛИЗЕ, является кровотечение. Сопутствующая терапия с применением других действующих веществ, влияющих на коагуляцию или функцию тромбоцитов, может способствовать кровотечению. Поскольку фибрин лизируется во время терапии АКТИЛИЗЕ, могут возникать кровотечения в недавних местах введения. Таким образом, тромболитическая терапия требует особого контроля всех возможных мест кровотечения (в том числе после введения катетера, артериальной и венозной веносекции и введения иглы). Во время терапии АКТИЛИЗЕ следует избегать применения жестких катетеров, внутримышечных инъекций и избыточных процедур.
В случае развития потенциально опасного кровотечения, в частности церебрального кровоизлияния, следует немедленно прекратить фибринолитическую терапию и сопутствующее применение гепарина. Обычно, однако, нет необходимости в замене факторов свертывания крови из-за короткого периода полувыведения и минимального влияния на системные факторы свертывания крови. Большинству пациентов, у которых наблюдаются кровотечения, может потребоваться прекращение терапии тромболитическими и антикоагулянтными средствами, внутривенная инфузия и ручное давление на пораженные сосуды. Следует рассмотреть возможность назначения протамина, если гепарин вводился в течение 4 часов до начала кровотечения. В исключительных случаях, когда пациент не реагирует на эти консервативные методы, возможно взвешенное применение препаратов для переливания крови. Переливание криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов требует проведения повторных клинических и лабораторных оценок после каждого введения. При применении инфузии криопреципитата желательно достичь уровня фибриногена 1 г/л. Также следует рассмотреть возможность применения антифибринолитических препаратов как последней альтернативы.
Риск внутричерепного кровотечения повышается у пациентов пожилого возраста, поэтому для этих пациентов следует тщательно проводить оценку соотношения пользы/риска.
Как и при применении всех тромболитиков, следует тщательно взвесить ожидаемую терапевтическую пользу и потенциальный риск возникновения кровотечения у пациентов с:
- недавними внутримышечными инъекциями или незначительными травмами, такими как биопсия, пункция магистральных сосудов, наружный массаж сердца при реанимации;
- состояниями с повышенным риском кровотечения, не указанными в разделе «Противопоказания».
Пациенты, получающие пероральную терапию антикоагулянтами
Следует рассмотреть возможность лечения препаратом АКТИЛИЗЕ, если доза или время после приема последней дозы антикоагулянта обеспечивают маловероятную остаточную эффективность, что подтверждено результатами соответствующего(-ых) теста(-ов) антикоагуляционной активности указанного(-ых) препарата(-ов) и свидетельствует об отсутствии клинически значимого влияния на систему свертывания крови (например, МНО ≤ 1,3 для антагонистов витамина K или результаты другого(-их) соответствующего(-их) теста(-ов) для других пероральных антикоагулянтов находятся в пределах соответствующей верхней границы нормы).
Детская популяция
В настоящее время данные о применении препарата АКТИЛИЗЕ у детей ограничены.
Когда рассматривается возможность лечения острого ишемического инсульта препаратом АКТИЛИЗЕ у тщательно отобранной подгруппы детей в возрасте от 16 лет, следует тщательно взвесить пользу и риски для каждого отдельного пациента и обсудить возможность лечения с пациентом и его родителем/опекуном. Детей в возрасте от 16 лет следует лечить в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов после обследования с использованием соответствующих методов визуализации, чтобы исключить имитацию инсульта и подтвердить наличие артериальной окклюзии, соответствующей неврологическому дефициту (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).
Дополнительные особенности применения и предостережения при остром инфаркте миокарда и острой массивной тромбоэмболии легочной артерии
Не следует назначать альтеплазу в дозе, превышающей 100 мг, поскольку это связано с повышенным риском внутричерепного кровотечения.
Поэтому следует принимать особые меры, чтобы убедиться, что доза альтеплазы введена так, как указано в разделе «Способ применения и дозы».
Ожидаемый терапевтический эффект следует тщательно взвесить относительно возможного риска для каждого конкретного пациента, особенно для пациентов с систолическим артериальным давлением > 160 мм рт. ст. (см. раздел «Противопоказания»), а также для пациентов пожилого возраста, когда риск внутричерепного кровоизлияния может увеличиваться. Учитывая, что терапевтическая польза у пациентов пожилого возраста также является положительной, следует проводить тщательную оценку соотношения пользы и риска.
Антагонисты гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa
Одновременное применение антагонистов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечения.
Дополнительные особенности применения и предостережения при остром инфаркте миокарда
Аритмии. Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией. Аритмии вследствие реперфузии могут привести к остановке сердца и быть опасными для жизни, и требуют применения стандартных противоаритмических видов терапии.
Тромбоэмболия
Применение тромболитиков может повышать риск тромбоэмболических явлений у пациентов с тромбом левого отдела сердца, например, при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.
Дополнительные особенности применения и предостережения при остром ишемическом инсульте
Терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеющий опыт работы в неврологии. Для подтверждения показаний к лечению в зависимости от обстоятельств могут быть рассмотрены дистанционные диагностические мероприятия (см. раздел «Показания»).
Состояния со сниженным соотношением польза/риск
Внутримозговое кровоизлияние является важной побочной реакцией при лечении острого ишемического инсульта (до 15 % пациентов без увеличения общей смертности и без соответствующего увеличения общей смертности и тяжелой инвалидности в сочетании, т.е. показатель по модифицированной шкале Ранкина [mRS] 5 и 6).
Пациенты с острым ишемическим инсультом, получавшие АКТИЛИЗЕ, подвергаются значительно большему риску внутричерепного кровоизлияния, чем пациенты с другими показаниями, поскольку кровотечение возникает в основном в зоне инфаркта. Это, в частности, касается следующих случаев:
- Все случаи, указанные в разделе «Противопоказания», и все состояния с высоким риском кровотечения;
- По мере увеличения времени с момента развития симптомов инсульта чистая клиническая польза снижается. Поэтому АКТИЛИЗЕ следует применять как можно раньше.
- Пациенты, ранее получавшие терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК), относятся к группе более высокого риска возникновения внутримозгового кровоизлияния, особенно при задержке терапии АКТИЛИЗЕ.
- По сравнению с более молодыми пациентами пациенты пожилого возраста (от 80 лет) могут иметь несколько худший результат независимо от лечения. Кроме того, у них чаще встречаются более тяжелые инсульты, которые связаны с более высоким абсолютным риском внутричерепного кровоизлияния после тромболизиса по сравнению с пациентами с менее тяжелыми инсультами независимо от проведения тромболизиса. Хотя имеющиеся данные указывают на то, что чистая польза от применения АКТИЛИЗЕ у пациентов в возрасте от 80 лет меньше по сравнению с более молодыми пациентами, АКТИЛИЗЕ можно применять пациентам в возрасте старше 80 лет с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы/риска (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Следует очень осторожно подходить к лечению пациентов пожилого возраста, учитывая как общее состояние здоровья, так и неврологический статус.
- У пациентов, ранее перенесших инсульт (также см. раздел «Противопоказания») или имеющих неконтролируемый сахарный диабет, терапевтическая польза уменьшается, поэтому у этих пациентов соотношение пользы/риска считается менее благоприятным, но все еще положительным.
- У пациентов с очень легкой формой инсульта риски превышают ожидаемую пользу (см. раздел «Противопоказания»).
- Пациенты с очень тяжелым инсультом относятся к группе большего риска внутримозгового кровоизлияния и смерти и не должны получать лечение АКТИЛИЗЕ (см. раздел «Противопоказания»).
- Пациенты с массивными инфарктами имеют больший риск осложнений, включая тяжелое кровотечение и смерть. У таких пациентов следует тщательно взвешивать соотношение пользы/риска.
- При инсульте вероятность положительного результата лечения снижается с увеличением времени от возникновения симптомов до начала терапии, с возрастом, увеличением степени тяжести инсульта и повышением уровня глюкозы в крови при госпитализации, тогда как вероятность серьезной инвалидности и смерти или внутричерепных кровотечений увеличивается независимо от лечения.
Лечение следует начинать не позднее чем через 4,5 часа после возникновения симптомов из-за неблагоприятного соотношения пользы и риска, в основном по следующим соображениям:
- вероятность положительного результата лечения снижается со временем;
- показатели смертности увеличиваются, особенно среди пациентов, ранее получавших терапию ацетилсалициловой кислотой;
- повышается риск симптоматического кровоизлияния.
Мониторинг артериального давления
Необходим мониторинг артериального давления (АД) во время проведения терапии и в течение ближайших 24 часов; рекомендуется внутривенная антигипертензивная терапия, если систолическое АД > 180 мм рт. ст. или диастолическое АД > 105 мм рт. ст.
Другие особые предостережения
Реперфузия ишемического участка может вызвать отек мозга в зоне инфаркта.
Из-за повышенного риска кровотечения терапию ингибиторами агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 часов после тромболизиса с помощью альтеплазы.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Количество данных о применении альтеплазы в период беременности ограничено. Доклинические исследования применения альтеплазы в дозах, превышающих применяемые у человека, показали влияние на плод и/или эмбриотоксичность, вторичную к известной фармакологической активности препарата. Альтеплаза не считается тератогенной. При острых заболеваниях, угрожающих жизни, следует оценить пользу относительно потенциального риска.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли альтеплаза в грудное молоко человека; недостаточно информации о выделении альтеплазы с молоком животных. Следует соблюдать осторожность при применении АКТИЛИЗЕ женщинам, кормящим грудью. Необходимо принять решение о целесообразности прекращения грудного вскармливания в течение первых 24 часов после применения АКТИЛИЗЕ.
Фертильность. Клинические данные о влиянии АКТИЛИЗЕ на фертильность отсутствуют. Доклинические исследования показали отсутствие нежелательного влияния на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не применяется.
Способ применения и дозы.
Актилизе следует применять как можно раньше после появления симптомов заболевания. Следует придерживаться нижеприведенных рекомендаций по дозировке.
Острый инфаркт миокарда
Дозировка
а) 90-минутный (ускоренный) режим введения для пациентов с острым инфарктом миокарда, лечение которых можно начать в течение 6 часов после появления симптомов.
Пациенты с массой тела ≥ 65 кг
| Способ введения |
Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы |
|
| 1 мг/мл |
2 мг/мл |
|
| 15 мг как внутривенный болюс, затем немедленно: |
15 мл |
7,5 мл |
| 50 мг как внутривенная непрерывная инфузия в течение первых 30 минут, затем немедленно: |
50 мл |
25 мл |
| 35 мг как внутривенная непрерывная инфузия в течение 60 минут до достижения максимальной дозы 100 мг |
35 мл |
17,5 мл |
Для пациентов с массой тела < 65 кг общую дозу препарата следует рассчитать в зависимости от массы тела в соответствии со следующей таблицей:
| Способ введения |
Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы |
|
| 1 мг/мл |
2 мг/мл |
|
| 15 мг как внутривенный болюс, затем немедленно: |
15 мл |
7,5 мл |
| 0,75 мг/кг массы тела (МТ) как внутривенная непрерывная инфузия в течение первых 30 минут, затем немедленно: |
0,75 мл/кг МТ |
0,375 мл/кг МТ |
| 0,5 мг/кг массы тела (МТ) как внутривенная непрерывная инфузия в течение 60 минут |
0,5 мл/кг МТ |
0,25 мл/кг МТ |
б) 3-часовой режим введения для пациентов, лечение которых может начаться в течение 6–12 часов после появления симптомов.
Пациенты с массой тела ≥ 65 кг
| Способ введения |
Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы |
|
| 1 мг/мл |
2 мг/мл |
|
| 10 мг в виде внутривенного болюса, затем немедленно: |
10 мл |
5 мл |
| 50 мг в виде внутривенной непрерывной инфузии в течение первого часа, затем немедленно: |
50 мл |
25 мл |
| 40 мг в виде внутривенной непрерывной инфузии в течение 2 часов до достижения максимальной дозы 100 мг |
40 мл |
20 мл |
Пациенты с массой тела < 65 кг
| Способ введения |
Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы |
|
| 1 мг/мл |
2 мг/мл |
|
| 10 мг как внутривенный болюс, затем немедленно: |
10 мл |
5 мл |
| внутривенная непрерывная инфузия в течение 3 часов до достижения максимальной общей дозы 1,5 мг/кг МТ |
1,5 мг/кг МТ |
0,75 мг/кг МТ |
Вспомогательная терапия.
Антитромботическая сопутствующая терапия рекомендуется в соответствии с действующими международными рекомендациями по лечению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Способ применения
Восстановленный раствор вводят немедленно внутривенно.
Флаконы альтеплазы по 2 мг при этом показании не используются. Инструкции по действиям до восстановления/введения см. в разделе «Инструкции по применению».
Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии
Дозировка
Пациенты с массой тела ≥ 65 кг
Общую дозу 100 мг следует вводить в течение 2 часов. Наиболее распространенным является опыт применения по следующей схеме:
| Способ введения |
Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы |
|
| 1 мг/мл |
2 мг/мл |
|
| 10 мг в виде внутривенного болюса в течение 1–2 минут, затем немедленно: |
10 мл |
5 мл |
| 90 мг в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 2 часов до достижения максимальной общей дозы 100 мг |
90 мл |
45 мл |
Пациенты с массой тела < 65 кг
| Способ введения |
Объем раствора в зависимости от концентрации альтеплазы |
|
| 1 мг/мл |
2 мг/мл |
|
| 10 мг в виде внутривенного болюса в течение 1–2 минут, затем немедленно: |
10 мл |
5 мл |
| внутривенная непрерывная инфузия в течение 2 часов до достижения максимальной общей дозы 1,5 мг/кг МТ |
1,5 мг/кг МТ |
0,75 мг/кг МТ |
Вспомогательная терапия.
После применения Актилизе следует начать (или продолжить) лечение гепарином, когда значения АЧТВ меньше, чем двойная верхняя граница нормы. Инфузию следует регулировать в соответствии с АЧТВ в пределах 50–70 секунд (в 1,5–2,5 раза выше исходного уровня).
Способ применения
Восстановленный раствор вводят немедленно внутривенно.
Флаконы альтеплазы по 2 мг не используются при этом показании. Инструкции по действиям до восстановления/введения смотрите в разделе «Инструкции по применению».
Острый ишемический инсульт
Лечение может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеющий опыт работы в неврологии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Лечение Актилизе следует начинать как можно раньше в течение первых 4,5 (четырёх с половиной) часов после появления симптомов (см. раздел «Особенности применения»). Через более чем 4,5 часа после развития симптомов инсульта существует неблагоприятное соотношение польза/риск, связанное с применением АКТИЛИЗЕ, поэтому его применение противопоказано (см. раздел «Фармакодинамика»).
Дозировка
Рекомендуемая доза составляет 0,9 мг альтеплазы/кг МТ (максимум 90 мг). Сначала вводят 10 % от общей дозы в виде внутривенного болюса, затем оставшуюся часть общей дозы — немедленно в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут.
Таблица доз при остром ишемическом инсульте
| При применении в рекомендованной стандартной концентрации 1 мг/мл объем (мл), вводимый, равен рекомендованной величине дозы (мг) |
|||
| Масса тела (кг) |
Общая доза (мг) |
Болюсная доза (мг) |
Инфузионная доза* (мг) |
| 40 |
36,0 |
3,6 |
32,4 |
| 42 |
37,8 |
3,8 |
34,0 |
| 44 |
39,6 |
4,0 |
35,6 |
| 46 |
41,4 |
4,1 |
37,3 |
| 48 |
43,2 |
4,3 |
38,9 |
| 50 |
45,0 |
4,5 |
40,5 |
| 52 |
46,8 |
4,7 |
42,1 |
| 54 |
48,6 |
4,9 |
43,7 |
| 56 |
50,4 |
5,0 |
45,4 |
| 58 |
52,2 |
5,2 |
47,0 |
| 60 |
54,0 |
5,4 |
48,6 |
| 62 |
55,8 |
5,6 |
50,2 |
| 64 |
57,6 |
5,8 |
51,8 |
| 66 |
59,4 |
5,9 |
53,5 |
| 68 |
61,2 |
6,1 |
55,1 |
| 70 |
63,0 |
6,3 |
56,7 |
| 72 |
64,8 |
6,5 |
58,3 |
| 74 |
66,6 |
6,7 |
59,9 |
| 76 |
68,4 |
6,8 |
61,6 |
| 78 |
70,2 |
7,0 |
63,2 |
| 80 |
72,0 |
7,2 |
64,8 |
| 82 |
73,8 |
7,4 |
66,4 |
| 84 |
75,6 |
7,6 |
68,0 |
| 86 |
77,4 |
7,7 |
69,7 |
| 88 |
79,2 |
7,9 |
71,3 |
| 90 |
81,0 |
8,1 |
72,9 |
| 92 |
82,8 |
8,3 |
74,5 |
| 94 |
84,6 |
8,5 |
76,1 |
| 96 |
86,4 |
8,6 |
77,8 |
| 98 |
88,2 |
8,8 |
79,4 |
| 100+ |
90,0 |
9,0 |
81,0 |
*Вводится в концентрации 1 мг/мл в течение 60 мин в виде внутривенной непрерывной инфузии.
Вспомогательная терапия.
Безопасность и эффективность указанного выше режима при одновременном применении гепарина или ингибиторов агрегации тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты в первые 24 часа после появления симптомов, достаточной степени не изучались. Поэтому в первые 24 часа после терапии Актилизе при ишемическом инсульте следует избегать назначения гепарина или ингибиторов агрегации тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты внутривенно, из-за повышенного риска кровотечения. Если гепарин необходимо применять по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), доза не должна превышать 10 000 МЕ в сутки подкожно.
Способ применения
Восстановленный раствор вводят немедленно внутривенно.
Флаконы алтеплазы по 2 мг не применяются при данном показании. Инструкции по действиям до восстановления/введения смотрите в разделе «Инструкции по применению».
Инструкции по приготовлению/применению.
Для разведения с получением раствора с конечной концентрацией 1 мг алтеплазы на 1 мл необходимо ввести полное содержимое растворителя, прилагаемого к препарату, в флакон с порошком АКТИЛИЗЕ с помощью шприца с иглой. Восстановленный раствор содержит 1 мг/мл алтеплазы.
Для разведения с получением конечной концентрации 2 мг алтеплазы на 1 мл следует использовать только половину содержимого растворителя (см. таблицу ниже).
В этих случаях для переноса необходимого количества растворителя в флакон с порошком АКТИЛИЗЕ следует всегда использовать шприц.
В асептических условиях содержимое флакона с порошком для инфузий (50 мг) растворяют в воде для инъекций до достижения концентрации 1 мг алтеплазы/мл или 2 мг алтеплазы/мл в соответствии с таблицей.
| АКТИЛИЗЕ сухое вещество |
50 мг |
| (а) Объем стерильной воды для инъекций, который необходимо добавить к сухому веществу |
50 мл |
| Конечная концентрация |
1 мг альтеплазы/мл |
| (б) Объем стерильной воды для инъекций, который необходимо добавить к сухому веществу |
25 мл |
| Конечная концентрация |
2 мг альтеплазы/мл |
Инструкции по разведению АКТИЛИЗЕ
- Разводить непосредственно перед введением.
- Снимите защитные колпачки с двух флаконов, содержащих стерильную воду и сухое вещество АКТИЛИЗЕ, потянув их вверх большим пальцем руки.
- Протрите резиновую верхнюю часть каждого флакона спиртовой салфеткой.
- Разведение проводят при помощи шприца с иглой.
- Возьмите флакон с разведенным АКТИЛИЗЕ и осторожно покрутите его, чтобы растворить остатки порошка, но не встряхивайте, так как это приведет к образованию пены.
- Если присутствуют пузырьки воздуха, дайте раствору спокойно постоять несколько минут, чтобы они исчезли.
- Раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до светло-желтого цвета и не должен содержать частиц.
- Удаление необходимого количества восстановленного раствора из флакона следует проводить только при помощи шприца и иглы.
- Используйте восстановленный раствор немедленно. Утилизируйте неиспользованный раствор.
Полученный раствор необходимо вводить внутривенно. Полученный раствор с концентрацией 1 мг/мл можно дополнительно развести в стерильном физиологическом растворе 0,9 % (9 мг/мл) для инъекций до получения минимальной концентрации альтеплазы 0,2 мг/мл, поскольку нельзя исключить помутнение восстановленного раствора. Дальнейшее разведение восстановленного раствора с концентрацией 1 мг/мл стерильной водой для инъекций или использование углеводных инфузионных растворов, например глюкозы, не рекомендуется из-за увеличения риска помутнения восстановленного раствора. АКТИЛИЗЕ не следует смешивать с другими лекарственными средствами в общей системе для внутривенного введения (даже с гепарином). Готовый препарат представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор.
Информацию о несовместимости применения смотрите в разделе «Несовместимость».
Разведенный раствор предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор или отходы необходимо утилизировать в соответствии с законодательством.
Дети
Опыт применения лекарственного средства АКТИЛИЗЕ у детей ограничен. АКТИЛИЗЕ противопоказан для лечения острого ишемического инсульта у детей в возрасте до 16 лет (см. раздел «Противопоказания»). Доза для лечения острого ишемического инсульта у детей в возрасте 16–17 лет соответствует дозе для взрослых (см. раздел «Особенности применения» для получения рекомендаций по методам предварительной визуализации). При других показаниях применение препарата у детей (в возрасте до 18 лет) противопоказано.
Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии
Клинические данные по применению АКТИЛИЗЕ у детей при лечении острой массивной тромбоэмболии легочной артерии отсутствуют.
Инфаркт миокарда
Клинические данные по применению АКТИЛИЗЕ у детей при лечении инфаркта миокарда отсутствуют.
Передозировка
Симптомы
При превышении максимально рекомендованной дозы возрастает риск внутримозгового кровотечения.
Несмотря на относительную фибриновую специфичность, после передозировки возможно клинически значимое снижение уровня фибриногена и других компонентов свертывания крови.
Лечение
В большинстве случаев достаточно дождаться физиологической регенерации этих факторов после завершения терапии Актилизе. Однако при возникновении тяжелого кровотечения рекомендуется инфузия свежезамороженной плазмы, а при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитики.
Побочные реакции.
Наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением АКТИЛИЗЕ, является кровотечение в различных формах, приводящее к снижению показателей гематокрита и/или гемоглобина.
Ниже перечислены побочные реакции, классифицированные по частоте возникновения (очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (по имеющимся данным частоту установить невозможно)) и по классам систем органов.
Помимо внутричерепного кровоизлияния как побочной реакции при инсульте и реперфузионной аритмии как побочной реакции при инфаркте миокарда, нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных реакций препарата АКТИЛИЗЕ при его применении при лёгочной эмболии, остром ишемическом инсульте или инфаркте миокарда.
Побочные реакции при остром инфаркте миокарда, острой массивной тромбоэмболии лёгочной артерии и остром ишемическом инсульте.
| Класс системы органов |
Побочные реакции |
| Кровотечи |
|
| Очень часто |
|
| Часто |
- желудочно-кишечное кровотечение (в частности желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью; мелена; кровотечение из полости рта, кровотечение из десен);
|
| Нечасто |
|
| Редко |
|
| Неизвестно*** |
|
| Нарушения со стороны иммунной системы |
|
| Редко |
|
| Очень редко |
|
| Нарушения со стороны нервной системы |
|
| Очень редко |
|
| Нарушения со стороны сердца ** |
|
| Очень часто |
|
| Часто |
|
| Нечасто |
|
| Нарушения со стороны сосудов |
|
| Редко |
|
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
|
| Редко |
|
| Неизвестно*** |
|
| Лабораторные анализы |
|
| Нечасто |
|
| Неизвестно*** |
|
| Травмы, отравления и осложнения процедур |
|
| Неизвестно*** |
|
| Хирургические и медицинские процедуры |
|
| Неизвестно*** |
|
*См. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
**Как и при применении других тромболитических средств, нижеуказанные реакции отмечались как следствие инфаркта миокарда и/или приема тромболитических средств.
Эти заболевания сердца могут привести к угрожающим жизни пациента последствиям, а также к смерти.
***Данные побочные реакции наблюдались во время пострегистрационного применения лекарственного средства. С вероятностью 95 % их частота не превышает «редко», однако может быть ниже. Точная оценка частоты невозможна, поскольку не было побочных реакций на лекарственное средство в базе данных клинического исследования с участием 8299 пациентов.
Смерть и необратимая потеря трудоспособности наблюдались у пациентов, у которых отмечался инсульт (включая внутримозговое кровоизлияние) и другие серьезные случаи кровотечения.
Сообщение о подозрении на побочные реакции
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 3 года.
Готовый раствор может храниться при температуре 2–8 °С в течение 24 часов или в течение 8 часов при температуре не выше 25 °С.
Если лекарственное средство не используется немедленно после восстановления, за срок и условия хранения (не более 24 часов при температуре 2–8 °С) несет ответственность пользователь.
Условия хранения. Хранить во флаконе из первичной упаковки при температуре не выше 25 °C в месте, недоступном для детей.
Несовместимость. Полученный раствор можно дополнительно разбавить стерильным физиологическим раствором 0,9 % (9 мг/мл) для инъекций до получения минимальной концентрации 0,2 мг альтеплазы на 1 мл.
Полученный раствор не рекомендуется разбавлять в воде для инъекций или в инфузионных растворах на основе углеводов, например, декстрозе, из-за возможного помутнения разбавленного раствора.
АКТИЛИЗЕ не следует смешивать с другими лекарственными средствами ни в одном флаконе для инфузий, ни в общей системе внутривенного введения (даже с гепарином).
Упаковка. Лиофилизат для раствора для инфузий, по 50 мг во флаконе № 1 в комплекте с растворителем по 50 мл во флаконе № 1.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах/Рисс, Германия.
[1] Для коррекции рН.