Actilyse®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Actilyse® (Actilyse®)

Composición:

Principio activo: alteplasa;

1 vial de liofilizado para solución para perfusión contiene 50 mg de alteplasa;

1 vial de disolvente contiene 50 ml de agua estéril para inyección.

La alteplasa se produce mediante tecnología de ADN recombinante utilizando células ováricas del hámster chino. La actividad específica del estándar de alteplasa de la compañía fabricante es de 580 000 UI/mg, lo cual ha sido confirmado mediante comparación con el segundo estándar internacional de la OMS para t-PA. La actividad específica de la alteplasa oscila entre 522 000 y 696 000 UI/mg;

Excipientes: L-arginina, ácido fosfórico[1], polisorbato 80.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.

Principales características físico-químicas: polvo compactado de color blanco a amarillo claro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos.

Código ATC B01AD02.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

La sustancia activa del medicamento Actilyse es la alteplasa, un activador recombinante del plasminógeno tisular humano, una glicoproteína que convierte directamente el plasminógeno en plasmina. Tras la administración intravenosa, la alteplasa permanece como una sustancia relativamente inactiva en el sistema circulatorio. Tras unirse al fibrinógeno, la alteplasa se activa, provocando la transformación del plasminógeno en plasmina, lo que conduce a la disolución del coágulo de fibrina.

Efectos farmacodinámicos

Debido a su relativa especificidad por el fibrinógeno, la alteplasa en una dosis de 100 mg provoca una disminución leve del nivel circulante de fibrinógeno hasta aproximadamente el 60 % durante las primeras 4 horas, que generalmente se recupera a más del 80 % a las 24 horas. Los niveles de plasminógeno y de alfa-2-antiplasmina disminuyen hasta un 20 % y un 35 %, respectivamente, a las 4 horas, y vuelven a aumentar a más del 80 % a las 24 horas. Solo en unos pocos pacientes se observó una disminución significativa y prolongada del nivel circulante de fibrinógeno.

Eficacia clínica y seguridad

En un estudio con más de 40 000 pacientes con infarto agudo de miocardio (GUSTO), la administración de 100 mg de alteplasa durante 90 minutos junto con infusión intravenosa de heparina redujo la mortalidad al día 30 (6,3 %) en comparación con la administración de 1,5 millones de UI de estreptoquinasa durante 60 minutos y administración subcutánea/intravenosa de heparina (7,3 %). En los pacientes tratados con ACTILYSE, se observó una mayor permeabilidad vascular a los 60 y 90 minutos tras la trombólisis en comparación con el tratamiento con estreptoquinasa. No se observaron diferencias en la permeabilidad a los 180 minutos ni después. En los pacientes tratados con ACTILYSE, la mortalidad a los 30 días fue menor en comparación con los pacientes que no recibieron terapia trombolítica.

Se reduce la liberación de alfa-hidroxibutirato deshidrogenasa (HBDH). La función global del ventrículo izquierdo y el movimiento regional de la pared se ven menos afectados que en los pacientes que no recibieron tratamiento trombolítico.

Pacientes de 80 años o más

Para evaluar la relación beneficio/riesgo del uso de alteplasa en pacientes de 80 años o más, se realizaron análisis de metarregresión basados en datos individuales de 6 756 pacientes, incluidos pacientes de 80 años o más, que participaron en nueve estudios aleatorizados principales: estudios controlados con placebo o estudios abiertos con alteplasa. En todos los grupos de edad, la probabilidad de un buen resultado tras el tratamiento del ictus (puntuación en la escala modificada de Rankin (mRS) 0-1 al día 90/180) aumentó y estuvo asociada con una mayor eficacia cuando el tratamiento se administró precozmente, sin dependencia de la edad (valor p para la interacción 0,0203).

El efecto del tratamiento con alteplasa fue similar en pacientes de 80 años o menos [retraso medio en el tratamiento de 4,1 horas: 990/2512 (39 %) pacientes que recibieron alteplasa frente a 853/2515 (34 %) pacientes que recibieron tratamiento control alcanzaron un buen resultado tras el ictus al día 90/180; razón de riesgos (RR) 1,25, intervalo de confianza (IC) del 95 % 1,10─1,42] y en pacientes mayores de 80 años [retraso medio en el tratamiento de 3,7 horas: 155/879 (18 %) pacientes que recibieron alteplasa frente a 112/850 (13 %) pacientes que recibieron tratamiento control alcanzaron un buen resultado tras el ictus; RR 1,56, IC del 95 % 1,17─2,08].

Entre los pacientes de 80 años o más que recibieron alteplasa dentro de las 3 horas o antes, un buen resultado tras el ictus se alcanzó en 55/302 (18,2 %) pacientes frente a 30/264 (11,4 %) pacientes en el grupo control (RR 1,86, IC del 95 % 1,11─3,13), y en aquellos que recibieron alteplasa entre las 3 y 4,5 horas, un buen resultado tras el ictus se alcanzó en 58/342 (17,0 %) pacientes frente a 50/364 (13,7 %) en el grupo control (RR 1,36, IC del 95 % 0,87─2,14).

La hemorragia parenquimatosa de tipo 2 durante los 7 días siguientes se observó en 231 (6,8 %) de 3 391 pacientes aleatorizados al grupo de alteplasa, en comparación con 44 (1,3 %) de 3 365 pacientes aleatorizados al grupo control (RR 5,55, IC del 95 % 4,01─7,70).

La hemorragia parenquimatosa mortal de tipo 2 durante los 7 días siguientes se observó en 91 (2,7 %) pacientes aleatorizados al grupo de alteplasa, en comparación con 13 (0,4 %) pacientes aleatorizados al grupo control (RR 7,14, IC del 95 % 3,98─12,79).

En pacientes de 80 años o más que recibieron alteplasa, la hemorragia parenquimatosa mortal durante los 7 días siguientes se observó en 32/879 (3,6 %) pacientes en comparación con 4/850 (0,5 %) en el grupo control (RR 7,95, IC del 95 % 2,79─22,60).

Entre 8 658 pacientes del registro SITS-ISTR de 80 años o más que recibieron tratamiento menos de 4,5 horas después del inicio del ictus, se compararon los datos de 2 157 pacientes que recibieron tratamiento entre las 3 y 4,5 horas desde el inicio del ictus con los datos de 6 501 pacientes que recibieron tratamiento dentro de las primeras 3 horas desde el inicio del ictus.

La independencia funcional a los 3 meses (puntuación en la escala modificada de Rankin = 0─2) fue del 36 % frente al 37 % (RR ajustado 0,79, IC del 95 % 0,68─0,92), la mortalidad fue del 29,0 % frente al 29,6 % (RR ajustado 1,10, IC del 95 % 0,95─1,28) y la hemorragia intracraneal sintomática (HICS) (según definición SITS-MOST) fue del 2,7 % frente al 1,6 % (RR ajustado 1,62, IC del 95 % 1,12─2,34).

Población pediátrica

Datos observacionales no aleatorizados y no comparativos sobre el tratamiento confirmado con alteplasa en pacientes de 16-17 años con ictus se obtuvieron del registro SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke — International Stroke Thrombolysis Register, registro internacional independiente). Entre 2003 y finales de 2017, el registro SITS recopiló datos confirmados de 25 pacientes de 16-17 años que recibieron alteplasa. La dosis mediana de alteplasa en este grupo de edad fue de 0,9 mg/kg (rango: 0,83─0,99 mg/kg).

En 23 de 25 pacientes, el tratamiento comenzó dentro de las 4,5 horas tras el inicio del ictus (en 19 dentro de las 3 horas, en 4 entre las 3 y 4,5 horas, en 1 entre las 5 y 5,5 horas, y en un caso no se especificó el tiempo). El peso corporal de los pacientes osciló entre 56 y 90 kg. En el momento basal, la mayoría de los pacientes presentaban un ictus de gravedad moderada con una puntuación media de 9,0 (rango 1─30) en la escala de gravedad del ictus de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS).

La puntuación en la escala mRS al día 90 se determinó en 21/25 pacientes. Al día 90, 14/21 pacientes tuvieron una puntuación mRS de 0─1 (ausencia de síntomas o ausencia de discapacidad significativa), y otros 5 pacientes tuvieron una puntuación mRS de 2 (discapacidad leve). Esto significa que, según la escala mRS, 19/21 (más del 90 %) pacientes tuvieron un resultado favorable al día 90. En los pacientes restantes se registró discapacidad moderada (mRS = 4; n = 1) o muerte (mRS = 6) dentro de los 7 días (n = 1).

En cuatro pacientes, la puntuación mRS al día 90 no se determinó. Según la última información disponible al día 7, 2/4 pacientes tenían una puntuación mRS de 2, y 2/4 pacientes informaron una mejoría clínica evidente.

El registro también incluyó datos sobre eventos adversos como hemorragias y edema. De los 25 pacientes en el grupo de edad de 16-17 años, ninguno presentó hemorragia intracraneal sintomática (HICS, hemorragia tipo PH2). En cinco casos, tras el tratamiento con alteplasa, se desarrolló edema cerebral. En 4/5 pacientes con edema cerebral, se observó una puntuación mRS de 0 a 2 al día 90 o una mejoría clínica general al día 7 tras el tratamiento. En un paciente, la puntuación mRS fue de 4 (discapacidad moderada) al día 90. Ninguno de estos casos tuvo consecuencia mortal.

Así, en el registro SITS se identificaron 25 informes correspondientes a pacientes de 16 a 17 años con ictus isquémico agudo que recibieron alteplasa según las recomendaciones para adultos. A pesar de que el tamaño pequeño de la muestra no permite realizar un análisis estadístico, los resultados generales indican una tendencia positiva al usar las dosis adultas recomendadas en estos pacientes. Los datos no indican un aumento del riesgo de hemorragia intracraneal sintomática o edema en comparación con los adultos.

Farmacocinética. Actilyse se elimina rápidamente de la circulación sanguínea y se metaboliza principalmente en el hígado (aclaramiento plasmático de 550-680 ml/min). En condiciones fisiológicas, la mayor parte de la alteplasa en la sangre está ligada a inhibidores. El aclaramiento hepático de la alteplasa no se ve interferido por la presencia de otras proteínas, incluidos inhibidores de la alteplasa. Los complejos de alteplasa y sus inhibidores se eliminan como alteplasa libre. El período de semivida correspondiente en plasma (alfa e1.2) es de 4-5 minutos. Esto significa que, a los 20 minutos, menos del 10 % de la cantidad inicial permanece en plasma. Para la fracción residual en estructuras profundas, se ha establecido un período de semivida de 40 minutos (fase beta).

Características clínicas.

Indicaciones

Tratamiento trombolítico del infarto agudo de miocardio

Régimen de infusión acelerado de 90 minutos (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis») para pacientes cuyo tratamiento puede iniciarse dentro de las primeras 6 horas tras el inicio de los síntomas;

Régimen de infusión de 3 horas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis») para pacientes cuyo tratamiento puede iniciarse entre las 6 y 12 horas tras el inicio de los síntomas, siempre que el diagnóstico haya sido claramente confirmado.

Se ha demostrado que ACTILYSE reduce la mortalidad a los 30 días en pacientes con infarto agudo de miocardio.

Tratamiento trombolítico de la embolia pulmonar aguda masiva con inestabilidad hemodinámica

Siempre que sea posible, el diagnóstico debe confirmarse mediante métodos objetivos como la angiografía pulmonar o procedimientos no invasivos como la gammagrafía pulmonar. No existen datos que demuestren un efecto positivo sobre la mortalidad ni resultados a largo plazo en el tratamiento de la embolia pulmonar.

Tratamiento trombolítico del accidente cerebrovascular isquémico agudo

El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, dentro de las primeras 4,5 horas tras el inicio de los síntomas del ictus y tras descartar una hemorragia intracraneal mediante técnicas de imagen (como la tomografía computarizada o cualquier otro método diagnóstico con visualización que permita detectar la presencia de hemorragia). El efecto del tratamiento depende del tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas del ictus hasta el inicio del tratamiento; por tanto, un tratamiento oportuno aumenta la probabilidad de un resultado favorable.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Contraindicaciones en el infarto agudo de miocardio, embolia pulmonar aguda masiva e ictus isquémico agudo

El uso de ACTILYSE está contraindicado en caso de alto riesgo de hemorragia, especialmente en las siguientes situaciones:

• Alteraciones significativas actuales o en los últimos seis meses en la coagulación sanguínea;
• Diatesis hemorrágica;
• Administración concomitante de anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina sódica con una RNI (relación normalizada internacional) > 1,3) (véase la sección «Precauciones de uso»);
• Hemorragia grave, reciente o de riesgo inminente;
• Antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central (por ejemplo, tumores, aneurismas, intervenciones quirúrgicas intracraneales o medulares);
• Antecedentes o sospecha de hemorragia intracraneal;
• Sospecha de hemorragia subaracnoidea o estado tras hemorragia subaracnoidea secundaria a aneurisma;
• Hipertensión arterial grave no controlada;
• Masaje cardíaco externo traumático reciente (menos de 10 días), parto reciente, punción reciente de vasos sanguíneos que no puedan comprimirse (por ejemplo, punción de la vena subclavia o yugular);
• Formas graves de alteraciones de la función hepática, incluyendo insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal (varices esofágicas), hepatitis en fase activa;
• Endocarditis bacteriana, pericarditis;
• Pancreatitis aguda;
• Enfermedad ulcerosa gastrointestinal confirmada en los últimos 3 meses, varices esofágicas, aneurismas arteriales, malformaciones arteriovenosas;
• Tumores con alto riesgo de hemorragia;
• Cirugía mayor o trauma significativo en los últimos 3 meses.

Contraindicaciones adicionales en el infarto agudo de miocardio:

• Accidente cerebrovascular hemorrágico o ictus de origen desconocido en la historia clínica;
• Accidente cerebrovascular isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los últimos 6 meses, excepto el accidente cerebrovascular isquémico agudo ocurrido en las últimas 4,5 horas.

Contraindicaciones adicionales en la embolia pulmonar aguda masiva:

• Accidente cerebrovascular hemorrágico o ictus de origen desconocido en la historia clínica;
• Accidente cerebrovascular isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los últimos 6 meses, excepto el accidente cerebrovascular isquémico agudo ocurrido en las últimas 4,5 horas.

Contraindicaciones adicionales en el accidente cerebrovascular isquémico agudo:

• Si los síntomas de isquemia aguda comenzaron hace más de 4,5 horas antes del inicio de la infusión, o si el momento del inicio de los síntomas es desconocido o podría haber sido hace más de 4,5 horas (véase la sección «Farmacodinamia»);
• Déficit neurológico leve o síntomas que mejoran rápidamente antes del inicio de la infusión;
• Accidente cerebrovascular grave según evaluaciones clínicas (por ejemplo, escala NIHSS > 25) y/o confirmado mediante técnicas adecuadas de imagen;
• Convulsiones al inicio del ictus;
• Antecedentes de accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses;
• Hallazgos de hemorragia intracraneal (HIC) en la tomografía computarizada;
• Síntomas que puedan indicar hemorragia subaracnoidea, incluso si los resultados de la tomografía computarizada son normales;
• Antecedentes de accidente cerebrovascular en pacientes con diabetes mellitus;
• Administración de heparina en las últimas 48 horas, tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) por encima del límite superior normal según los valores de laboratorio;
• Recuento de plaquetas inferior a 100.000/mm³;
• Presión arterial sistólica > 185 mm Hg o presión arterial diastólica > 110 mm Hg, o necesidad de intervención farmacológica activa (intravenosa) para reducir la presión arterial hasta estos valores;
• Nivel de glucosa en sangre < 50 mg/dl o > 400 mg/dl (< 2,8 mmol/l o > 22,2 mmol/l).

Uso en niños

ACTILYSE está contraindicado en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo en niños menores de 16 años (para el uso en pacientes de 16 años o más, véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios oficiales sobre la interacción de ACTILYSE con otros medicamentos habitualmente administrados a pacientes con infarto agudo de miocardio.

Medicamentos que afectan la coagulación/función plaquetaria

El riesgo de hemorragia aumenta con la administración concomitante de derivados de cumarina, anticoagulantes orales, inhibidores de la agregación plaquetaria, heparina no fraccionada o heparinas de bajo peso molecular, o principios activos que afectan la coagulación (antes, durante o en las primeras 24 horas tras la terapia con ACTILYSE) (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la ECA

La terapia concomitante con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) puede aumentar el riesgo de reacciones anafilácticas (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de antagonistas de los receptores glicoproteicos GPIIb/IIIa incrementa el riesgo de hemorragia.

Características de uso.

Rastreabilidad

Para mejorar el rastreo de medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente en la historia clínica.

El tratamiento trombolítico/fibrinolítico requiere una adecuada monitorización. Actilyse debe ser prescrito únicamente por médicos con experiencia en terapia trombolítica y que dispongan de los medios necesarios para monitorizar dicho tratamiento. Al prescribir Actilyse, se recomienda asegurarse en todo momento de la disponibilidad de equipos y medicamentos de reanimación estándar.

Hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad mediadas inmunológicamente asociadas con el uso de Actilyse pueden deberse al principio activo alteplasa o a cualquiera de los excipientes. Tras el tratamiento no se ha observado formación de anticuerpos persistentes frente al activador del plasminógeno tisular recombinante humano. No existe experiencia clínica sobre la administración repetida de Actilyse.

También existe riesgo de reacciones de hipersensibilidad mediadas por mecanismos no inmunológicos.

El edema angioneurótico es la reacción de hipersensibilidad más frecuentemente notificada durante el tratamiento con Actilyse. El riesgo de esta reacción puede aumentar cuando se utiliza en el indicación de accidente cerebrovascular isquémico agudo y/o concomitantemente con inhibidores de la ECA (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes que reciben Actilyse por cualquier indicación aprobada deben estar bajo vigilancia para detectar edema angioneurótico durante las 24 horas siguientes a la infusión.

En caso de reacción grave de hipersensibilidad (por ejemplo, edema angioneurótico), se debe interrumpir inmediatamente la infusión y comenzar el tratamiento adecuado. Este tratamiento puede incluir intubación.

Hemorragias

La complicación más frecuente durante la terapia con ACTILYSE es el sangrado. La terapia concomitante con otras sustancias activas que afectan la coagulación o la función plaquetaria puede favorecer el sangrado. Dado que el fibrinógeno se lisa durante la terapia con ACTILYSE, pueden ocurrir hemorragias en sitios recientes de punción. Por tanto, la terapia trombolítica requiere un control especial de todos los posibles sitios de sangrado (incluyendo sitios posteriores a la colocación de catéteres, arteriotomías y venosecciones, y punciones con aguja). Durante la terapia con ACTILYSE se debe evitar el uso de catéteres rígidos, inyecciones intramusculares y procedimientos innecesarios.

En caso de hemorragia potencialmente grave, especialmente hemorragia cerebral, se debe interrumpir inmediatamente la terapia fibrinolítica y el uso concomitante de heparina. Sin embargo, habitualmente no es necesario reemplazar los factores de coagulación debido al corto periodo de semivida y al mínimo efecto sobre los factores sistémicos de coagulación. La mayoría de los pacientes con hemorragia pueden requerir suspensión de la terapia trombolítica y anticoagulante, infusión intravenosa y compresión manual en los vasos afectados. Se debe considerar la posibilidad de administrar protamina si la heparina se ha administrado en las últimas 4 horas previas al sangrado. En casos excepcionales, cuando el paciente no responde a estos métodos conservadores, puede considerarse el uso prudente de productos sanguíneos. La administración de crioprecipitado, plasma fresco congelado y plaquetas requiere evaluaciones clínicas y de laboratorio repetidas tras cada dosis. Al administrar crioprecipitado por infusión, se recomienda alcanzar un nivel de fibrinógeno de 1 g/l. También debe considerarse el uso de agentes antifibrinolíticos como última alternativa.

El riesgo de hemorragia intracraneal aumenta en pacientes de edad avanzada, por lo que en estos pacientes debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo.

Como con todos los trombolíticos, debe sopesarse cuidadosamente el beneficio terapéutico esperado frente al riesgo potencial de hemorragia en pacientes con:

• inyecciones intramusculares recientes o traumatismos menores, como biopsias, punciones de vasos principales, masaje cardíaco externo durante reanimación;
• estados con riesgo aumentado de hemorragia no mencionados en la sección «Contraindicaciones».

Pacientes que reciben terapia anticoagulante oral

Debe considerarse el tratamiento con ACTILYSE si la dosis o el momento de la última dosis de anticoagulante garantiza una actividad residual improbable, confirmada mediante pruebas adecuadas de actividad anticoagulante del fármaco indicado, que demuestren ausencia de efecto clínicamente significativo sobre el sistema de coagulación (por ejemplo, INR ≤ 1,3 para antagonistas de la vitamina K o resultados de otras pruebas adecuadas para otros anticoagulantes orales dentro del límite superior normal correspondiente).

Población pediátrica

Actualmente, los datos sobre el uso de Actilyse en niños son limitados.

Cuando se considere el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo con ACTILYSE en una subpoblación cuidadosamente seleccionada de niños a partir de los 16 años, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo para cada paciente individual y discutirse la posibilidad de tratamiento con el paciente y su padre/tutor. Los niños a partir de los 16 años deben tratarse según las recomendaciones para adultos tras una evaluación con métodos de imagen adecuados para descartar condiciones que imiten un accidente cerebrovascular y confirmar la presencia de una oclusión arterial correspondiente al déficit neurológico (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Características adicionales de uso y advertencias en infarto agudo de miocardio y tromboembolia pulmonar aguda masiva

No debe administrarse alteplasa en dosis superiores a 100 mg, ya que esto se asocia con un mayor riesgo de hemorragia intracraneal.

Por tanto, deben tomarse precauciones especiales para asegurarse de que la dosis de alteplasa se administra según lo indicado en la sección «Modo de administración y dosis».

El beneficio terapéutico esperado debe evaluarse cuidadosamente frente al riesgo potencial en cada paciente individual, especialmente en pacientes con presión arterial sistólica > 160 mm Hg (véase la sección «Contraindicaciones»), así como en pacientes de edad avanzada, en quienes el riesgo de hemorragia intracraneal puede aumentar. Aunque el beneficio terapéut0 en pacientes de edad avanzada también es positivo, debe realizarse una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Antagonistas de los receptores glucoproteicos GPIIb/IIIa

La administración concomitante de antagonistas de los receptores glucoproteicos GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia.

Características adicionales de uso y advertencias en infarto agudo de miocardio

Arritmias. La trombólisis coronaria puede provocar arritmias relacionadas con la reperfusión. Estas arritmias pueden causar paro cardíaco, poner en peligro la vida y requerir tratamiento antiarrítmico estándar.

Tromboembolismo

El uso de trombolíticos puede aumentar el riesgo de fenómenos tromboembólicos en pacientes con trombo en cavidades izquierdas del corazón, por ejemplo, estenosis mitral o fibrilación auricular.

Características adicionales de uso y advertencias en accidente cerebrovascular isquémico agudo

El tratamiento debe ser realizado únicamente por un médico con formación especializada y experiencia en neurología. Dependiendo de las circunstancias, pueden considerarse procedimientos diagnósticos a distancia para confirmar la indicación de tratamiento (véase la sección «Indicaciones»).

Condiciones con relación beneficio/riesgo reducida

La hemorragia intracerebral es una reacción adversa importante en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo (hasta en un 15 % de los pacientes sin aumento de la mortalidad total ni aumento correspondiente de mortalidad total e invalidez grave combinadas, es decir, puntuación en la escala modificada de Rankin [mRS] de 5 y 6).

Los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo que reciben ACTILYSE tienen un riesgo significativamente mayor de hemorragia intracraneal que los pacientes con otras indicaciones, ya que la hemorragia ocurre principalmente en la zona del infarto. Esto se aplica especialmente a los siguientes casos:

• Todos los casos mencionados en la sección «Contraindicaciones» y todas las condiciones con alto riesgo de hemorragia;
• A medida que aumenta el tiempo desde el inicio de los síntomas del accidente cerebrovascular, el beneficio clínico neto disminuye. Por tanto, ACTILYSE debe administrarse lo antes posible.
• Los pacientes que previamente han recibido tratamiento con ácido acetilsalicílico (AAS) pertenecen a un grupo de mayor riesgo de hemorragia intracerebral, especialmente si se retrasa el tratamiento con ACTILYSE.
• En comparación con pacientes más jóvenes, los pacientes de edad avanzada (≥ 80 años) pueden tener un resultado ligeramente peor independientemente del tratamiento. Además, con mayor frecuencia presentan accidentes cerebrovasculares más graves, asociados con un riesgo absoluto más alto de hemorragia intracraneal tras la trombólisis, en comparación con pacientes con accidentes cerebrovasculares más leves, independientemente de la trombólisis. Aunque los datos disponibles indican que el beneficio neto del uso de ACTILYSE en pacientes ≥ 80 años es menor que en pacientes más jóvenes, ACTILYSE puede administrarse a pacientes mayores de 80 años considerando la evaluación individual de la relación beneficio/riesgo (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»). El tratamiento de pacientes de edad avanzada debe abordarse con mucha precaución, considerando tanto el estado general de salud como el estado neurológico.
• En pacientes con antecedentes previos de accidente cerebrovascular (véase también la sección «Contraindicaciones») o diabetes mellitus no controlada, el beneficio terapéutico disminuye, por lo que en estos pacientes la relación beneficio/riesgo se considera menos favorable, aunque aún positiva.
• En pacientes con accidente cerebrovascular muy leve, los riesgos superan el beneficio esperado (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Los pacientes con accidente cerebrovascular muy grave pertenecen a un grupo de mayor riesgo de hemorragia intracraneal y muerte y no deben recibir tratamiento con ACTILYSE (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Los pacientes con infartos masivos tienen mayor riesgo de complicaciones, incluyendo hemorragia grave y muerte. En estos pacientes debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo.
• En el accidente cerebrovascular, la probabilidad de resultado positivo del tratamiento disminuye con el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el inicio del tratamiento, con la edad, el aumento de la gravedad del accidente cerebrovascular y el aumento de los niveles de glucosa en sangre al ingreso, mientras que la probabilidad de invalidez grave, muerte o hemorragias intracraneales aumenta independientemente del tratamiento.

El tratamiento debe iniciarse no más tarde de 4,5 horas tras el inicio de los síntomas debido a la relación desfavorable entre beneficio y riesgo, principalmente por las siguientes razones:

• la probabilidad de resultado positivo del tratamiento disminuye con el tiempo;
• las tasas de mortalidad aumentan, especialmente entre pacientes que previamente recibieron tratamiento con ácido acetilsalicílico;
• aumenta el riesgo de hemorragia sintomática.

Monitorización de la presión arterial

Es necesaria la monitorización de la presión arterial (PA) durante y en las 24 horas siguientes al tratamiento; se recomienda terapia antihipertensiva intravenosa si la PA sistólica > 180 mm Hg o la PA diastólica > 105 mm Hg.

Otras advertencias especiales

La reperfusión de la zona isquémica puede provocar edema cerebral en la zona del infarto.

Debido al riesgo aumentado de hemorragia, no debe iniciarse la terapia con inhibidores de la agregación plaquetaria en las primeras 24 horas tras la trombólisis con alteplasa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. La cantidad de datos sobre el uso de alteplasa durante el embarazo es limitada. Estudios preclínicos con alteplasa en dosis superiores a las usadas en humanos mostraron efectos sobre el feto y/o embriotoxicidad secundaria a la actividad farmacológica conocida del fármaco. Alteplasa no se considera teratogénica. En enfermedades agudas que amenazan la vida, debe evaluarse el beneficio frente al riesgo potencial.

Lactancia. No se sabe si alteplasa pasa a la leche materna humana; no hay suficiente información sobre la excreción de alteplasa en la leche de animales. Debe tenerse precaución al usar ACTILYSE en mujeres que amamantan. Debe tomarse una decisión sobre la conveniencia de suspender la lactancia durante las primeras 24 horas tras la administración de ACTILYSE.

Fertilidad. No existen datos clínicos sobre el efecto de ACTILYSE sobre la fertilidad. Estudios preclínicos no mostraron efectos adversos sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No aplicable.

Vía de administración y dosis.

Actilyse debe administrarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas de la enfermedad. Se deben seguir las recomendaciones de dosificación indicadas a continuación.

Infarto agudo de miocardio

Dosis

a) Régimen de infusión acelerado de 90 minutos para pacientes con infarto agudo de miocardio cuyo tratamiento pueda iniciarse dentro de las 6 horas siguientes a la aparición de los síntomas.

Pacientes con un peso corporal ≥ 65 kg

Para pacientes con un peso corporal < 65 kg, la dosis total del medicamento debe calcularse según el peso corporal de acuerdo con la siguiente tabla:

b) Régimen de administración de 3 horas para pacientes cuyo tratamiento puede iniciarse entre 6 y 12 horas después del inicio de los síntomas.

Pacientes con un peso corporal ≥ 65 kg

Pacientes con un peso corporal < 65 kg

Tratamiento complementario.

Se recomienda un tratamiento complementario antiagregante según las guías internacionales vigentes para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST.

Vía de administración

La solución reconstituida se administra inmediatamente por vía intravenosa.

Los frascos de alteplasa de 2 mg no se utilizan en esta indicación. Para instrucciones sobre manipulación y administración, véase la sección «Instrucciones de uso».

Embolia pulmonar aguda masiva

Dosis

Pacientes con peso corporal ≥ 65 kg

La dosis total de 100 mg debe administrarse durante 2 horas. El esquema más utilizado es el siguiente:

Pacientes con un peso corporal < 65 kg

Tratamiento complementario.

Después de la administración de Actilyse, se debe iniciar (o continuar) el tratamiento con heparina cuando los valores de TTPA sean inferiores al doble del límite superior de la normalidad. La infusión debe ajustarse según el TTPA en un rango de 50-70 segundos (de 1,5 a 2,5 veces mayor que el valor basal).

Vía de administración

La solución reconstituida se administra inmediatamente por vía intravenosa.

Los frascos de alteplasa de 2 mg no se utilizan en esta indicación. Para instrucciones sobre manipulación y administración, véase la sección «Instrucciones para el uso».

Accidente cerebrovascular isquémico agudo

El tratamiento solo debe ser administrado por un médico que haya recibido formación especializada y tenga experiencia en neurología (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

El tratamiento con ACTILYSE debe iniciarse lo antes posible, dentro de las primeras 4,5 (cuatro horas y media) horas tras el inicio de los síntomas (véase la sección «Precauciones de uso»). Más de 4,5 horas después del inicio de los síntomas del accidente cerebrovascular, la relación beneficio/riesgo del uso de ACTILYSE es desfavorable, por lo que su uso está contraindicado (véase la sección «Farmacodinamia»).

Dosis

La dosis recomendada es de 0,9 mg de alteplasa/kg de peso corporal (máximo 90 mg). Inicialmente se administra el 10 % de la dosis total como bolo intravenoso, seguido inmediatamente por la administración del resto de la dosis total mediante infusión intravenosa durante 60 minutos.

Tabla de dosificación en el accidente cerebrovascular isquémico agudo

*Se administra en una concentración de 1 mg/ml durante 60 minutos como infusión intravenosa continua.

Tratamiento adyuvante.

No se han investigado suficientemente la seguridad y eficacia del régimen anterior con la administración concomitante de heparina o inhibidores de la agregación plaquetaria, como el ácido acetilsalicílico, en las primeras 24 horas tras el inicio de los síntomas. Por lo tanto, durante las primeras 24 horas tras el tratamiento con Actilyse en caso de accidente cerebrovascular isquémico, debe evitarse la administración de heparina o inhibidores de la agregación plaquetaria, como el ácido acetilsalicílico por vía intravenosa, debido al mayor riesgo de hemorragia. Si fuera necesario administrar heparina por otras indicaciones (por ejemplo, para prevenir la trombosis venosa profunda), la dosis no debe exceder los 10.000 UI al día por vía subcutánea.

Vía de administración

La solución reconstituida debe administrarse inmediatamente por vía intravenosa.

Los frascos de alteplasa de 2 mg no deben utilizarse para esta indicación. Para instrucciones sobre manipulación antes de la reconstitución/administración, véase la sección «Instrucciones para la administración».

Instrucciones para la preparación y administración.

Para diluir y obtener una solución con una concentración final de 1 mg de alteplasa por 1 ml, debe introducirse todo el contenido del disolvente suministrado en el frasco con el polvo de ACTILYSE mediante una jeringa con aguja. La solución reconstituida contiene 1 mg/ml de alteplasa.

Para diluir y obtener una concentración final de 2 mg de alteplasa por 1 ml, debe utilizarse solamente la mitad del contenido del disolvente (véase la tabla a continuación).

En estos casos, para transferir la cantidad necesaria de disolvente al frasco con el polvo de ACTILYSE, debe utilizarse siempre una jeringa.

Bajo condiciones asépticas, el contenido del frasco con el polvo para infusión (50 mg) debe disolverse en agua para inyección hasta alcanzar una concentración de 1 mg de alteplasa/ml o 2 mg de alteplasa/ml, según se indica en la tabla.

Instrucciones para la dilución de ACTILYSE

• Diluir inmediatamente antes de la administración.
• Retire las tapas protectoras de los dos frascos que contienen agua estéril y la sustancia seca de ACTILYSE, levantándolas hacia arriba con el pulgar de la mano.
• Limpie la parte superior de goma de cada frasco con una toallita con alcohol.
• La dilución se realiza utilizando una jeringa con aguja.
• Tome el frasco con ACTILYSE diluido y agítelo suavemente para disolver cualquier residuo de polvo, pero no agite enérgicamente, ya que podría provocar la formación de espuma.
• Si aparecen burbujas de aire, deje reposar la solución tranquilamente durante varios minutos para que desaparezcan.
• La solución debe ser transparente, de incolora a amarillo pálido, y no debe contener partículas visibles.
• La extracción de la cantidad necesaria de la solución reconstituida del frasco debe realizarse únicamente con una jeringa y aguja.
• Utilice inmediatamente la solución reconstituida. Deseche cualquier solución no utilizada.

La solución obtenida debe administrarse por vía intravenosa. La solución reconstituida con una concentración de 1 mg/ml puede diluirse adicionalmente en solución fisiológica estéril al 0,9 % (9 mg/ml) para inyección, hasta alcanzar una concentración mínima de alteplasa de 0,2 mg/ml, ya que no puede descartarse la aparición de turbidez en la solución reconstituida. No se recomienda diluir adicionalmente la solución reconstituida con concentración de 1 mg/ml con agua estéril para inyección ni utilizar soluciones de infusión de hidratos de carbono, como la glucosa, debido al aumento del riesgo de turbidez en la solución reconstituida. ACTILYSE no debe mezclarse con otros medicamentos en el mismo sistema de administración intravenosa (ni siquiera con heparina). El producto preparado debe presentarse como una solución transparente, incolora o ligeramente amarilla.

Para información sobre incompatibilidades, consulte la sección «Incompatibilidades».

La solución diluida está destinada únicamente para uso individual. Cualquier solución no utilizada o residuos deben desecharse de acuerdo con la legislación vigente.

Niños

La experiencia con el uso de ACTILYSE en niños es limitada. ACTILYSE está contraindicado en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo en niños menores de 16 años (véase la sección «Contraindicaciones»). La dosis para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo en niños de 16 a 17 años es la misma que la dosis para adultos (véase la sección «Instrucciones de uso» para obtener recomendaciones sobre los métodos de visualización previa). Para otras indicaciones, el uso del medicamento en niños (menores de 18 años) está contraindicado.

Tromboembolia pulmonar aguda masiva

No existen datos clínicos sobre el uso de ACTILYSE en niños para el tratamiento de la tromboembolia pulmonar aguda masiva.

Infarto de miocardio

No existen datos clínicos sobre el uso de ACTILYSE en niños para el tratamiento del infarto de miocardio.

Sobredosificación

Síntomas

Si se supera la dosis máxima recomendada, aumenta el riesgo de hemorragia intracraneal.

A pesar de la relativa especificidad fibrínica, tras una sobredosificación puede producirse una disminución clínicamente significativa del fibrinógeno y de otros componentes de la coagulación sanguínea.

Tratamiento

En la mayoría de los casos, es suficiente esperar la regeneración fisiológica de estos factores tras finalizar el tratamiento con Actilyse. Sin embargo, si se produce una hemorragia grave, se recomienda la infusión de plasma fresco congelado, y, si fuera necesario, pueden administrarse antifibrinolíticos sintéticos.

Reacciones adversas.

La reacción adversa más frecuente asociada con el uso de ACTILYSE es la hemorragia en diversas formas, que conduce a una disminución de los valores de hematocrito y/o hemoglobina.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican según la frecuencia de aparición (muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1 000 a <1/100), raras (de ≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000), frecuencia desconocida (según los datos disponibles, no puede determinarse la frecuencia)) y por clases de órganos y sistemas.

Excepto por el hematoma intracerebral como reacción adversa en el accidente cerebrovascular y la arritmia de reperfusión como reacción adversa en el infarto de miocardio, no existen motivos clínicos para suponer diferencias cualitativas o cuantitativas en el perfil de reacciones adversas de ACTILYSE cuando se utiliza en embolia pulmonar, accidente cerebrovascular isquémico agudo o infarto de miocardio.

Reacciones adversas en el infarto agudo de miocardio, embolia pulmonar aguda masiva y accidente cerebrovascular isquémico agudo.

*Véase las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

**Como con otros agentes trombolíticos, las reacciones descritas a continuación se han observado como consecuencia del infarto de miocardio y/o del uso de agentes trombolíticos.

Estas enfermedades cardíacas pueden provocar consecuencias potencialmente mortales para el paciente, así como la muerte.

***Estas reacciones adversas se han observado durante la utilización poscomercialización del medicamento. Con una probabilidad del 95 %, su frecuencia no supera la categoría «poco frecuente», pero podría ser menor. No es posible determinar con exactitud la frecuencia, ya que no se registraron reacciones adversas al medicamento en la base de datos del ensayo clínico realizado con 8299 pacientes.

Se han observado muerte e invalidez permanente en pacientes que presentaron accidente cerebrovascular (incluyendo hemorragia intracraneal) y otros casos graves de hemorragia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

La solución reconstituida puede conservarse a una temperatura de 2-8 °C durante 24 horas o durante 8 horas a una temperatura no superior a 25 °C.

Si el medicamento no se utiliza inmediatamente tras la reconstitución, el usuario será responsable del período y condiciones de almacenamiento (no más de 24 horas a 2-8 °C).

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Incompatibilidades. La solución obtenida puede diluirse posteriormente con solución salina estéril al 0,9 % (9 mg/ml) para inyección hasta alcanzar una concentración mínima de 0,2 mg de alteplasa por 1 ml.

No se recomienda diluir la solución obtenida en agua para inyección ni en soluciones de infusión a base de hidratos de carbono, como la dextrosa, debido al posible empañamiento de la solución diluida.

AKTILISE no debe mezclarse con otros medicamentos, ni en el mismo frasco de infusión ni en un sistema intravenoso común (ni siquiera con heparina).

Envase. Liofilizado para solución para infusión, 50 mg en frasco n.º 1, acompañado de 50 ml de disolvente en frasco n.º 1.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Alemania.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad. Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riß, Alemania.

---

[1] Para ajuste del pH.