Actilise®

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leczniczego leku Actilise® (Actilyse®)

Skład:

substancja czynna: alteplaza;

1 fiolka zawartości liofilizatu do sporządzenia roztworu do wlewania zawiera alteplazy 50 mg;

1 fiolka zawartości rozpuszczalnika zawiera wody do wstrzykiwań 50 ml.

Alteplaza wytwarzana jest przy użyciu rekombinowanej technologii DNA z wykorzystaniem komórek jajników chomika chińskiego. Specyficzna aktywność standardu alteplazy producenta wynosi 580 000 JM/mg, co potwierdzono w porównaniu z drugim międzynarodowym standardem WHO dla t-PA. Specyficzna aktywność alteplazy wynosi 522 000 – 696 000 JM/mg;

substancje pomocnicze: L-arginina, kwas fosforowy[1], polisorbat 80.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: spiekany proszek o barwie od białej do jasnożółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzakrzepowe.

Kod ATC B01AD02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Substancją czynną leku Actilise® jest alteplaza, rekombinowana ludzka tkankowa forma aktywatora plazminogenu, glikoproteina, która bezpośrednio przekształca plazminogen w plazminę. Po podaniu dożylnym alteplaza pozostaje stosunkowo nieaktywna we krwiobiegu. Po związaniu się z fibryną alteplaza ulega aktywacji, co prowadzi do przekształcenia plazminogenu w plazminę, powodując tym samym rozpuszczenie skrzepu fibrynowego.

Skutki farmakodynamiczne

Ze względu na względną specyficzność wobec fibryny, alteplaza w dawce 100 mg powoduje niewielkie obniżenie stężenia fibrynogenu krążącego do około 60 % w ciągu 4 godzin, które zazwyczaj przywraca się do ponad 80 % w ciągu 24 godzin. Stężenia plazminogenu i alfa-2-antyplazminy obniżają się odpowiednio do 20 % i 35 % po 4 godzinach, a po 24 godzinach ponownie wzrastają do ponad 80 %. Znaczne i długotrwałe obniżenie stężenia fibrynogenu krążącego obserwowano jedynie u kilku pacjentów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

W badaniu z udziałem ponad 40 000 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (GUSTO) podanie 100 mg alteplazy przez 90 minut w połączeniu z dożylną infuzją heparyny wiązało się ze zmniejszeniem śmiertelności po 30 dniach (6,3 %) w porównaniu z podaniem 1,5 miliona j.m. streptokinazy przez 60 minut oraz podskórnej/dożylnym podawaniem heparyny (7,3 %). U pacjentów leczonych lekiem Actilise® stwierdzono wyższą przepustowość naczyń w 60. i 90. minucie po trombolizie w porównaniu z leczeniem streptokinazą. Różnice w przepustowości nie były obserwowane w 180. minucie i później. U pacjentów leczonych Actilise® śmiertelność po 30 dniach była niższa w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali terapii trombolytycznej.

Zmniejsza się uwalnianie alfa-hydroksybutyratodehydrogenazy (HBDH). Ogólna funkcja lewej komory oraz regionalny ruch ściany są mniej zaburzone niż u pacjentów, którzy nie otrzymali leczenia trombolytycznego.

Pacjenci w wieku 80 lat i starsi

W celu oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania alteplazy u pacjentów w wieku 80 lat i starszych przeprowadzono analizy meta na podstawie indywidualnych danych 6 756 pacjentów, w tym pacjentów w wieku powyżej 80 lat, którzy wzięli udział w dziewięciu głównych badaniach randomizowanych: badaniu placebo-kontrolowanym lub otwartym badaniu alteplazy. Dla wszystkich grup wiekowych prawdopodobieństwo dobrego wyniku leczenia udaru (wynik według zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) 0–1 w 90. lub 180. dniu) wzrastało i było związane z większą skutecznością przy wcześniejszym leczeniu i nie zależało od wieku (wartość p dla interakcji 0,0203).

Efekt leczenia alteplazą był podobny u pacjentów w wieku 80 lat lub młodszych [średnie opóźnienie leczenia 4,1 godz.: 990/2512 (39 %) pacjentów, którzy otrzymali alteplazę, w porównaniu z 853/2515 (34 %) pacjentów, którzy otrzymali kontrolne leczenie, osiągnęli dobry wynik leczenia udaru w 90. lub 180. dniu; stosunek ryzyka (SR) 1,25, 95 % przedział ufności (PU) 1,10–1,42] oraz u pacjentów w wieku powyżej 80 lat [średnie opóźnienie leczenia 3,7 godz.: 155/879 (18 %) pacjentów, którzy otrzymali alteplazę, w porównaniu z 112/850 (13 %) pacjentów, którzy otrzymali kontrolne leczenie, osiągnęli dobry wynik leczenia udaru; SR 1,56, 95 % PU 1,17–2,08].

Wśród pacjentów w wieku 80 lat i starszych, którzy otrzymali alteplazę w ciągu 3 godzin lub wcześniej, dobry wynik leczenia udaru osiągnięto u 55/302 (18,2 %) pacjentów w porównaniu z 30/264 (11,4 %) pacjentów w grupie kontrolnej (SR 1,86, 95 % PU 1,11–3,13), natomiast u tych, którzy otrzymali alteplazę w ciągu 3–4,5 godz., dobry wynik leczenia udaru osiągnięto u 58/342 (17,0 %) pacjentów w porównaniu z 50/364 (13,7 %) w grupie kontrolnej (SR 1,36, 95 % PU 0,87–2,14).

Krwiak typu 2 (parenchymatous hemorrhage) w ciągu 7 dni zaobserwowano u 231 (6,8 %) z 3 391 pacjentów losowanych do grupy alteplazy w porównaniu z 44 (1,3 %) z 3 365 pacjentów losowanych do grupy kontrolnej (SR 5,55, 95 % PU 4,01–7,70).

Śmiertelny krwiak typu 2 w ciągu 7 dni zaobserwowano u 91 (2,7 %) pacjentów losowanych do grupy alteplazy w porównaniu z 13 (0,4 %) pacjentów losowanych do grupy kontrolnej (SR 7,14, 95 % PU 3,98–12,79).

U pacjentów w wieku 80 lat i starszych, którzy otrzymali alteplazę, śmiertelny krwiak typu 2 w ciągu 7 dni zaobserwowano u 32/879 (3,6 %) pacjentów w porównaniu z 4/850 (0,5 %) w grupie kontrolnej (SR 7,95, 95 % PU 2,79–22,60).

Wśród 8 658 pacjentów z rejestru SITS-ISTR w wieku 80 lat i starszych, którzy otrzymali leczenie w ciągu mniej niż 4,5 godziny od początku udaru, porównano dane 2 157 pacjentów, którzy otrzymali leczenie w ciągu 3–4,5 godz. od początku udaru, z danymi 6 501 pacjentów, którzy otrzymali leczenie w ciągu pierwszych 3 godzin od początku udaru.

Trzymiesięczna niezależność funkcjonalna (wynik według zmodyfikowanej skali Rankina = 0–2) wyniosła 36 % kontra 37 % (skorygowane SR 0,79, 95 % PU 0,68–0,92), śmiertelność — 29,0 % kontra 29,6 % (skorygowane SR 1,10, 95 % PU 0,95–1,28), a symptomatyczne krwotoki wewnątrzczaszkowe (sICH) (według definicji SITS-MOST) — 2,7 % kontra 1,6 % (skorygowane SR 1,62, 95 % PU 1,12–2,34).

Populacja dziecięca

Obserwacyjne, nierandomizowane i niemiarodajne dane dotyczące potwierdzonego leczenia alteplazą pacjentów w wieku 16–17 lat z udarem pochodzą z rejestru SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke — International Stroke Thrombolysis Register, niezależny międzynarodowy rejestr). W okresie od 2003 roku do końca 2017 roku w rejestrze SITS zebrano potwierdzone dane dotyczące 25 pacjentów w wieku 16–17 lat, którym podawano alteplazę. Mediana dawki alteplazy w tej grupie wiekowej wyniosła 0,9 mg/kg (zakres: 0,83–0,99 mg/kg).

U 23 z 25 pacjentów leczenie rozpoczęto w ciągu 4,5 godziny od początku udaru (u 19 — w ciągu 3 godzin, u 4 — w ciągu 3–4,5 godz., u 1 — w ciągu 5–5,5 godz., w jednym przypadku czas nie został podany). Masa ciała pacjentów wynosiła od 56 do 90 kg. Na poziomie wyjściowym większość pacjentów miała udar o umiarkowanym stopniu ciężkości ze średnią wartością 9,0 (zakres 1–30) według skali ciężkości udaru Narodowych Instytutów Zdrowia (NIHSS).

Wyniki mRS w 90. dniu określono u 21/25 pacjentów. W 90. dniu u 14/21 pacjentów wynik mRS wynosił 0–1 (brak objawów lub brak znaczącej niepełnosprawności), u kolejnych 5 pacjentów mRS wynosił 2 (łagodna forma niepełnosprawności). Oznacza to, że zgodnie z mRS u 19/21 (ponad 90 %) pacjentów stwierdzono korzystny wynik w 90. dniu. U pozostałych pacjentów stwierdzono umiarkowaną ciężkość niepełnosprawności (mRS = 4; n = 1) lub śmierć (mRS = 6) w ciągu 7 dni (n = 1).

U czterech pacjentów wynik mRS w 90. dniu nie został określony. Zgodnie z ostatnimi dostępnymi danymi w 7. dniu u 2/4 pacjentów stwierdzono wynik mRS 2, a u 2/4 pacjentów zaobserwowano wyraźną poprawę ogólną.

W rejestrze zawarte były również dane dotyczące takich niepożądanych zjawisk jak krwotoki i obrzęk. Spośród 25 pacjentów w grupie wiekowej 16–17 lat żaden nie miał symptomatycznego krwotoku wewnątrzczaszkowego (sICH, krwotok typu PH2). U 5 pacjentów po leczeniu alteplazą rozwinął się obrzęk mózgu. U 4/5 pacjentów z obrzękiem mózgu stwierdzono wynik mRS od 0 do 2 w 90. dniu lub ogólną poprawę w 7. dniu po leczeniu. U jednego pacjenta wynik mRS wynosił 4 (umiarkowana ciężkość niepełnosprawności) w 90. dniu. Żaden z tych przypadków nie miał śmiertelnego skutku.

W ten sposób w rejestrze SITS wykryto 25 zgłoszeń dotyczących pacjentów w wieku od 16 do 17 lat z ostrym udarem niedokrwiennym, którzy otrzymali alteplazę zgodnie z zaleceniami dla dorosłych. Pomimo że niewielka liczba pacjentów nie pozwala na przeprowadzenie analizy statystycznej, ogólne wyniki wskazują na pozytywny trend przy stosowaniu odpowiednich dawek dla dorosłych u tych pacjentów. Dane nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia symptomatycznego krwotoku wewnątrzczaszkowego lub obrzęku w porównaniu z dorosłymi.

Farmakokinetyka. Actilise® szybko jest usuwany z krwiobiegu i metabolizowany głównie w wątrobie (klirens osocza 550–680 ml/min). W warunkach fizjologicznych większość alteplazy w krwiobiegu jest związana z inhibitorem. Obecność innych białek, w tym inhibitorów alteplazy, nie przeszkadza wątrobowemu klirensowi alteplazy. Kompleksy alteplazy i jej inhibitora są wydalane jako wolna alteplaza. Odpowiedni okres półwylugowania z osocza α1/2 wynosi 4–5 minut. Oznacza to, że po 20 minutach w osoczu pozostaje mniej niż 10 % początkowej ilości. W odniesieniu do pozostałej ilości w głębokich strukturach ustalono 40-minutowy okres półwylugowania (faza beta).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie trombolityczne ostrego zawału mięśnia sercowego

90-minutowy (przyspieszony) tryb podania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) u pacjentów, u których leczenie można rozpocząć w ciągu pierwszych 6 godzin od wystąpienia objawów;

3-godzinny tryb podania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) u pacjentów, u których leczenie można rozpocząć w ciągu 6–12 godzin od wystąpienia objawów, pod warunkiem, że rozpoznanie zostało jednoznacznie potwierdzone.

Wykazano, że Actilise® obniża śmiertelność w ciągu 30 dni u chorych z ostrym zawałem mięśnia sercowego.

Leczenie trombolityczne ostrej masywnej zakrzepicy tętnicy płucnej z niestabilnością hemodynamiczną

Jeśli to możliwe, rozpoznanie powinno zostać potwierdzone metodami obiektywnymi, takimi jak angiografia płucna, lub nieinwazyjnym badaniem, takim jak scyntygrafia płuc. Brak dowodów na pozytywny wpływ na śmiertelność oraz wyniki odległe leczenia zakrzepicy płucnej.

Leczenie trombolityczne ostrego udaru niedokrwiennego

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych 4,5 godziny od wystąpienia objawów udaru, po wykluczeniu krwawienia wewnątrzczaszkowego metodami obrazowymi (takimi jak tomografia komputerowa lub inną metodą diagnostyczną z obrazowaniem pozwalającą wykryć obecność krwawienia). Efekt leczenia zależy od czasu, który upłynął od wystąpienia objawów udaru do rozpoczęcia terapii; w związku z tym szybkie leczenie zwiększa prawdopodobieństwo korzystnego wyniku terapii.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Przeciwwskazania w ostrym zespole wieńcowym, ostrej masywnej zakrzepicy płucnej oraz ostrym udarze niedokrwiennym

Stosowanie Actilise® jest przeciwwskazane w przypadku wysokiego ryzyka krwawienia, w szczególności:

• aktualne lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy znaczne zaburzenia krzepnięcia krwi;
• morskość krwotoczna;
• jednoczesne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryny sodowej z INR (międzynarodowym wskaźnikiem znormalizowanym) > 1,3) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• nasilone lub niedawno wystąpienie ciężkiego lub zagrożującego życia krwawienia;
• wywiad chorób układu nerwowego środkowego (np. nowotwór, aneurysma, wewnątrzczaszkowe lub kręgowo-mózgowe zabiegi chirurgiczne);
• wywiad krwawienia wewnątrzczaszkowego lub podejrzenie krwawienia wewnątrzczaszkowego;
• podejrzenie krwotoku podpajęczynówkowego lub stan po krwotoku podpajęczynówkowym na tle aneurysmy;
• ciężka postać niekontrolowanej nadciśnienia tętniczego;
• niedawne (mniej niż 10 dni temu) urazowe zewnętrzne masaż serca podczas reanimacji, poród, niedawne nakłucie naczyń krwionośnych, których nie można ucisnąć (np. nakłucie żyły podobojczykowej lub szyjnej);
• ciężkie zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby, marskość wątroby, nadciśnienie wrotne (rozszerzenie wenozy przełyku), aktywna faza zapalenia wątroby;
• bakteryjne zapalenie wsierdzia, zapalenie osierdzia;
• ostry zapalenie trzustki;
• potwierdzone choroby wrzodowe przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, rozszerzenie wenozy przełyku, aneurysma tętnic, wady rozwojowe tętnic i żył;
• nowotwory z wysokim ryzykiem krwawienia;
• znaczna operacja chirurgiczna lub poważna uraz w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Dodatkowe przeciwwskazania w ostrym zespole wieńcowym:

• krwotoczny udar mózgu lub udar mózgu nieznanego pochodzenia w wywiadzie;
• udar niedokrwienny lub przemijające ataki niedokrwienne (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, z wyjątkiem ostrego udaru niedokrwiennego, który wystąpił w ciągu ostatnich 4,5 godziny.

Dodatkowe przeciwwskazania w ostrej masywnej zakrzepicy płucnej:

• krwotoczny udar mózgu lub udar mózgu nieznanego pochodzenia w wywiadzie;
• udar niedokrwienny lub przemijające ataki niedokrwienne (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, z wyjątkiem ostrego udaru niedokrwiennego, który wystąpił w ciągu ostatnich 4,5 godziny.

Dodatkowe przeciwwskazania w ostrym udarze niedokrwiennym:

• jeśli objawy ostrej niedokrwistości wystąpiły ponad 4,5 godziny przed rozpoczęciem infuzji lub jeśli czas od wystąpienia objawów jest nieznany lub może przekraczać 4,5 godziny (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
• niewielki deficyt neurologiczny lub szybkie ustępowanie objawów przed rozpoczęciem infuzji;
• ciężki udar w ocenie klinicznej (np. skala nasilenia udaru NIHSS > 25) i/lub potwierdzony odpowiednimi metodami obrazowania;
• drgawki na początku udaru;
• wcześniejszy udar w ciągu ostatnich 3 miesięcy;
• dane o krwawieniu wewnątrzczaszkowym (ICH) w wyniku tomografii komputerowej;
• objawy mogące wskazywać na krwotok podpajęczynówkowy, nawet jeśli wynik tomografii komputerowej mieści się w normie;
• udar mózgu w wywiadzie na tle cukrzycy;
• podanie heparyny w ciągu ostatnich 48 godzin, czas częściowej aktywacji tromboplastyny (APTT) przekracza górną granicę normy zgodnie z wartościami laboratoryjnymi;
• liczba płytek krwi poniżej 100 000/mm³;
• ciśnienie tętnicze skurczowe > 185 mmHg lub ciśnienie tętnicze rozkurczowe > 110 mmHg lub konieczność aktywnego leczenia farmakologicznego (dożylne) w celu obniżenia ciśnienia tętniczego do tych wartości;
• poziom glukozy we krwi < 50 mg/dl lub > 400 mg/dl (< 2,8 mmol/l lub > 22,2 mmol/l).

Stosowanie u dzieci

Lek Actilise jest przeciwwskazany w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u dzieci poniżej 16. roku życia (co do stosowania u dzieci w wieku od 16 lat, patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji Actilise z innymi lekami, które są zwykle stosowane u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego.

Leki wpływające na krzepnięcie krwi/funkcję płytek krwi

Ryzyko krwawienia zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kumaryny, doustnych leków przeciwzakrzepowych, inhibitorów agregacji płytek krwi, heparyny nieryzowej lub heparyn o niskiej masie cząsteczkowej lub substancji czynnych wpływających na krzepnięcie krwi (przed, podczas lub w pierwszych 24 godzinach po terapii Actilise®) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Przeciwwskazania”).

Inhibitory ACE

Terapia wspomagająca inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) może zwiększyć ryzyko reakcji anafilaktycznej (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa zwiększa ryzyko krwawienia.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Śledzenie produktu

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych nazwa handlowa oraz numer serii zastosowanego produktu powinny być wyraźnie wpisane w dokumentacji medycznej pacjenta.

Leczenie trombolityczne/fibrynolityczne wymaga odpowiedniego monitorowania. Actilise® należy stosować wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu terapii trombolitycznej i mających dostęp do niezbędnych środków monitorujących taką terapię. Przy przepisywaniu Actilise® zaleca się, by w każdym przypadku zapewnić dostępność standardowego sprzętu i leków do resuscytacji.

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwościowe o charakterze immunologicznym, związane ze stosowaniem Actilise®, mogą być spowodowane substancją czynną – alteplazą lub dowolną substancją pomocniczą. Po leczeniu nie obserwowano trwałej produkcji przeciwciał przeciwko rekombinowanemu ludzkiemu tkankowemu aktywatorowi plazminogenu. Brak danych klinicznych dotyczących ponownego stosowania Actilise®.

Istnieje również ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwościowych o nieimmunologicznym mechanizmie.

Najczęstszą reakcją nadwrażliwościową zarejestrowaną podczas leczenia Actilise® jest obrzęk naczynioruchowy. Ryzyko wystąpienia tej reakcji może wzrosnąć w przypadku stosowania wskazania takiego jak ostry udar niedokrwienny oraz/lub jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentów leczonych Actilise® z dowolnym zarejestrowanym wskazaniem należy monitorować pod kątem wystąpienia obrzęku naczynioruchowego przez 24 godziny po wlewie.

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwościowej (np. obrzęku naczynioruchowego) wlew należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Może ono obejmować intubację.

Krwiaki

Najczęstszym powikłaniem występującym podczas terapii Actilise® jest krwawienie. Terapia wspomagająca z zastosowaniem innych substancji czynnych wpływających na krzepnięcie krwi lub funkcję płytek krwi może sprzyjać krwawieniu. Ponieważ fibryna ulega lizie podczas terapii Actilise®, mogą wystąpić krwawienia w niedawno wykonanych miejscach wkłucia. Dlatego terapia trombolityczna wymaga szczególnej kontroli wszystkich możliwych miejsc krwawienia (w tym po założeniu kaniuli, arteriotomii, wenotomii i wkłuciu igłą). Podczas terapii Actilise® należy unikać stosowania sztywnych kaniul, wstrzykiwań domięśniowych oraz zbędnych procedur.

W przypadku wystąpienia potencjalnie niebezpiecznego krwawienia, w szczególności krwawienia do mózgu, należy natychmiast przerwać terapię fibrynolityczną i stosowanie heparyny. Zazwyczaj jednak nie ma potrzeby uzupełniania czynników krzepnięcia ze względu na krótki okres półtrwania i minimalny wpływ na ogólnoustrojowe czynniki krzepnięcia. Większość pacjentów z krwawieniami może wymagać przerwania terapii trombolityczną i leków przeciwkrzepnących, wlewu dożylnego oraz manualnego ucisku na uszkodzone naczynia. Należy rozważyć podanie protaminy, jeśli heparyna została podana w ciągu 4 godzin przed wystąpieniem krwawienia. W wyjątkowych przypadkach, gdy pacjent nie odpowiada na te metody zachowawcze, możliwe jest rozważne stosowanie produktów do przetaczania krwi. Przetaczanie krioprecypitatu, świeżo mrożonej osocia i płytek krwi wymaga powtarzalnej oceny klinicznej i laboratoryjnej po każdym podaniu. Podczas wlewu krioprecypitatu zaleca się osiągnięcie stężenia fibrynogenu na poziomie 1 g/l. Należy również rozważyć stosowanie leków antyfibrynolitycznych jako ostatnią możliwość.

Ryzyko krwawienia do wnętrza czaszki wzrasta u pacjentów starszych, dlatego u tych pacjentów należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Tak jak w przypadku wszystkich trombolityków, należy dokładnie rozważyć oczekiwaną korzyść terapeutyczną i potencjalne ryzyko krwawienia u pacjentów z:

• niedawnymi wstrzykiwaniami domięśniowymi lub niewielkimi urazami, takimi jak biopsja, punkcja dużych naczyń, zewnętrzny masaż serca podczas reanimacji;
• stanami zwiększającymi ryzyko krwawienia, nie wymienionymi w sekcji „Przeciwwskazania”.

Pacjenci przyjmujący doustne leki przeciwkrzepne

Należy rozważyć leczenie Actilise®, jeśli dawka lub czas od ostatniego przyjęcia leku przeciwkrzepnego zapewnia mało prawdopodobną resztkową skuteczność, co potwierdzają wyniki odpowiednich testów aktywności przeciwkrzepnej danego(-ych) leku(-ów) i wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu na układ krzepnięcia (np. INR ≤ 1,3 dla antagonistów witaminy K lub wyniki innych odpowiednich testów dla innych doustnych leków przeciwkrzepnych mieszczą się w granicach górnej granicy normy).

Populacja dziecięca

Dane dotyczące stosowania Actilise® u dzieci są ograniczone.

Jeśli rozważa się leczenie ostrych udarów niedokrwiennych Actilise® u starannie dobranych podgrup dzieci w wieku od 16 lat, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta i omówić możliwość leczenia z pacjentem oraz jego rodzicem/opiekunem. Dzieci w wieku od 16 lat należy leczyć zgodnie z zaleceniami dla dorosłych po wykonaniu odpowiednich badań obrazowych w celu wykluczenia chorób imitujących udar i potwierdzenia obecności okluzji tętniczej odpowiadającej deficytowi neurologicznemu (patrz dział „Właściwości farmakologiczne. Działanie farmakodynamiczne”).

Dodatkowe środki ostrożności i szczególne uwagi dotyczące ostrego zawału mięśnia sercowego i ostrej, masywnej zakrzepicy tętnicy płucnej

Nie należy podawać alteplazy w dawce przekraczającej 100 mg, ponieważ wiąże się to ze zwiększonym ryzykiem krwawienia do wnętrza czaszki.

Dlatego należy podjąć szczególne środki ostrożności, aby upewnić się, że dawkę alteplazy podano zgodnie z zaleceniami w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Oczekiwaną korzyść terapeutyczną należy dokładnie rozważyć w stosunku do potencjalnego ryzyka dla każdego pacjenta, szczególnie u pacjentów z ciśnieniem tętniczym skurczowym > 160 mm Hg (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), a także u pacjentów starszych, u których ryzyko krwawienia do wnętrza czaszki może wzrosnąć. Ze względu na to, że korzyść terapeutyczna u pacjentów starszych jest również pozytywna, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Antagoniści receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa zwiększa ryzyko krwawienia.

Dodatkowe środki ostrożności i uwagi dotyczące ostrego zawału mięśnia sercowego

Arystymie. Tromboliza koronarna może prowadzić do arytmii związanej z repolaryzacją. Arytmie związane z repolaryzacją mogą prowadzić do zatrzymania serca, stanowić zagrożenie dla życia i wymagać stosowania standardowej terapii przeciwarytmicznej.

Zakrzepica tętnicza

Stosowanie trombolityków może zwiększać ryzyko zjawisk tromboembolicznych u pacjentów z krzeplicą w lewej części serca, np. przy zwężeniu zastawki mitralnej lub migotaniu przedsionków.

Dodatkowe środki ostrożności i uwagi dotyczące ostrego udaru niedokrwiennego

Leczenie może prowadzić wyłącznie lekarz, który ukończył specjalistyczne szkolenie i posiada doświadczenie w neurologii. W celu potwierdzenia wskazania do leczenia, w zależności od okoliczności, mogą być rozważane odległe procedury diagnostyczne (patrz sekcja „Wskazania”).

Stany z obniżonym stosunkiem korzyści do ryzyka

Krwawienie do wnętrza czaszki jest istotnym działaniem niepożądany podczas leczenia ostrego udaru niedokrwiennego (do 15% pacjentów bez zwiększenia ogólnej śmiertelności i bez zwiększenia ogólnej śmiertelności i ciężkiej niepełnosprawności w połączeniu, tj. wynik według zmodyfikowanej skali Rankina [mRS] 5 i 6).

Pacjenci z ostrym udarem niedokrwiennym leczeni Actilise® są narażeni na znacznie większe ryzyko krwawienia do wnętrza czaszki niż pacjenci z innymi wskazaniami, ponieważ krwawienie pojawia się głównie w strefie udaru. Dotyczy to szczególnie następujących przypadków:

• Wszystkie przypadki wymienione w sekcji „Przeciwwskazania” oraz wszystkie stany z wysokim ryzykiem krwawienia;
• Im dłuższy czas od wystąpienia objawów udaru, tym mniejsza korzyść kliniczna. Dlatego Actilise® należy stosować jak najszybciej.
• Pacjenci, którzy wcześniej leczyli się kwasem acetylosalicylowym (ASA), należą do grupy z wyższym ryzykiem krwawienia do wnętrza czaszki, szczególnie gdy opóźnione jest leczenie Actilise®.
• W porównaniu z młodszy pacjentami, pacjenci starsi (80 lat i więcej) mogą mieć nieco gorszy wynik niezależnie od leczenia. Ponadto częściej chorują na cięższe udary, które wiążą się z wyższym bezwzględnym ryzykiem krwawienia do wnętrza czaszki po trombolizie w porównaniu z pacjentami z łagodniejszym udarem niezależnie od przeprowadzonej trombolizy. Chociaż dostępne dane wskazują, że korzyść netto z zastosowania Actilise® u pacjentów w wieku 80 lat i więcej jest mniejsza niż u młodszych pacjentów, Actilise® można stosować pacjentom powyżej 80. roku życia po indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Działanie farmakodynamiczne”). Leczenie pacjentów starszych należy podejść z dużą ostrożnością, biorąc pod uwagę zarówno ogólny stan zdrowia, jak i stan neurologiczny.
• U pacjentów, którzy wcześniej przechorowali udar (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”) lub mają niekontrolowaną cukrzycę, korzyść terapeutyczna jest mniejsza, dlatego u tych pacjentów stosunek korzyści do ryzyka jest mniej korzystny, ale nadal pozytywny.
• U pacjentów z bardzo łagodnym udarem ryzyko przeważa nad oczekiwaną korzyścią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Pacjenci z bardzo ciężkim udarem należą do grupy z wyższym ryzykiem krwawienia do wnętrza czaszki i śmierci i nie powinni otrzymywać leczenia Actilise® (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Pacjenci z masywnymi udarami mają większe ryzyko powikłań, w tym ciężkiego krwawienia i śmierci. U tych pacjentów należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.
• Przy udarze prawdopodobieństwo pozytywnego wyniku leczenia maleje wraz z upływem czasu od wystąpienia objawów do rozpoczęcia terapii, wiekiem, nasileniem udaru i podwyższonym poziomem glukozy we krwi przy przyjęciu, podczas gdy prawdopodobieństwo ciężkiej niepełnosprawności, śmierci lub krwawień do wnętrza czaszki wzrasta niezależnie od leczenia.

Leczenie należy rozpocząć nie później niż w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia objawów ze względu na niekorzystny stosunek korzyści do ryzyka, głównie z następujących powodów:

• prawdopodobieństwo pozytywnego wyniku leczenia maleje w czasie;
• wskaźniki śmiertelności rosną, szczególnie wśród pacjentów, którzy wcześniej leczyli się kwasem acetylosalicylowym;
• wzrasta ryzyko krwawienia objawowego.

Monitorowanie ciśnienia tętniczego

Wymagane jest monitorowanie ciśnienia tętniczego (CT) podczas i przez najbliższe 24 godziny po terapii; zaleca się wlew dożylny leków przeciwciśnieniowych, jeśli ciśnienie skurczowe > 180 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 105 mm Hg.

Inne szczególne środki ostrożności

Reperfuzja obszaru niedokrwiennego może spowodować obrzęk mózgu w strefie udaru.

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia nie należy rozpoczynać terapii inhibitorami agregacji płytek krwi w ciągu pierwszych 24 godzin po trombolizie alteplazą.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Dane dotyczące stosowania alteplazy w czasie ciąży są ograniczone. Badania przedkliniczne z zastosowaniem alteplazy w dawkach wyższych niż stosowane u ludzi wykazały wpływ na płód i/lub embriotoksyczność wtórną do znanej aktywności farmakologicznej leku. Alteplaza nie jest uważana za czynnik teratogenny. W przypadku chorób ostrych zagrażających życiu należy ocenić korzyść w stosunku do potencjalnego ryzyka.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy alteplaza przenika do mleka matki; brakuje wystarczających informacji o wydzielaniu alteplazy do mleka zwierząt. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu Actilise® u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję o wskazaniach do przerwania karmienia piersią w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu Actilise®.

Plodność. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu Actilise® na płodność. Badania przedkliniczne nie wykazały niepożądanych skutków na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie dotyczy.

Sposób stosowania i dawki.

Actilise® należy stosować jak najszybciej po wystąpieniu objawów choroby. Należy przestrzegać poniższych zaleceń dotyczących dawkowania.

Ostry zawał mięśnia sercowego

Dawkowanie

a) 90-minutowy (przyspieszony) schemat podawania dla pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, których leczenie można rozpocząć w ciągu 6 godzin od wystąpienia objawów.

Pacjenci o masie ciała ≥ 65 kg

Dla pacjentów o masie ciała < 65 kg całkowitą dawkę leku należy obliczyć zgodnie z masą ciała zgodnie z poniższą tabelą:

b) Trygodzinny tryb podania dla pacjentów, których leczenie może być rozpoczęte w ciągu 6–12 godzin od wystąpienia objawów.

Pacjenci z masą ciała ≥ 65 kg

Pacjenci o masie ciała < 65 kg

Terapia wspomagająca.

Zaleca się terapię towarzyszącą przeciwciworcową zgodnie z obowiązującymi międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.

Sposób podania

Odtworzony roztwór podaje się natychmiast dożylnie.

Nie stosuje się fiolki alteplazy o zawartości 2 mg przy tym wskazaniu. Instrukcje dotyczące postępowania przed odtworzeniem/ podaniem znajdują się w sekcji „Instrukcje dotyczące stosowania”.

Ostra, masywna zakrzepica tętnicy płucnej

Dawkowanie

Pacjenci o masie ciała ≥ 65 kg

Całkowitą dawkę 100 mg należy podać w ciągu 2 godzin. Największe doświadczenia nabyto przy stosowaniu według następującego schematu:

Pacjenci o masie ciała < 65 kg

Terapia wspomagająca.

Po podaniu Actilise należy rozpocząć (lub kontynuować) leczenie heparyną, gdy wartość APTT jest mniejsza niż podwójna górna granica normy. Infuzję należy regulować zgodnie z APTT w zakresie 50–70 sekund (1,5–2,5 razy więcej niż wartość wyjściowa).

Sposób podania

Odtworzony roztwór podaje się natychmiast dożylnie.

Falkonów alteplazy o zawartości 2 mg nie stosuje się w tym wskazaniu. Instrukcje dotyczące postępowania przed odtworzeniem/podaniem znajdują się w sekcji „Instrukcje dotyczące stosowania”.

Ostre udar niedokrwawy

Terapię może przeprowadzać wyłącznie lekarz, który ukończył specjalistyczne szkolenie i ma doświadczenie w neurologii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie Actilise należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych 4,5 (czterech i pół) godzin od wystąpienia objawów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Po upływie 4,5 godziny od rozwoju objawów udaru stosunek korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem ACTILISE jest niekorzystny, dlatego nie jest on zalecany (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 0,9 mg alteplazy/kg m.c. (maksymalnie 90 mg). Najpierw podaje się 10% całkowitej dawki w formie dożylnej bolus, następnie resztę całkowitej dawki – natychmiast w formie dożylnej infuzji trwającej 60 minut.

Tabela dawkowania w ostrym udarze niedokrwiennym

*Wprowadza się w stężeniu 1 mg/ml przez 60 minut jako ciągłą infuzję dożylną.

Terapia wspomagająca.

Bezpieczeństwo i skuteczność powyższego trybu podawania w połączeniu z heparyną lub inhibitorami agregacji płytek, takimi jak kwas acetylosalicylowy w pierwszych 24 godzinach od wystąpienia objawów, nie zostały wystarczająco zbadane. Dlatego w pierwszych 24 godzinach po leczeniu Actilise® w przypadku udaru niedokrwiennego należy unikać podawania heparyny lub inhibitorów agregacji płytek, takich jak kwas acetylosalicylowy dożylnie, ze względu na zwiększony ryzyko krwawienia. Jeśli heparyna jest konieczna z innych wskazań (np. w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich), dawka nie powinna przekraczać 10 000 j.m. na dobę podawanych podskórnie.

Sposób podania

Odtworzony roztwór podaje się natychmiast dożylnie.

Falkony z alteplazą o zawartości 2 mg nie stosuje się w tym wskazaniu. Instrukcje dotyczące postępowania przed odtworzeniem/podaniem znajdują się w sekcji „Instrukcje dotyczące przygotowania/zastosowania”.

Instrukcje dotyczące przygotowania/zastosowania.

W celu rozcieńczenia i uzyskania roztworu o końcowej stężeniu 1 mg alteplazy na 1 ml należy za pomocą strzykawki z igłą wprowadzić całą zawartość rozpuszczalnika dołączanego do produktu do fiolki z proszkiem AKTILIZE®. Odtworzony roztwór zawiera 1 mg/ml alteplazy.

W celu rozcieńczenia i uzyskania końcowego stężenia 2 mg alteplazy na 1 ml należy użyć tylko połowy zawartości rozpuszczalnika (patrz tabela poniżej).

W tych przypadkach do przeniesienia odpowiedniej ilości rozpuszczalnika do fiolki z proszkiem AKTILIZE® należy zawsze używać strzykawki.

W warunkach bezpylnych zawartość fiolki z proszkiem do wlewu (50 mg) rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań w celu osiągnięcia stężenia 1 mg alteplazy/ml lub 2 mg alteplazy/ml zgodnie z tabelą.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania Actilise®

• Rozcieńczać bezpośrednio przed podaniem.
• Zdejmij ochronne nakrywki z dwóch fiol zawierających wodę sterylną oraz suchą substancję Actilise®, unosząc je w górę kciukiem ręki.
• Przetrzyj gumową część każdej fiolki gazikiem nasączonym alkoholem.
• Rozcieńczenie należy przeprowadzić za pomocą strzykawki z igłą.
• Weź fiolkę z rozcieńczonym Actilise® i ostrożnie potrząśnij nią, aby rozpuścić pozostały proszek, ale nie wstrząsaj zbyt intensywnie, ponieważ może to spowodować powstawanie piany.
• Jeśli pojawią się pęcherzyki powietrza, pozostaw roztwór na kilka minut, aby mogły one zniknąć.
• Roztwór powinien być klarowny, bezbarwny lub lekko żółty, bez widocznych cząsteczek.
• Odbiór wymaganej ilości odtworzonego roztworu z fiolki należy przeprowadzić wyłącznie za pomocą strzykawki i igły.
• Użyj odtworzonego roztworu natychmiast. Niewykorzystany roztwór należy zutylizować.

Otrzymany roztwór należy podawać dożylnie. Otrzymany roztwór o stężeniu 1 mg/ml można dodatkowo rozcieńczyć w sterylnym roztworze fizjologicznym 0,9% (9 mg/ml) do wstrzykiwań, aby uzyskać minimalne stężenie alteplazy 0,2 mg/ml, ponieważ nie można wykluczyć mętnienia odtworzonego roztworu. Dalsze rozcieńczanie odtworzonego roztworu o stężeniu 1 mg/ml wodą sterylną do wstrzykiwań lub stosowanie roztworów węglowodanowych do infuzji, np. glukozy, nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko mętnienia odtworzonego roztworu. Actilise® nie powinno się mieszać z innymi lekami w wspólnym systemie do podania dożylnego (nawet z heparyną). Gotowy preparat ma postać klarownego, bezbarwnego lub bladożółtego roztworu.

Informacje dotyczące niewspółmierności stosowania znajdują się w sekcji „Niewspółmierność”.

Rozcieńczony roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Niewykorzystany roztwór lub odpady należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci

Doświadczenie w stosowaniu leku Actilise® u dzieci jest ograniczone. Actilise® jest przeciwwskazany w leczeniu ostrzego udaru niedokrwiennego u dzieci poniżej 16. roku życia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Dawkowanie w leczeniu ostrzego udaru niedokrwiennego u dzieci w wieku 16–17 lat odpowiada dawkowaniu u dorosłych (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania” w celu uzyskania zaleceń dotyczących metod wizualizacji przedlekowej). W innych wskazaniach stosowanie leku Actilise® u dzieci poniżej 18. roku życia jest przeciwwskazane.

Ostra, rozległa zakrzepica płucna

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania Actilise® u dzieci w leczeniu ostrej, rozległej zakrzepicy płucnej.

Zawał mięśnia sercowego

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania Actilise® u dzieci w leczeniu zawału mięśnia sercowego.

Przedawkowanie

Objawy

Przy przekroczeniu maksymalnej zalecanej dawki zwiększa się ryzyko krwotoku wewnątrzczaszkowego.

Pomimo względnej specyficzności fibrynolitycznej, po przedawkowaniu możliwe jest klinicznie istotne obniżenie stężenia fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia krwi.

Leczenie

W większości przypadków wystarczy poczekać na fizjologiczną regenerację tych czynników po zakończeniu terapii Actilise®. Jednakże, jeśli wystąpi ciężka krwotoka, zaleca się przetaczanie świeżo mrożonej osocicy, a w razie potrzeby można podać syntetyczne leki przeciwfibrynolityczne.

Działania niepożądane.

Najczęstszym działaniem niepożądany powiązanym z zastosowaniem leku Actilise® jest krwawienie w różnej formie, prowadzące do obniżenia wartości hematokrytu i/lub hemoglobiny.

Poniżej wymienione działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania (bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1 000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (na podstawie dostępnych danych niemożliwe jest ustalenie częstości)) oraz według układów narządów.

Oprócz wewnątrzczaszkowego wylewu jako działania niepożądanego podczas udaru mózgu oraz arytmii reperfuzji jako działania niepożądanego podczas zawału mięśnia sercowego, nie ma podstaw klinicznych przewidywania jakościowych i ilościowych różnic w zakresie działań niepożądanych leku Actilise® w przypadku jego stosowania w zakrzepicy płucnej, ostrym niedokrwiennym udarze mózgu lub zawałie mięśnia sercowego.

Działania niepożądane przy ostrym zawałzie mięśnia sercowego, ostrej masywnej zakrzepicy płucnej i ostrym niedokrwiennym udarze mózgu.

*Zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”.

**Tak jak w przypadku stosowania innych leków trombolytycznych, poniżej wymienione reakcje obserwowano jako następstwo zawału mięśnia sercowego i/lub przyjmowania leków trombolytycznych.

Choroby te mogą prowadzić do poważnych dla życia pacjenta skutków, a także do śmierci.

***Te działania niepożądane obserwowano podczas stosowania leku po wprowadzeniu na rynek. Z prawdopodobieństwem 95% ich częstość nie przekracza „rzadko”, ale może być niższa. Dokładne oszacowanie częstości nie jest możliwe, ponieważ nie odnotowano działań niepożądanych związanych z lekiem w bazie danych z badania klinicznego obejmującego 8299 pacjentów.

Śmierć oraz nieodwracalna utrata sprawności obserwowano u pacjentów, u których wystąpił udar mózgu (w tym krwotok śródczaszkowy) oraz inne poważne przypadki krwawień.

Przekazywanie podejrzeń o działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Przygotowany roztwór może być przechowywany w temperaturze 2–8 °C przez 24 godziny lub przez 8 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Jeśli lek nie jest stosowany natychmiast po odtworzeniu, użytkownik ponosi odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania (nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C).

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Otrzymany roztwór można dalej rozcieńczyć sterylnym roztworem fizjologicznym 0,9% (9 mg/ml) do wstrzykiwań, aby uzyskać minimalną stężenie 0,2 mg alteplazy na 1 ml.

Nie zaleca się rozcieńczania otrzymanego roztworu w wodzie do wstrzykiwań ani w roztworach do infuzji węglowodanowych, np. dekstrozie, ze względu na możliwość mętnienia rozcieńczonego roztworu.

Actilise® nie należy mieszać z innymi lekami ani w jednym flakonie do infuzji, ani w wspólnym systemie do wstrzykiwań dożylnych (nawet z heparyną).

Opakowanie. Liofilizat do roztworu do infuzji, 50 mg w fiolce nr 1 w zestawie z rozpuszczalnikiem, 50 ml w fiolce nr 1.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Niemcy.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta. Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riß, Niemcy.

---

[1] W celu korekty pH.