Actilyse®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Actilyse® (Actilyse®)

Composizione:

Principio attivo: alteplase;

1 flaconcino di liofilizzato per soluzione per infusione contiene 50 mg di alteplase;

1 flaconcino di solvente contiene 50 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

L'Alteplase è prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante, utilizzando cellule ovariche del criceto cinese. L'attività specifica del preparato di alteplase della società produttrice è di 580.000 UI/mg, valore confermato mediante confronto con il secondo standard internazionale dell'OMS per il t-PA. L'attività specifica dell'Alteplase è compresa tra 522.000 e 696.000 UI/mg;

Eccipienti: L-arginina, acido fosforico[1], polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere solida, da bianca a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici.

Codice ATC B01AD02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il principio attivo del medicinale Actilyse® è l'altaplasa, un attivatore ricombinante umano del plasminogeno di tipo tissutale, una glicoproteina che trasforma direttamente il plasminogeno in plasmina. Dopo somministrazione endovenosa, l'altaplasa rimane relativamente inattiva nel circolo sistemico. Tuttavia, una volta legata al fibrina, l'altaplasa viene attivata, determinando la trasformazione del plasminogeno in plasmina, con conseguente lisi del coagulo fibrinico.

Effetti farmacodinamici

Grazie alla sua relativa specificità per il fibrina, l'altaplasa alla dose di 100 mg induce una riduzione modesta del fibrinogeno circolante fino a circa il 60% entro 4 ore, che di solito si normalizza entro 24 ore a oltre l'80%. I livelli di plasminogeno e di alfa-2-antiplasmina si riducono rispettivamente al 20% e al 35% entro 4 ore, per poi ripristinarsi entro 24 ore a oltre l'80%. Solo in pochi pazienti si è osservata una riduzione marcata e prolungata del fibrinogeno circolante.

Efficacia clinica e sicurezza

Nello studio GUSTO, condotto su oltre 40.000 pazienti con infarto miocardico acuto, la somministrazione di 100 mg di altaplasa nell'arco di 90 minuti, associata a infusione endovenosa di eparina, ha determinato una riduzione della mortalità al giorno 30 (6,3%) rispetto alla somministrazione di 1,5 milioni di UI di streptochinasi nell'arco di 60 minuti e all'associazione di eparina sottocutanea/endovenosa (7,3%). Nei pazienti trattati con Actilyse®, si è osservata una maggiore pervietà vascolare ai minuti 60 e 90 dopo la trombosi rispetto a quelli trattati con streptochinasi. Le differenze nella pervietà non sono state tuttavia confermate al minuto 180 e oltre. Nei pazienti trattati con Actilyse®, la mortalità a 30 giorni è risultata inferiore rispetto ai pazienti non sottoposti a terapia trombolitica.

Si osserva una riduzione del rilascio di alfa-idrossibutirrato deidrogenasi (HBDH). La funzione complessiva del ventricolo sinistro e il movimento regionale della parete risultano meno compromessi rispetto ai pazienti non sottoposti a terapia trombolitica.

Pazienti di età pari o superiore a 80 anni

Per valutare il rapporto beneficio/rischio dell'uso di altaplasa nei pazienti di età pari o superiore a 80 anni, sono stati effettuati meta-analisi basate su dati individuali di 6.756 pazienti, inclusi quelli di età superiore a 80 anni, arruolati in nove studi randomizzati principali: studi controllati con placebo o studi aperti sull'altaplasa. Per tutte le fasce d'età, la probabilità di un esito favorevole nel trattamento dell'ictus (punteggio 0-1 sulla scala modificata di Rankin (mRS) al giorno 90/180) è aumentata e associata a una maggiore efficacia in caso di trattamento precoce, indipendentemente dall'età (valore p per interazione 0,0203).

L'effetto del trattamento con altaplasa è risultato simile nei pazienti di età pari o inferiore a 80 anni [ritardo medio di trattamento 4,1 ore: 990/2512 (39%) pazienti trattati con altaplasa contro 853/2515 (34%) pazienti del gruppo di controllo hanno raggiunto un esito favorevole al giorno 90/180; rapporto di rischio (RR) 1,25, intervallo di confidenza (IC) 95% 1,10-1,42] e nei pazienti di età superiore a 80 anni [ritardo medio di trattamento 3,7 ore: 155/879 (18%) pazienti trattati con altaplasa contro 112/850 (13%) del gruppo di controllo hanno raggiunto un esito favorevole; RR 1,56, IC 95% 1,17-2,08].

Tra i pazienti di età pari o superiore a 80 anni che hanno ricevuto altaplasa entro 3 ore o prima, un esito favorevole è stato raggiunto in 55/302 (18,2%) pazienti contro 30/264 (11,4%) nel gruppo di controllo (RR 1,86, IC 95% 1,11-3,13); nei pazienti trattati tra 3 e 4,5 ore, l'esito favorevole è stato raggiunto in 58/342 (17,0%) contro 50/364 (13,7%) nel gruppo di controllo (RR 1,36, IC 95% 0,87-2,14).

Emorragia parenchimale di tipo 2 entro 7 giorni è stata osservata in 231 (6,8%) dei 3.391 pazienti randomizzati al gruppo altaplasa, rispetto a 44 (1,3%) dei 3.365 pazienti randomizzati al gruppo di controllo (RR 5,55, IC 95% 4,01-7,70).

Emorragia parenchimale fatale di tipo 2 entro 7 giorni è stata osservata in 91 (2,7%) pazienti del gruppo altaplasa rispetto a 13 (0,4%) del gruppo di controllo (RR 7,14, IC 95% 3,98-12,79).

Nei pazienti di età pari o superiore a 80 anni trattati con altaplasa, emorragia parenchimale fatale entro 7 giorni è stata osservata in 32/879 (3,6%) pazienti rispetto a 4/850 (0,5%) nel gruppo di controllo (RR 7,95, IC 95% 2,79-22,60).

Tra gli 8.658 pazienti del registro SITS-ISTR di età pari o superiore a 80 anni trattati entro 4,5 ore dall'esordio dell'ictus, sono stati confrontati i dati di 2.157 pazienti trattati tra 3 e 4,5 ore dall'esordio con quelli di 6.501 pazienti trattati entro 3 ore dall'esordio.

L'indipendenza funzionale a 3 mesi (punteggio mRS 0-2) è risultata rispettivamente del 36% contro il 37% (RR corretto 0,79, IC 95% 0,68-0,92), la mortalità del 29,0% contro il 29,6% (RR corretto 1,10, IC 95% 0,95-1,28) e l'emorragia intracranica sintomatica (sICH, secondo definizione SITS-MOST) dell'1,6% contro il 2,7% (RR corretto 1,62, IC 95% 1,12-2,34).

Popolazione pediatrica

Dati osservazionali, non randomizzati e non comparativi riguardanti il trattamento confermato con altaplasa in pazienti di età compresa tra 16 e 17 anni con ictus sono stati ottenuti dal registro SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke – International Stroke Thrombolysis Register, registro internazionale indipendente). Tra il 2003 e la fine del 2017, nel registro SITS sono stati raccolti dati confermati su 25 pazienti di età compresa tra 16 e 17 anni trattati con altaplasa. La dose mediana di altaplasa in questo gruppo d'età è stata di 0,9 mg/kg (range: 0,83-0,99 mg/kg).

In 23 su 25 pazienti il trattamento è stato iniziato entro 4,5 ore dall'esordio dell'ictus (in 19 entro 3 ore, in 4 tra 3 e 4,5 ore, in 1 tra 5 e 5,5 ore, in un caso il tempo non è stato specificato). Il peso corporeo dei pazienti variava da 56 a 90 kg. All'inizio dello studio, la maggior parte dei pazienti presentava un ictus di gravità moderata, con un punteggio medio di 9,0 (range 1-30) sulla scala di gravità dell'ictus dei National Institutes of Health (NIHSS).

Il punteggio mRS al giorno 90 è stato determinato in 21/25 pazienti. Al giorno 90, in 14/21 pazienti il punteggio mRS era compreso tra 0 e 1 (assenza di sintomi o assenza di disabilità significativa), in altri 5 pazienti il punteggio mRS era pari a 2 (lieve disabilità). Ciò significa che secondo la scala mRS, 19/21 (oltre il 90%) dei pazienti hanno avuto un esito favorevole al giorno 90. Negli altri pazienti è stata osservata una disabilità di gravità moderata (mRS = 4; n = 1) o morte (mRS = 6) entro 7 giorni (n = 1).

In quattro pazienti il punteggio mRS al giorno 90 non è stato determinato. Secondo le ultime informazioni disponibili al giorno 7, 2/4 pazienti avevano un punteggio mRS pari a 2 e 2/4 pazienti hanno mostrato un netto miglioramento clinico.

Il registro riportava anche dati su eventi avversi come emorragia ed edema. Tra i 25 pazienti di età compresa tra 16 e 17 anni, nessuno ha sviluppato emorragia intracranica sintomatica (sICH, emorragia di tipo PH2). In 5 casi si è sviluppato edema cerebrale dopo il trattamento con altaplasa. In 4/5 pazienti con edema cerebrale, il punteggio mRS al giorno 90 era compreso tra 0 e 2 o si è osservato un netto miglioramento al giorno 7. In un paziente il punteggio mRS era pari a 4 (disabilità di gravità moderata) al giorno 90. Nessuno di questi casi è risultato fatale.

In sintesi, il registro SITS ha riportato 25 casi di pazienti di età compresa tra 16 e 17 anni con ictus ischemico acuto trattati con altaplasa secondo le raccomandazioni per adulti. Nonostante la piccola dimensione del campione non consenta un'analisi statistica, i risultati complessivi indicano una tendenza positiva nell'uso delle dosi adulte standard in questi pazienti. I dati non indicano un aumento del rischio di emorragia intracranica sintomatica o edema cerebrale rispetto agli adulti.

Farmacocinetica. Actilyse® viene rapidamente eliminato dal circolo ematico e metabolizzato principalmente dal fegato (clearance plasmatico 550-680 ml/min). In condizioni fisiologiche, la maggior parte dell'altaplasa nel sangue è legata a un inibitore. Il clearance epatico dell'altaplasa non è ostacolato dalla presenza di altre proteine, inclusi gli inibitori dell'altaplasa. I complessi di altaplasa e del suo inibitore vengono eliminati come altaplasa libera. Il corrispondente emivita plasmatica α1/2 è di 4-5 minuti. Ciò significa che entro 20 minuti rimane meno del 10% della quantità iniziale in circolo. Per la frazione residua nei tessuti profondi è stato determinato un'emivita di 40 minuti (fase beta).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Trattamento trombolitico nell'infarto miocardico acuto

Regime di somministrazione accelerato della durata di 90 minuti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») per i pazienti il cui trattamento può essere iniziato entro le prime 6 ore dall'insorgenza dei sintomi;

Regime di somministrazione della durata di 3 ore (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») per i pazienti il cui trattamento può essere iniziato tra le 6 e le 12 ore dall'insorgenza dei sintomi, a condizione che la diagnosi sia stata chiaramente confermata.

È stato dimostrato che Actilyse® riduce la mortalità a 30 giorni nei pazienti con infarto miocardico acuto.

Trattamento trombolitico nell'embolia polmonare massiva acuta con instabilità emodinamica

Se possibile, la diagnosi deve essere confermata con mezzi oggettivi come l'angiografia polmonare o con procedure non invasive come la scintigrafia polmonare. Non esistono dati riguardo un effetto positivo sulla mortalità o sui risultati a lungo termine del trattamento dell'embolia polmonare.

Trattamento trombolitico dell'ictus ischemico acuto

Il trattamento deve essere iniziato il più precocemente possibile, entro le prime 4,5 ore dall'insorgenza dei sintomi dell'ictus e dopo aver escluso un'emorragia intracranica mediante metodi di visualizzazione (come la tomografia computerizzata o un altro metodo diagnostico con imaging in grado di rilevare la presenza di emorragia). L'effetto del trattamento dipende dal tempo trascorso dall'insorgenza dei sintomi dell'ictus all'inizio del trattamento; pertanto un trattamento tempestivo aumenta la probabilità di un esito favorevole.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Controindicazioni nell'infarto miocardico acuto, nell'embolia polmonare massiva acuta e nell'ictus ischemico acuto

L'uso di Actilyse® è controindicato in caso di alto rischio di emorragia, in particolare:

• disturbi attuali o nei sei mesi precedenti della coagulazione del sangue;
• diatesi emorragica;
• assunzione contemporanea di anticoagulanti orali (ad esempio warfarina sodica con INR (rapporto normalizzato internazionale) > 1,3) (vedere la sezione «Speciali avvertenze»);
• emorragia grave, recente o potenzialmente pericolosa;
• anamnesi di malattie del sistema nervoso centrale (come neoplasie, aneurismi, interventi chirurgici intracranici o intraspinale);
• anamnesi o sospetto di emorragia intracranica;
• sospetto di emorragia subaracnoidea o stato successivo a emorragia subaracnoidea in seguito ad aneurisma;
• forma grave di ipertensione arteriosa non controllata;
• massaggio cardiaco esterno traumatico, parto o puntura di vasi sanguigni non comprimibili (ad esempio puntura della vena succlavia o della vena giugulare) avvenuti di recente (meno di 10 giorni fa);
• forme gravi di disfunzione epatica, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite in fase attiva;
• endocardite batterica, pericardite;
• pancreatite acuta;
• ulcere gastrointestinali confermate negli ultimi 3 mesi, varici esofagee, aneurismi arteriosi, malformazioni arteriose e venose;
• neoplasie con elevato rischio di emorragia;
• intervento chirurgico maggiore o trauma grave negli ultimi 3 mesi.

Controindicazioni aggiuntive nell'infarto miocardico acuto:

• ictus emorragico o ictus di origine sconosciuta in anamnesi;
• ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA) negli ultimi 6 mesi, ad eccezione di un ictus ischemico acuto verificatosi negli ultimi 4,5 ore.

Controindicazioni aggiuntive nell'embolia polmonare massiva acuta:

• ictus emorragico o ictus di origine sconosciuta in anamnesi;
• ictus ischemico o attacco ischemico transitorio (TIA) negli ultimi 6 mesi, ad eccezione di un ictus ischemico acuto verificatosi negli ultimi 4,5 ore.

Controindicazioni aggiuntive nell'ictus ischemico acuto:

• se i sintomi dell'ischemia acuta sono comparsi più di 4,5 ore prima dell'inizio dell'infusione o se il tempo dall'insorgenza dei sintomi è sconosciuto o potrebbe essere superiore a 4,5 ore (vedere la sezione «Farmacodinamica»);
• deficit neurologico lieve o rapida risoluzione dei sintomi prima dell'inizio dell'infusione;
• ictus grave secondo valutazione clinica (ad esempio scala di gravità dell'ictus NIHSS > 25) e/o evidenziato da adeguati metodi di imaging;
• crisi convulsive all'esordio dell'ictus;
• anamnesi di ictus negli ultimi 3 mesi;
• evidenza di emorragia intracranica (ICH) alla tomografia computerizzata;
• sintomi che potrebbero indicare un'emorragia subaracnoidea, anche se i risultati della tomografia computerizzata sono nella norma;
• ictus pregresso in anamnesi in pazienti con diabete mellito;
• somministrazione di eparina negli ultimi 48 ore, tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) superiore al limite superiore della norma secondo i valori di laboratorio;
• conta piastrinica inferiore a 100.000/mm³;
• pressione arteriosa sistolica > 185 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 110 mmHg, o necessità di intervento farmacologico attivo (endovenoso) per ridurre la pressione arteriosa entro questi limiti;
• glicemia < 50 mg/dl oppure > 400 mg/dl (< 2,8 mmol/l o > 22,2 mmol/l).

Uso nei bambini

Actilyse® è controindicato nel trattamento dell'ictus ischemico acuto nei bambini di età inferiore ai 16 anni (per l'uso nei bambini di età pari o superiore a 16 anni, vedere la sezione «Speciali avvertenze»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni tra Actilyse® e altri medicinali comunemente somministrati ai pazienti con infarto miocardico acuto.

Medicinali che influenzano la coagulazione/la funzione piastrinica

Il rischio di emorragia aumenta con la somministrazione contemporanea di derivati cumarinici, anticoagulanti orali, inibitori dell'aggregazione piastrinica, eparina non frazionata o eparine a basso peso molecolare o principi attivi che influenzano la coagulazione (prima, durante o nelle prime 24 ore dopo la terapia con Actilyse®) (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Inibitori dell'ACE

La terapia concomitante con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) può aumentare il rischio di reazioni anafilattiche (vedere la sezione «Speciali avvertenze»).

L'uso concomitante di antagonisti dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa aumenta il rischio di emorragia.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente indicati nella cartella clinica.

La terapia trombolitica/fibrinolitica richiede un adeguato monitoraggio. Actilyse deve essere somministrato esclusivamente da medici esperti nell’uso della terapia trombolitica e dotati delle necessarie attrezzature per monitorare tale trattamento. Nell’impiego di Actilyse si raccomanda di assicurarsi in ogni caso della disponibilità di un’attrezzatura standard per la rianimazione e di farmaci appropriati.

Ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità mediata immuno, associate all’uso di Actilyse, possono essere causate dal principio attivo alteplasi o da qualsiasi eccipiente. Dopo il trattamento non è stata osservata la formazione di anticorpi stabili contro l’attivatore del plasminogeno ricombinante umano di tipo tessutale. Non esistono esperienze cliniche riguardo al riutilizzo di Actilyse.

Esiste inoltre il rischio di reazioni di ipersensibilità mediate da meccanismi non immunologici.

L’angioedema rappresenta la reazione di ipersensibilità più comune osservata durante il trattamento con Actilyse. Il rischio di questa reazione può aumentare quando il farmaco viene utilizzato per l’indicazione di ictus ischemico acuto e/o in caso di co-somministrazione di inibitori dell’ACE (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti trattati con Actilyse per qualsiasi indicazione approvata devono essere monitorati per lo sviluppo di angioedema nelle 24 ore successive all’infusione.

In caso di reazione grave di ipersensibilità (ad esempio angioedema), l’infusione deve essere interrotta e deve essere immediatamente iniziato un trattamento appropriato, che può includere l’intubazione.

Emorragie

La complicanza più comune durante la terapia con Actilyse è il sanguinamento. La terapia concomitante con altre sostanze attive che influenzano la coagulazione o la funzione piastrinica può favorire il sanguinamento. Poiché durante la terapia con Actilyse viene lisato il fibrinogeno, possono verificarsi emorragie nei siti di recente accesso. Pertanto, la terapia trombolitica richiede un controllo particolare di tutti i possibili siti di emorragia (inclusi i siti di inserzione di catetere, venesezione arteriosa e venosa e inserzione di aghi). Durante la terapia con Actilyse si devono evitare l’uso di cateteri rigidi, iniezioni intramuscolari e procedure inutili.

In caso di emorragia potenzialmente pericolosa, in particolare emorragia cerebrale, la terapia fibrinolitica e la co-somministrazione di eparina devono essere immediatamente interrotte. Generalmente, tuttavia, non è necessario sostituire i fattori della coagulazione a causa del breve periodo di emivita e del minimo impatto sui fattori sistemici della coagulazione. La maggior parte dei pazienti con emorragia richiede l’interruzione della terapia trombolitica e anticoagulante, infusione endovenosa e pressione manuale applicata ai vasi interessati. Si deve considerare la somministrazione di protamina se l’eparina è stata somministrata entro le 4 ore precedenti l’insorgenza dell’emorragia. In casi eccezionali, quando il paziente non risponde a questi metodi conservativi, può essere valutato un uso ponderato di emoderivati. La trasfusione di crioprecipitato, plasma fresco congelato e piastrine richiede valutazioni cliniche e di laboratorio ripetute dopo ogni somministrazione. Nell’infusione di crioprecipitato si raccomanda di raggiungere un livello di fibrinogeno di 1 g/l. Si deve inoltre considerare l’uso di farmaci antifibrinolitici come ultima alternativa.

Il rischio di emorragia intracerebrale aumenta nei pazienti anziani; pertanto, in questi pazienti deve essere effettuata un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Come per tutti i trombolitici, si deve attentamente considerare il beneficio terapeutico atteso rispetto al potenziale rischio di emorragia nei pazienti con:

• iniezioni intramuscolari recenti o traumi minori, come biopsie, punture di vasi principali, massaggio cardiaco esterno durante la rianimazione;
• condizioni con aumentato rischio di emorragia non specificate nella sezione «Controindicazioni».

Pazienti in trattamento con anticoagulanti orali

Si deve considerare il trattamento con Actilyse se la dose o il tempo dall’assunzione dell’ultima dose di anticoagulante assicurano una scarsa probabilità di attività residua, confermata dai risultati di test adeguati di attività anticoagulante del farmaco specificato e che indicano l’assenza di un impatto clinicamente significativo sul sistema della coagulazione (ad esempio, INR ≤ 1,3 per gli antagonisti della vitamina K o risultati di altri test adeguati per altri anticoagulanti orali entro i limiti superiori della norma).

Popolazione pediatrica

Attualmente i dati sull’uso di Actilyse nei bambini sono limitati.

Quando si considera il trattamento dell’ictus ischemico acuto con Actilyse in una sottogruppo selezionato di bambini di età pari o superiore a 16 anni, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio per ogni singolo paziente e discutere la possibilità di trattamento con il paziente e il genitore/tutore. I bambini di età pari o superiore a 16 anni devono essere trattati secondo le raccomandazioni per gli adulti dopo un’adeguata valutazione con metodi di imaging appropriati per escludere condizioni simili all’ictus e confermare la presenza di un’occlusione arteriosa corrispondente al deficit neurologico (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Ulteriori caratteristiche di impiego e avvertenze nell’infarto miocardico acuto e nell’embolia polmonare acuta massiva

Non si deve somministrare alteplasi in dosi superiori a 100 mg, poiché ciò è associato a un aumento del rischio di emorragia intracerebrale.

Pertanto, si devono adottare precauzioni particolari per assicurarsi che la dose di alteplasi sia somministrata come indicato nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».

Il beneficio terapeutico atteso deve essere attentamente valutato rispetto al rischio potenziale per ogni singolo paziente, specialmente nei pazienti con pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg (vedere paragrafo «Controindicazioni») e nei pazienti anziani, nei quali il rischio di emorragia intracerebrale può aumentare. Poiché il beneficio terapeutico nei pazienti anziani rimane positivo, si deve effettuare un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Antagonisti dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa

La co-somministrazione di antagonisti dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa aumenta il rischio di emorragia.

Ulteriori caratteristiche di impiego e avvertenze nell’infarto miocardico acuto

Aritmie. La trombolisi coronarica può causare aritmie legate alla ripristino della perfusione. Le aritmie da riperfusione possono causare arresto cardiaco, essere potenzialmente letali e richiedere il ricorso a terapie antiaritmiche standard.

Tromboembolia

L’uso di trombolitici può aumentare il rischio di eventi tromboembolici nei pazienti con trombo nel ventricolo sinistro, ad esempio in caso di stenosi mitralica o fibrillazione atriale.

Ulteriori caratteristiche di impiego e avvertenze nell’ictus ischemico acuto

Il trattamento può essere effettuato solo da medici specializzati e con esperienza in neurologia. A seconda delle circostanze, possono essere considerate procedure diagnostiche a distanza (vedere paragrafo «Indicazioni»).

Condizioni con ridotto rapporto beneficio/rischio

L’emorragia intracerebrale è un’importante reazione avversa nel trattamento dell’ictus ischemico acuto (fino al 15% dei pazienti, senza aumento della mortalità totale e senza aumento combinato della mortalità totale e della grave disabilità, cioè punteggio sulla scala modificata di Rankin [mRS] 5 e 6).

I pazienti con ictus ischemico acuto trattati con Actilyse hanno un rischio significativamente maggiore di emorragia intracerebrale rispetto ai pazienti con altre indicazioni, poiché l’emorragia si verifica principalmente nell’area dell’infarto. Ciò riguarda in particolare i seguenti casi:

• Tutti i casi indicati nella sezione «Controindicazioni» e tutte le condizioni con alto rischio di emorragia;
• Con l’aumentare del tempo trascorso dall’insorgenza dei sintomi dell’ictus, il beneficio clinico netto diminuisce. Pertanto, Actilyse deve essere somministrato il più precocemente possibile.
• I pazienti precedentemente trattati con acido acetilsalicilico (AAS) appartengono a un gruppo a rischio più elevato di emorragia intracerebrale, specialmente se il trattamento con Actilyse è ritardato.
• Rispetto ai pazienti più giovani, i pazienti anziani (≥ 80 anni) possono avere un esito leggermente peggiore indipendentemente dal trattamento. Inoltre, spesso presentano ictus più gravi, associati a un rischio assoluto più elevato di emorragia intracerebrale dopo trombolisi, rispetto ai pazienti con ictus meno gravi, indipendentemente dal trombolisi. Sebbene i dati disponibili indichino che il beneficio netto dell’uso di Actilyse nei pazienti ≥ 80 anni sia inferiore rispetto ai pazienti più giovani, Actilyse può essere utilizzato in pazienti di età superiore a 80 anni previa valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»). Il trattamento dei pazienti anziani deve essere affrontato con grande cautela, considerando sia lo stato generale di salute che lo stato neurologico.
• Nei pazienti con precedente ictus (vedere anche paragrafo «Controindicazioni») o diabete mellito non controllato, il beneficio terapeutico è ridotto; pertanto, in questi pazienti il rapporto rischio/beneficio è considerato meno favorevole, ma ancora positivo.
• Nei pazienti con ictus molto lieve, i rischi superano il beneficio atteso (vedere paragrafo «Controindicazioni»).
• I pazienti con ictus molto grave appartengono a un gruppo a rischio maggiore di emorragia intracerebrale e morte e non devono ricevere il trattamento con Actilyse (vedere paragrafo «Controindicazioni»).
• I pazienti con infarti estesi hanno un rischio maggiore di complicanze, inclusi emorragia grave e morte. In questi pazienti si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio.
• Nell’ictus, la probabilità di un esito positivo del trattamento diminuisce con il passare del tempo dall’insorgenza dei sintomi al trattamento, con l’età, con l’aumento della gravità dell’ictus e con l’aumento della glicemia all’ammissione, mentre aumenta la probabilità di grave disabilità, morte o emorragie intracerebrali indipendentemente dal trattamento.

Il trattamento deve essere iniziato non oltre 4,5 ore dall’insorgenza dei sintomi a causa del rapporto rischio/beneficio sfavorevole, principalmente basato sui seguenti motivi:

• La probabilità di un esito positivo del trattamento diminuisce col tempo;
• I tassi di mortalità aumentano, specialmente nei pazienti precedentemente trattati con acido acetilsalicilico;
• Il rischio di emorragia sintomatica aumenta.

Monitoraggio della pressione arteriosa

È necessario monitorare la pressione arteriosa (PA) durante e nelle 24 ore successive al trattamento; si raccomanda una terapia antipertensiva endovenosa se la PA sistolica > 180 mmHg o la PA diastolica > 105 mmHg.

Altre precauzioni particolari

La riperfusione dell’area ischemica può causare edema cerebrale nella zona dell’infarto.

A causa del rischio aumentato di emorragia, la terapia con inibitori dell’aggregazione piastrinica non deve essere iniziata nelle prime 24 ore dopo la trombolisi con alteplasi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza. I dati sull’uso di alteplasi durante la gravidanza sono limitati. Studi preclinici con alteplasi a dosi superiori a quelle utilizzate nell’uomo hanno mostrato effetti sul feto e/o embriotossicità secondari alla nota attività farmacologica del farmaco. L’alteplasi non è considerata teratogena. In caso di malattie acute potenzialmente letali, si deve valutare il beneficio rispetto al rischio potenziale.

Allattamento. Non è noto se alteplasi passi nel latte materno umano; non ci sono informazioni sufficienti sull’escrezione di alteplasi nel latte animale. Si deve usare cautela nell’uso di Actilyse nelle donne che allattano. Si deve prendere una decisione riguardo all’opportunità di interrompere l’allattamento al seno nelle prime 24 ore dopo la somministrazione di Actilyse.

Fertilità. Non esistono dati clinici sull’effetto di Actilyse sulla fertilità. Gli studi preclinici non hanno evidenziato effetti indesiderati sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non applicabile.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Actilyse® deve essere somministrato il prima possibile dopo l'insorgenza dei sintomi della malattia. Si devono seguire le raccomandazioni di seguito indicate per il dosaggio.

Infarto miocardico acuto

Dosi

a) Regime di somministrazione accelerato della durata di 90 minuti per i pazienti con infarto miocardico acuto, il cui trattamento può essere iniziato entro 6 ore dall'insorgenza dei sintomi.

Pazienti con un peso corporeo ≥ 65 kg

Nei pazienti con un peso corporeo < 65 kg, la dose totale del medicinale deve essere calcolata in base al peso corporeo secondo la seguente tabella:

b) Regime di somministrazione della durata di 3 ore per i pazienti il cui trattamento può iniziare entro 6-12 ore dall'insorgenza dei sintomi.

Pazienti con peso corporeo ≥ 65 kg

Pazienti con peso corporeo < 65 kg

Terapia di supporto.

La terapia antitrombotica concomitante è raccomandata secondo le attuali linee guida internazionali per il trattamento dei pazienti con infarto miocardico con elevazione del segmento ST.

Modalità di somministrazione

La soluzione ricostituita deve essere somministrata immediatamente per via endovenosa.

I flaconcini da 2 mg di alteplase non devono essere utilizzati per questa indicazione. Per le istruzioni relative alla ricostituzione/somministrazione, vedere la sezione «Istruzioni per l'uso».

Embolia polmonare acuta massiva

Dosi

Pazienti con peso corporeo ≥ 65 kg

La dose totale di 100 mg deve essere somministrata in 2 ore. Il regime più comunemente utilizzato è il seguente:

Pazienti con peso corporeo < 65 kg

Terapia di supporto.

Dopo l'uso di Actilyse, il trattamento con eparina deve essere iniziato (o continuato) quando il valore del TTPa è inferiore al doppio del limite superiore della norma. L'infusione deve essere regolata in base al TTPa, mantenendolo tra 50 e 70 secondi (da 1,5 a 2,5 volte superiore al valore basale).

Modalità di somministrazione

La soluzione ricostituita deve essere somministrata immediatamente per via endovenosa.

I flaconcini di alteplasi da 2 mg non devono essere utilizzati in questa indicazione. Per le istruzioni sulla ricostituzione/somministrazione, vedere la sezione «Istruzioni per l'uso».

Ictus ischemico acuto

La terapia può essere eseguita esclusivamente da un medico specializzato e con esperienza in neurologia (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Il trattamento con Actilyse deve essere iniziato il più precocemente possibile entro le prime 4,5 ore (quattro ore e mezza) dall'insorgenza dei sintomi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). Oltre le 4,5 ore dall'insorgenza dei sintomi dell'ictus, il rapporto rischio/beneficio associato all'uso di ACTILYSE® diventa negativo; pertanto, il suo utilizzo è controindicato (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Dosi

La dose raccomandata è di 0,9 mg di alteplasi/kg di PM (massimo 90 mg). Inizialmente, si somministra il 10% della dose totale come bolo endovenoso, seguito immediatamente dalla restante parte della dose totale come infusione endovenosa nell'arco di 60 minuti.

Tabella delle dosi nell'ictus ischemico acuto

*Somministrato alla concentrazione di 1 mg/ml per 60 min come infusione endovenosa continua.

Terapia di supporto.

La sicurezza ed efficacia di questo regime con l'uso concomitante di eparina o inibitori dell'aggregazione piastrinica, come l'acido acetilsalicilico, entro le prime 24 ore dall'insorgenza dei sintomi, non sono state sufficientemente studiate. Pertanto, entro le prime 24 ore dopo la terapia con Actilyse® per ictus ischemico, si deve evitare la somministrazione di eparina o inibitori dell'aggregazione piastrinica, come l'acido acetilsalicilico per via endovenosa, a causa del rischio aumentato di emorragia. Se l'eparina deve essere somministrata per altre indicazioni (ad esempio per prevenire la trombosi venosa profonda), la dose non deve superare 10.000 UI al giorno per via sottocutanea.

Modalità di somministrazione

La soluzione ricostituita deve essere somministrata immediatamente per via endovenosa.

I flaconcini di alteplasi da 2 mg non devono essere utilizzati per questa indicazione. Per le istruzioni sulla ricostituzione/somministrazione, vedere la sezione «Istruzioni per la ricostituzione/somministrazione».

Istruzioni per la ricostituzione/somministrazione.

Per ottenere una soluzione con concentrazione finale di 1 mg di alteplasi per 1 ml, introdurre l'intero contenuto del solvente fornito nel flacone con la polvere di Actilyse® mediante una siringa con ago. La soluzione ricostituita contiene 1 mg/ml di alteplasi.

Per ottenere una concentrazione finale di 2 mg di alteplasi per 1 ml, utilizzare solo metà del contenuto del solvente (vedere tabella seguente).

In questi casi, per trasferire la quantità necessaria di solvente nel flacone con la polvere di Actilyse®, si deve sempre utilizzare una siringa.

In condizioni asettiche, ricostituire il contenuto del flacone con polvere per infusione (50 mg) in acqua per preparazioni iniettabili, fino a raggiungere una concentrazione di 1 mg di alteplasi/ml oppure 2 mg di alteplasi/ml, come indicato nella tabella.

• Istruzioni per la ricostituzione di Actilyse® *

• Ricostituire immediatamente prima dell'uso.

• Rimuovere i tappi protettivi dai due flaconi contenenti acqua sterile e la polvere sterile di Actilyse® sollevandoli verso l'alto con il pollice.

• Disinfettare la parte superiore in gomma di ciascun flacone con un panno imbevuto di alcol.

• La ricostituzione deve essere effettuata utilizzando una siringa con ago.

• Prendere il flacone contenente Actilyse® ricostituito e agitarlo delicatamente per sciogliere eventuali residui di polvere, ma non agitare energeticamente poiché ciò potrebbe causare la formazione di schiuma.

• Se presenti bolle d'aria, lasciare riposare il liquido per alcuni minuti in modo che scompaiano.

• La soluzione ottenuta deve essere limpida, incolore o leggermente giallastra e non deve contenere particelle.

• Il prelievo della quantità necessaria di soluzione ricostituita dal flacone deve essere effettuato esclusivamente mediante siringa e ago.

• Utilizzare immediatamente la soluzione ricostituita. Smaltire qualsiasi soluzione non utilizzata.

La soluzione ottenuta deve essere somministrata per via endovenosa. La soluzione ottenuta con concentrazione di 1 mg/ml può essere ulteriormente diluita in soluzione fisiologica sterile al 0,9% (9 mg/ml) per iniezione, fino a ottenere una concentrazione minima di alteplasi di 0,2 mg/ml, poiché non può essere esclusa la comparsa di torbidezza nella soluzione ricostituita. Non è raccomandata un'ulteriore diluizione della soluzione ricostituita (1 mg/ml) con acqua sterile per iniezioni o l'uso di soluzioni infusionali contenenti carboidrati, come il glucosio, a causa del rischio aumentato di torbidezza della soluzione ricostituita. Actilyse® non deve essere mescolato con altri medicinali in un sistema endovenoso comune (nemmeno con eparina). Il prodotto finito deve apparire come una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra.

Per informazioni sulla incompatibilità, vedere il paragrafo «Incompatibilità».

La soluzione ricostituita è destinata all'uso monouso. Eventuale soluzione non utilizzata o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con la normativa vigente.

Popolazione pediatrica

L'esperienza nell'uso di Actilyse® in età pediatrica è limitata. Actilyse® è controindicato nel trattamento dell'ictus ischemico acuto nei bambini di età inferiore a 16 anni (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). La dose per il trattamento dell'ictus ischemico acuto nei pazienti di età compresa tra 16 e 17 anni corrisponde alla dose per adulti (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso» per le raccomandazioni sui metodi di imaging preliminare). Per altre indicazioni terapeutiche, l'uso del medicinale è controindicato nei bambini di età inferiore a 18 anni.

Tromboembolia polmonare massiva acuta

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Actilyse® nei bambini per il trattamento della tromboembolia polmonare massiva acuta.

Infarto miocardico

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Actilyse® nei bambini per il trattamento dell'infarto miocardico.

Sovradosaggio .

Sintomi

Il superamento della dose massima raccomandata aumenta il rischio di emorragia intracranica.

Nonostante la relativa specificità per il fibrinogeno, in caso di sovradosaggio è possibile un abbassamento clinicamente significativo del fibrinogeno e di altri fattori della coagulazione.

Trattamento

Nella maggior parte dei casi è sufficiente attendere la rigenerazione fisiologica di questi fattori dopo la fine della terapia con Actilyse®. Tuttavia, in caso di emorragia grave, si raccomanda l'infusione di plasma fresco congelato e, se necessario, l'uso di agenti anti-fibrinolitici sintetici.

Effetti indesiderati

L'effetto indesiderato più comune associato all'uso di Actilyse® è il sanguinamento in varie forme, che determina una riduzione dei valori di ematocrito e/o di emoglobina.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati in base alla frequenza di insorgenza (molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1 000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non noto (dai dati disponibili non è possibile stabilire la frequenza)) e per classi di sistemi e organi.

Fatta eccezione per l'ematoma intracerebrale come effetto indesiderato nell'ictus e per l'aritmia da riperfusione come effetto indesiderato nell'infarto miocardico, non vi sono basi cliniche per prevedere differenze qualitative e quantitative nello spettro degli effetti indesiderati del medicinale Actilyse® quando utilizzato nel trattamento dell'embolia polmonare, dell'ictus ischemico acuto o dell'infarto miocardico.

Effetti indesiderati nell'infarto miocardico acuto, nell'embolia polmonare tromboembolica acuta massiva e nell'ictus ischemico acuto.

*Vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

**Come per l’uso di altri agenti trombolitici, le reazioni riportate di seguito sono state osservate come conseguenza dell’infarto miocardico e/o dell’assunzione di agenti trombolitici.

Queste malattie cardiache possono portare a conseguenze potenzialmente letali per il paziente e alla morte.

***Queste reazioni avverse sono state osservate durante l’uso post-marketing del medicinale. La loro frequenza, con un’attendibilità del 95%, non supera la categoria «raro», ma potrebbe essere inferiore. Una valutazione precisa della frequenza non è possibile poiché non è stata riportata alcuna reazione avversa al medicinale nel database dello studio clinico che ha coinvolto 8299 pazienti.

Morte e perdita permanente della capacità lavorativa sono state osservate in pazienti nei quali si è verificato un ictus (inclusa emorragia intracerebrale) e altri gravi episodi emorragici.

Segnalazione delle sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

La soluzione pronta all’uso può essere conservata a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per un massimo di 24 ore oppure per un massimio di 8 ore a una temperatura non superiore a 25 °C.

Qualora il medicinale non venga utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione, l’utente è responsabile del periodo e delle condizioni di conservazione (non oltre 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C).

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. La soluzione ottenuta può essere ulteriormente diluita con soluzione fisiologica sterile 0,9% (9 mg/ml) per iniezioni fino ad ottenere una concentrazione minima di 0,2 mg di alteplasi per 1 ml.

Non si raccomanda di diluire la soluzione ottenuta con acqua per preparazioni iniettabili o con soluzioni per infusione a base di carboidrati, come il destrosio, a causa della possibile comparsa di torbidità nella soluzione diluita.

Actilyse® non deve essere mescolato con altri medicinali né nello stesso flacone per infusione né attraverso lo stesso sistema endovenoso (neppure con eparina).

Confezionamento. Liofilizzato per soluzione per infusione, 50 mg in un flacone n. 1, in combinazione con solvente 50 ml in un flacone n. 1.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germania.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività. Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riß, Germania.

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[1] Per la correzione del pH.