Актемра

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Актемра® (Аctemra®)

Состав:

действующее вещество: tocilizumab;

1 предварительно заполненный шприц содержит тоцилизумаба 162 мг/0,9 мл;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, L-аргинина гидрохлорид, L-метионин, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций

или

полисорбат 80, L-аргинин, L-аргинина гидрохлорид, L-метионин, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной бесцветной до желтоватой, сильно опалесцирующая, с величиной опалесценции не более 30,0 нефелометрических единиц по формазину, окрашенная не интенсивнее чем эталон Y4.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммунодепрессанты, ингибиторы интерлейкина.

Код АТХ L04А C07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено на человеческие растворимые и мембранные рецепторы интерлейкина-6 (ИЛ-6) подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1).

Механизм действия

Тоцилизумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Доказано, что тоцилизумаб ингибирует опосредованные sIL-6R и mIL-6R сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция продукции белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 участвует в патогенезе различных заболеваний, включая воспалительные заболевания, остеопороз и новообразования.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях препарата Актемра® наблюдалось резкое снижение уровней С-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ), сывороточного амилоида А (САА) и фибриногена. В соответствии с влиянием на маркеры острой фазы лечение препаратом Актемра® ассоциировалось со снижением количества тромбоцитов в пределах нормального диапазона. Наблюдалось повышение уровня гемоглобина за счёт действия препарата Актемра®, которое приводило к снижению эффекта ИЛ-6 на продукцию гепсидина и, в свою очередь, к увеличению доступности железа. У пациентов, получавших препарат Актемра®, уже на второй неделе наблюдалось снижение уровней СРБ до пределов нормы, которое сохранялось на протяжении всего периода лечения.

В клиническом исследовании лечения гигантоклеточного артериита WA28119 наблюдалось аналогичное быстрое снижение показателей СРБ и СОЭ наряду с незначительным увеличением средней концентрации гемоглобина в крови.

У здоровых добровольцев, которым назначался препарат Актемра® в дозах от 2 до 28 мг/кг внутривенно и от 81 до 162 мг подкожно, абсолютное число нейтрофилов снижалось до минимального уровня на 2–5-й день после введения. В дальнейшем число нейтрофилов возвращалось к исходному уровню, что зависело от дозы.

Пациенты после применения препарата Актемра® демонстрируют, по сравнению со здоровыми людьми, снижение абсолютного числа нейтрофилов.

Эффективность препарата Актемра® при подкожном введении в отношении ослабления симптомов ревматоидного артрита (РА) и рентгенологического ответа оценивали в двух рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях. В исследование I (ПШ-I) были включены пациенты в возрасте > 18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (АКР), у которых на начало исследования было не менее 4 суставов с болью и 4 суставов с отеком. Все пациенты получали базовую небиологическую терапию заболеваниемодифицирующими противовоспалительными препаратами (ЗМПП). Для исследования II (ПШ-II) были привлечены пациенты в возрасте > 18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями АКР, у которых на начало исследования было не менее 8 суставов с болью и 6 суставов с отеком.

Переход с внутривенного введения 8 мг/кг один раз в 4 недели на подкожное применение 162 мг один раз в неделю влияет на экспозицию препарата у пациента. Степень изменения зависит от массы тела пациента (увеличивается у пациентов с низкой массой тела и уменьшается у пациентов с высокой массой тела), однако клинический результат соответствует таковому, наблюдавшемуся у пациентов при внутривенном введении.

Эффективность и безопасность препарата Актемра® при подкожном введении при гигантоклеточном артериите (ГКА) оценивали в рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании WA28119.

Все пациенты получали базовую глюкокортикостероидную терапию (преднизоном).

Был выявлен статистически значимый эффект лечения препаратом Актемра® по сравнению с плацебо в отношении достижения стойкой стероид-свободной ремиссии на 52-й неделе применения препарата Актемра® в комбинации с постепенным снижением дозы преднизона в течение 26 недель по сравнению с плацебо в комбинации с постепенным снижением дозы преднизона в течение 26 недель и плацебо с постепенным снижением дозы преднизона в течение 52 недель.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика препарата Актемра® характеризуется нелинейной элиминацией, представляющей собой сочетание линейного клиренса и элиминации по Михаэлису–Ментен. Нелинейная часть элиминации препарата Актемра® приводит к более чем дозопропорциональному росту экспозиции. Фармакокинетические параметры препарата Актемра® не изменяются со временем. В связи с зависимостью общего клиренса от концентрации препарата Актемра® в сыворотке крови, период полувыведения препарата также зависит от концентрации и изменяется в зависимости от уровня концентрации в сыворотке крови. Популяционный фармакокинетический анализ в любой из исследованных популяций пациентов показывает отсутствие связи между кажущимся клиренсом и наличием антител к препарату.

Ревматоидный артрит (РА)

Внутривенное введение

Фармакокинетические параметры препарата Актемра® оценивались с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Актемра® в дозе 4 или 8 мг/кг путем одногородней инфузии каждые 4 недели в течение 24 недель или 162 мг подкожно 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в течение 24 недель.

Параметры (прогнозируемое среднее ± стандартное отклонение (СО)), оценённые для дозы препарата Актемра® 8 мг/кг при введении каждые 4 недели: площадь под кривой «концентрация–время» в равновесном состоянии (AUC) составляет 38 000 ± 13 000 ч•мкг/мл, минимальная концентрация (Cmin) — 15,9 ± 13,1 мкг/мл, максимальная (Cmax) — 182 ± 50,4 мкг/мл. Коэффициенты накопления для AUC и Cmax были небольшими — 1,32 и 1,09 соответственно. Коэффициент накопления был выше для Cmin (2,49), что было ожидаемым вследствие влияния нелинейного клиренса при более низких концентрациях. Равновесное состояние для Cmax достигалось после первого введения, а для AUC и Cmin — через 8 и 20 недель применения соответственно. AUC, Cmin и Cmax препарата Актемра® увеличивались с ростом массы тела пациента. При массе тела ≥ 100 кг прогнозируемые средние (± СО) AUC, Cmin и Cmax препарата Актемра® в равновесном состоянии составляли 50 000 ± 16 800 мкг•ч/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл и 226 ± 50,3 мкг/мл соответственно, что превышает средние значения экспозиции в популяции пациентов (т.е. пациентов с любой массой тела), указанные выше. Кривая «доза–ответ» тоцилизумаба сглаживается при более высокой экспозиции, в результате чего прирост эффективности с каждым увеличением концентрации препарата Актемра® становится меньше, так что у пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе > 800 мг, не было продемонстрировано клинически значимого увеличения эффективности. Поэтому не рекомендуется применять дозу препарата Актемра®, превышающую 800 мг для инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

У пациентов с РА центральный объём распределения составлял 3,72 л, периферический объём распределения — 3,35 л, в результате объём распределения в равновесном состоянии — 7,07 л.

Выведение

После внутривенного введения препарат Актемра® выводится из системного кровотока в два этапа. Общий клиренс препарата Актемра® зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс был рассчитан как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составляет 9,5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях препарата Актемра®. При более высоких концентрациях препарата Актемра® преобладает линейный клиренс вследствие насыщения пути нелинейного клиренса.

Период полувыведения (t_1/2) зависит от концентрации. В равновесном состоянии после применения дозы препарата 8 мг/кг каждые 4 недели эффективный период полувыведения t_1/2 снижался параллельно с уменьшением концентрации в интервале от 18 до 6 дней.

Линейность

Фармакокинетические параметры препарата Актемра® не изменяются во времени. Более чем дозопропорциональное увеличение AUC и Cmin отмечалось для доз 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии рассчитанные AUC и Cmin были соответственно в 3,2 раза и в 30 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг.

Подкожное введение

Фармакокинетические параметры препарата Актемра® определялись с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с РА, получавших подкожные инъекции препарата Актемра® в дозе 162 мг 1 раз в неделю, 162 мг 1 раз в 2 недели или 4 или 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели в течение 24 недель.

Фармакокинетические параметры препарата Актемра® не изменяются во времени. Для препарата Актемра® в дозе 162 мг 1 раз в неделю прогнозируемое среднее (± СО) AUC_{1 неделя}, Cmin и Cmax в равновесном состоянии составляли 7970 ± 3432 мкг•ч/мл, 43,0 ± 19,8 мкг/мл и 49,8 ± 21,0 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, Cmin и Cmax составляли 6,32, 6,30 и 5,27 соответственно. Равновесное состояние для AUC, Cmax и Cmin достигалось после 12 недель применения.

Для препарата Актемра® в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели прогнозируемое среднее (± СО) AUC_{2 недели}, Cmin и Cmax в равновесном состоянии составляли 3430 ± 2660 мкг•ч/мл, 5,7 ± 6,8 мкг/мл и 13,2 ± 8,8 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, Cmin и Cmax составляли 2,67, 6,02 и 2,12 соответственно. Равновесное состояние для AUC и Cmin достигалось после 12 недель, для Cmax — после 10 недель применения.

Абсорбция

У пациентов с РА после подкожного введения время достижения пика максимальной концентрации в сыворотке крови (t_max) составляло 2,8 дня. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения составляла 79 %.

Выведение

При применении препарата в виде подкожной инъекции эффективный период полувыведения (t_1/2) составляет до 13 дней при дозировании 162 мг 1 раз в неделю у пациентов с РА в равновесном состоянии.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

Подкожное введение

Фармакокинетика препарата Актемра® у пациентов с сЮИА определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 140 пациентов, получавших лечение препаратом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 12 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно еженедельно (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 162 мг подкожно каждые 10 дней или каждые 2 недели (пациенты с массой тела < 30 кг).

Данные об экспозиции после подкожного введения препарата пациентам с сЮИА в возрасте до 2 лет и массой тела менее 10 кг ограничены.

Минимальная масса тела при лечении препаратом Актемра® для подкожного введения должна составлять не менее 10 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 1

Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ± СО) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с сЮИА

* τ – 1 неделя или 2 недели для двух режимов подкожного введения.

Cmean – средняя концентрация.

После подкожного введения примерно у 90 % пациентов равновесное состояние достигалось к 12 неделе применения при режимах дозирования 162 мг один раз в неделю и один раз в 2 недели.

Всасывание

У пациентов с сЮИА после подкожного введения период полувсасывания составлял около 2 дней. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения у пациентов с сЮИА составляла 95 %.

Распределение

У детей с сЮИА центральный объём распределения составлял 1,87 л, периферический объём распределения – 2,14 л, в результате объём распределения в равновесном состоянии – 4,01 л.

Выведение

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс был рассчитан как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составлял 5,7 мл/ч у детей с сЮИА. После подкожного введения эффективный t1/2 препарата Актемра® у пациентов с сЮИА в равновесном состоянии составлял до 14 дней при обоих режимах дозирования: 162 мг один раз в неделю и один раз в 2 недели.

Полиартрикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

Подкожное введение

Фармакокинетика лекарственного средства Актемра® у пациентов с пЮИА определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 237 пациентов, получавших лечение препаратом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 10 мг/кг внутривенно каждые 4 недели (пациенты с массой тела < 30 кг), 162 мг подкожно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 162 мг подкожно каждые 3 недели (пациенты с массой тела < 30 кг).

Таблица 2

Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ± СО) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с пЮИА

* τ – 2 или 1 неделя для двух режимов подкожного введения.

После внутривенного введения у приблизительно 90 % пациентов равновесное состояние достигалось к 12 неделе применения при дозировании 10 мг/кг (масса тела < 30 кг) и к 16 неделе применения при дозировании 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг). После подкожного введения у приблизительно 90 % пациентов равновесное состояние достигалось к 12 неделе применения при обоих режимах дозирования: по 162 мг каждые 2 недели или каждые 3 недели.

Абсорбция

У пациентов с пЮИА после подкожного введения период полувсасывания составлял около 2 дней, а биодоступность — 96 %.

Распределение

У детей с пЮИА центральный объём распределения составлял 1,97 л, периферический объём распределения — 2,03 л, в результате чего объём распределения в равновесном состоянии — 4,0 л.

Выведение

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с пЮИА продемонстрировал, что масса тела влияет на линейный клиренс. Таким образом, следует учитывать зависимость дозы препарата от массы тела (см. таблицу 2).

После подкожного введения пациентам с пЮИА эффективный период полувыведения препарата Актемра® составляет до 10 дней при массе тела < 30 кг (162 мг подкожно, 1 раз в 3 недели) и до 7 дней при массе тела ≥ 30 кг (162 мг подкожно, 1 раз в 2 недели) в течение интервала применения в равновесном состоянии. После внутривенного применения выведение тоцилизумаба из циркуляции происходит в две фазы. Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс определялся при популяционном фармакокинетическом анализе и составлял 6,25 мл/ч. Нелинейный, зависящий от концентрации клиренс играет основную роль при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях препарата Актемра® преобладает линейный клиренс вследствие насыщения пути нелинейного клиренса.

Гигантоклеточный артериит (ГКА)

Подкожное введение

Фармакокинетика препарата Актемра® у больных с ГКА была определена с использованием популяционной фармакокинетической модели и набора данных анализа 149 пациентов с ГКА, получавших 162 мг препарата подкожно еженедельно или 162 мг подкожно каждые два дня. Разработанная модель имела ту же структуру, что и ранее разработанная популяционная фармакокинетическая модель, основанная на данных пациентов с РА (см. таблицу 3).

Таблица 3

Прогнозируемые фармакокинетические параметры среднее ± стандартное отклонение в стационарном состоянии после подкожного введения дозы при ГКА

Стационарный профиль после еженедельного введения лекарственного средства Актемра® был почти ровным, с очень небольшими колебаниями между минимальным и пиковым значениями, тогда как введение препарата Актемра® каждые две недели характеризовалось значительными колебаниями концентрации. Примерно 90 % стационарного состояния (AUCτ) достигалось к 14-й неделе при введении каждые две недели и к 17-й неделе в группе еженедельного применения.

На основании текущей фармакокинетической характеристики минимальная концентрация препарата Актемра® в стационарном состоянии на 50 % выше в данной популяции по сравнению со средними концентрациями в большой выборке популяционных данных при РА. Причина этих различий неизвестна. Расхождения фармакокинетики не сопровождаются выраженными расхождениями в фармакодинамических параметрах, поэтому клиническая значимость этих различий неизвестна.

У пациентов с ГКА более высокий уровень экспозиции наблюдался у пациентов с меньшей массой тела. При применении режима дозирования 162 мг еженедельно стационарное состояние Cavg было на 51 % выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до 100 кг. Для режима дозирования 162 мг каждые 2 недели стационарное состояние Cavg было на 129 % выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до 100 кг. Данные по пациентам с массой более 100 кг ограничены (n = 7).

Абсорбция

После подкожного введения у пациентов с ГКА t½ абсорбции составлял около 4 дней. Биодоступность подкожной формы препарата составляла 0,8. Средние значения Tmax составляли 3 дня после еженедельной дозы препарата Актемра® и 4,5 дня после применения тоцилизумаба 1 раз в 2 недели.

Распределение

У пациентов с ГКА центральный объём распределения составлял 4,09 л, периферический объём распределения — 3,37 л, в результате чего объём распределения в стационарном состоянии составлял 7,46 л.

Выведение

Общий клиренс препарата Актемра® зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс оценивался как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составлял 6,7 мл/ч у пациентов с ГКА.

У пациентов с ГКА в стационарном состоянии эффективный t½ препарата Актемра® составлял 18,3–18,9 дня при применении 162 мг еженедельно и 4,2–7,9 дня при применении 162 мг 1 раз в 2 недели. При высокой концентрации в сыворотке крови, когда общий клиренс препарата Актемра® преобладал над линейным клиренсом, эффективный t½ составлял приблизительно 32 дня по оценкам популяционных параметров.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек. Официальные исследования фармакокинетики препарата Актемра® у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Большинство пациентов с РА и ГКА в исследованиях популяционного фармакокинетического анализа имели нормальную функцию почек или нарушение функции почек лёгкой степени тяжести (оценочный клиренс креатинина по формуле Кокрофта – Голта), что не влияло на фармакокинетику препарата Актемра®.

Примерно треть пациентов в исследовании ГКА имели нарушение функции почек средней степени тяжести в начальный момент (оценочный клиренс креатинина 30–59 мл/мин). У этих пациентов не наблюдалось никакого влияния на экспозицию лекарственного средства Актемра®.

Пациенты с нарушением функции почек лёгкой или средней степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени. Официальные исследования фармакокинетики препарата Актемра® у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Пол, раса, возраст пациента. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с РА и ГКА показал, что их возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику препарата Актемра®.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа применения препарата пациентам с сЮИА или пЮИА подтверждают, что только масса тела является независимой переменной (ковариатой), которая оказывает существенное влияние на фармакокинетику препарата Актемра®, в частности на выведение и абсорбцию. Таким образом, следует учитывать такую зависимость дозы препарата от массы тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Ревматоидный артрит

Применение препарата Актемра® в комбинации с метотрексатом (МТ) показано для лечения:

• тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита (РА) у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение метотрексатом;
• ревматоидного артрита (РА) умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов, у которых наблюдалась неадекватная реакция или непереносимость предыдущей терапии одним или несколькими препаратами, модифицирующими течение заболевания (ЗМПЗП), или антагонистом фактора некроза опухоли (ФНО).

Таким пациентам препарат Актемра® можно назначать в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексата или если продолжение лечения метотрексатом нецелесообразно.

При применении в комбинации с метотрексатом препарат Актемра® замедляет прогрессирование деструктивных изменений в суставах по данным рентгенологического исследования и улучшает физическую функцию.

Ювенильный идиопатический артрит с полиартрикулярным типом поражения

Препарат Актемра® в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для лечения ювенильного идиопатического артрита с полиартрикулярным типом поражения (пЮИА; ревматоидный фактор — положительный или отрицательный, а также распространенный олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдалась неадекватная реакция на предыдущую терапию метотрексатом. В случае непереносимости метотрексата или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом препарат Актемра® можно применять в виде монотерапии.

Гигантоклеточный артериит (ГКА)

Препарат Актемра® показан для лечения гигантоклеточного артериита (ГКА) у взрослых пациентов.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Препарат Актемра® показан для лечения активного системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) у пациентов в возрасте от 1 года, у которых наблюдалась неадекватная реакция на предыдущую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и системными кортикостероидами. Препарат Актемра® можно назначать как в виде монотерапии (в случае непереносимости МТ или если продолжение терапии МТ нецелесообразно), так и в комбинации с МТ.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тоцилизумабу или любому другому компоненту препарата.

Активные, тяжелые инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Одновременное однократное введение препарата Актемра® в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10–25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или кортикостероидов на клиренс препарата Актемра® у пациентов с РА. У пациентов с ГКА не наблюдалось влияния кумулятивной дозы кортикостероидов на экспозицию препарата Актемра®.

Экспрессия печеночных ферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов, таких как ИЛ-6, которые стимулируют хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии мощными средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, препаратом Актемра®), экспрессия ферментов CYP450 может быть восстановлена.

In vitro-исследования на культурах гепатоцитов человека показали, что ИЛ-6 вызывал снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение препарата Актемра® нормализует экспрессию этих изоферментов.

В исследовании с участием пациентов с РА концентрация симвастатина (субстрата CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба у пациентов с РА снижалась на 57 % по сравнению с аналогичной или несколько повышенной концентрацией симвастатина у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии тоцилизумабом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (в индивидуально подобранных дозах, например метилпреднизолон, дексаметазон (с возможностью синдрома отмены пероральных глюкокортикостероидов), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокумон, фенилтоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического эффекта этих препаратов может возникнуть необходимость в увеличении их дозы. Из-за длительного периода полувыведения (t_1/2) тоцилизумаба его влияние на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особенности применения.

Препарат Актемра® для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения.

Препарат Актемра® для подкожного введения не предназначен для применения детям с сЮИА с массой тела менее 10 кг.

Мониторинг применения

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств торговое название и номер серии применённого препарата должны быть чётко указаны в медицинской документации пациента.

Инфекции

У пациентов, получающих иммунодепрессивные средства, включая препарат Актемра®, отмечались случаи серьёзных инфекций (иногда со смертельным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра® пациентам с активными инфекционными заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). При развитии серьёзных инфекций терапию препаратом Актемра® следует прекратить до устранения инфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Медицинским работникам следует с осторожностью назначать препарат Актемра® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также с сопутствующими заболеваниями, способствующими развитию инфекций (например, дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание лёгких).

Следует быть особенно внимательными, чтобы своевременно выявлять серьёзные инфекционные заболевания у пациентов, получающих иммуномодулирующие средства, такие как Актемра®, поскольку симптомы острого воспаления могут быть стёртыми из-за подавления реакций острой фазы. Следует учитывать эффекты тоцилизумаба на С-реактивный белок, нейтрофилы, симптомы инфекции при оценке возможного развития инфекции у пациента. Пациентов (включая пациентов младшего возраста с сЮИА или пЮИА, которые могут быть менее способны сообщать о своих симптомах) и родителей/опекунов пациентов с сЮИА или пЮИА необходимо проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов, свидетельствующих о развитии инфекции, для своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Туберкулёз

Перед назначением лекарственного средства Актемра®, как и при назначении других биологических препаратов, всех пациентов необходимо обследовать на наличие латентного туберкулёза. При выявлении латентного туберкулёза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®. Врачам следует помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулинового кожного теста и гамма-интерферонового анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентов и родителей/опекунов пациентов с сЮИА или пЮИА следует проинструктировать, что в случае появления симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии туберкулёзной инфекции (в частности, персистирующего кашля, истощения/потери массы тела, субфебрильной температуры тела) во время или после терапии препаратом Актемра®, следует обратиться к врачу.

Реактивация вирусных инфекций

При применении биологических препаратов для лечения РА наблюдалась реактивация вирусных инфекций (например, гепатита В). Пациенты с положительным результатом скрининга на гепатит были исключены из клинических исследований препарата Актемра®.

Осложнения дивертикулита

У пациентов, получавших лечение препаратом Актемра®, редко возникали случаи перфорации дивертикула как осложнение дивертикулита (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Актемра® следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов кишечника или дивертикулитом в анамнезе. Пациентов с признаками, указывающими на возможный осложнённый дивертикулит (боль в животе, кровотечение и/или необъяснимые изменения ритма дефекации, сопровождающиеся повышением температуры), следует немедленно обследовать с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Актемра® наблюдались серьёзные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции могут быть более тяжёлыми или летальными у пациентов, у которых ранее отмечались реакции гиперчувствительности во время предыдущего лечения препаратом Актемра®, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. При возникновении анафилактической реакции или другой серьёзной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра® следует немедленно прекратить, начать соответствующую терапию и навсегда отменить лечение тоцилизумабом.

Активные заболевания и нарушения функции печени

Терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с метотрексатом, может быть связана с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует с осторожностью назначать лечение пациентам с активными заболеваниями или нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность

Во время лечения препаратом Актемра® часто сообщалось о транзиторном или периодическом, лёгком или умеренном повышении активности печеночных трансаминаз (см. раздел «Побочные реакции»). При применении потенциально гепатотоксичных препаратов (например, метотрексата) в комбинации с препаратом Актемра® наблюдалось увеличение частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний следует рассмотреть вопрос о проведении других исследований функции печени, включая определение уровня билирубина.

Во время применения препарата Актемра® наблюдались серьёзные поражения печени, индуцированные лекарственным средством, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Серьёзное поражение печени возникало через промежуток времени от 2 недель до более чем 5 лет после начала лечения препаратом Актемра®. Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, приведших к необходимости трансплантации печени. Пациентам следует порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении симптомов поражения печени.

Следует с осторожностью подходить к решению вопроса о начале лечения препаратом Актемра® пациентов с показателем аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза. Терапия не рекомендуется при показателе АЛТ или АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз.

У пациентов с РА, ГКА, полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом необходимо проверять уровни АЛТ и АСТ каждые 4–8 недель в течение первых 6 месяцев лечения с последующим контролем каждые 12 недель. Рекомендации по дозировке, включая отмену препарата Актемра® в зависимости от активности печеночных трансаминаз, приведены в разделе «Способ применения и дозы». При повышении уровней АЛТ или АСТ в 3–5 раз выше ВГН лечение препаратом следует прервать.

У пациентов с сЮИА или пЮИА после второго введения препарата и далее следует контролировать уровни АЛТ и АСТ в соответствии с надлежащей клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отклонения со стороны крови

После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом отмечалось уменьшение числа нейтрофилов и тромбоцитов (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении.

Пациентам с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже 2 × 10⁹/л, ранее не получавшим лечение препаратом Актемра®, начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения препаратом Актемра® пациентов с низким уровнем тромбоцитов (то есть при количестве тромбоцитов ниже 100 × 10³/мкл). Не рекомендуется продолжать лечение пациентов с АЧН < 0,5 × 10⁹/л или количеством тромбоцитов < 50 × 10³/мкл.

Тяжёлая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьёзных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований препарата Актемра® не было установлено чёткой связи между снижением количества нейтрофилов и случаями развития серьёзных инфекционных заболеваний.

У пациентов с РА и ГКА количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4–8 недель с момента начала лечения препаратом Актемра® и далее — в соответствии со стандартной клинической практикой. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от уровня АЧН и количества тромбоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов с сЮИА или пЮИА после второго применения препарата и далее следует контролировать число нейтрофилов и тромбоцитов в соответствии с надлежащей клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Изменение показателей липидного обмена

Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (включая общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), триглицериды) (см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, получавших лечение препаратом Актемра®. У большинства пациентов не отмечалось повышение индекса атерогенности, а повышенные уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемических препаратов.

У всех пациентов необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4–8 недель после начала терапии лекарственным средством Актемра®. При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Неврологические расстройства

Врачам следует проявлять особую бдительность с целью раннего выявления симптомов, которые, возможно, указывают на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. На сегодняшний день способность препарата Актемра® вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы неизвестна.

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом риск возникновения злокачественных новообразований повышен. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств повышает риск злокачественных новообразований.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми и ослабленными живыми вакцинами одновременно с лечением препаратом Актемра®, поскольку безопасность такого сочетания не установлена.

В открытом рандомизированном исследовании взрослые пациенты с РА, получавшие препарат Актемра® вместе с метотрексатом, после вакцинации 23-валентной пневмококковой полисахаридной и противотуберкулёзной вакцинами смогли продемонстрировать эффективный иммунный ответ, сопоставимый с таковым у пациентов, принимавших только метотрексат. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра® всем пациентам, особенно детям и пациентам пожилого возраста, была проведена вакцинация в соответствии с действующим национальным календарём прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации пациентов, получающих лечение иммунодепрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®.

Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы

Пациенты с ревматоидным артритом при наличии факторов риска (например, артериальной гипертензии, гиперлипидемии) имеют повышенный риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы, поддающихся лечению в рамках обычной стандартной терапии.

Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли

Опыт одновременного применения препарата Актемра® и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять лекарственное средство Актемра® с другими биологическими препаратами.

ГКА

Монотерапию препаратом Актемра® не следует применять для лечения острых рецидивов, поскольку эффективность в этих условиях не была установлена. Глюкокортикостероиды следует назначать в соответствии с медицинской оценкой и практическими рекомендациями.

сЮИА

Синдром активации макрофагов (САМ) является серьёзным, угрожающим жизни состоянием, которое может развиваться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях действие препарата Актемра® не изучалось у пациентов в период возникновения САМ.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Отсутствуют соответствующие данные по применению препарата Актемра® у беременных женщин. Исследования на животных выявили повышенный риск спонтанных выкидышей/гибели эмбриона/плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Не следует применять препарат Актемра® в течение беременности, за исключением крайней необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли тоцилизумаб в грудное молоко человека. Проникновение препарата Актемра® в грудное молоко животных не изучалось. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения препаратом Актемра® следует принимать на основании оценки пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы проведения лечения препаратом Актемра® для женщины.

Фертильность

Наличные доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность во время лечения препаратом Актемра®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Актемра® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции», головокружение).

Способ применения и дозы.

Тоцилизумаб в лекарственной форме для подкожного применения вводится с помощью предварительно наполненного шприца с установленным устройством безопасности иглы.

Лечение следует начинать врачам, имеющим опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита (РА), полиартрикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА), системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) и/или гигантоклеточного артериита (ГКА). Первую инъекцию следует выполнять под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Пациент или родители/опекуны могут самостоятельно выполнять инъекцию препарата Актемра®, только если врач определит это целесообразным, а пациент или родители/опекуны согласятся с необходимостью дальнейшего медицинского наблюдения и пройдут обучение правильной технике инъекции.

Пациентам, которых переводят с внутривенной терапии тоцилизумабом на подкожное введение, первую подкожную дозу препарата следует вводить вместо следующей запланированной внутривенной дозы под наблюдением квалифицированного медицинского работника.

Всем пациентам, получающим лечение препаратом Актемра®, необходимо выдать памятку для пациента. Следует оценить возможность применения препарата для подкожного введения пациентом или родителями/опекунами в домашних условиях и проинструктировать их о необходимости информирования медицинских работников в случае возникновения симптомов аллергической реакции. При появлении симптомов серьезных аллергических реакций пациенту следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение ревматоидного артрита

Рекомендуемая доза для лечения ревматоидного артрита — 162 мг один раз в неделю в виде подкожной инъекции.

Данные о переводе пациента с применения препарата Актемра® в лекарственной форме для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения в фиксированной дозе ограничены. Необходимо соблюдать интервал применения 1 неделя.

При переводе пациента с применения препарата в виде внутривенной инъекции на подкожное введение первую дозу при подкожном применении следует вводить вместо следующей внутривенной дозы под наблюдением квалифицированных медицинских работников.

Лечение гигантоклеточного артериита

Рекомендуемая доза для лечения гигантоклеточного артериита — 162 мг один раз в неделю подкожно в сочетании со снижением курса глюкокортикостероидов. Лекарственное средство Актемра® в режиме монотерапии можно использовать после прекращения применения глюкокортикостероидов.

Монотерапию препаратом Актемра® не следует применять для лечения острых рецидивов (см. раздел «Особенности применения»).

С учетом хронического характера ГКА при продолжительности лечения более 52 недель следует учитывать активность заболевания, рекомендации врача и выбор пациента.

Лечение ревматоидного артрита и гигантоклеточного артериита

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Особенности применения» и таблицы 4–6)

Повышение активности печеночных ферментов

Таблица 4

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Начинать лечение препаратом Актемра® у пациентов, ранее не получавших этот препарат, при АЧН менее 2 × 10⁹/л не рекомендуется.

Таблица 5

Низкое число тромбоцитов

Таблица 6

Лечение ревматоидного артрита и гигантоклеточного артериита

Пропущенный прием дозы

Если пациент пропустил прием дозы препарата Актемра® (в виде подкожной инъекции в дозировке 1 раз в неделю в течение 7 дней запланированного приема), ему следует принять пропущенную дозу в следующий запланированный день. Если пациент пропустил прием дозы препарата Актемра® (в виде подкожной инъекции в дозировке 1 раз в 2 недели в течение 7 дней запланированного приема), ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а очередную дозу — в следующий запланированный день.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозировки не требуется для пациентов пожилого возраста (> 65 лет).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозировки не требуется у пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек. Применение препарата Актемра® у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек не изучалось. У таких пациентов необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Актемра® у пациентов с нарушением функции печени не изучалось, поэтому невозможно дать рекомендации по дозировке.

Дети

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Актемра® в лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 1 года не установлена. Данные отсутствуют.

Изменение дозы препарата должно основываться только на стойком изменении массы тела пациента со временем. Лекарственное средство Актемра® можно применять как монотерапию или в комбинации с МТ.

Пациенты с сЮИА

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 1 года составляет 162 мг один раз в неделю подкожно при массе тела ≥ 30 кг или 162 мг один раз в 2 недели подкожно при массе тела < 30 кг.

При лечении препаратом Актемра® для подкожного введения минимальная масса тела пациента должна составлять не менее 10 кг.

Пациенты с пЮИА

Рекомендуемая доза препарата для пациентов в возрасте от 2 лет составляет 162 мг подкожно один раз в 2 недели, если масса тела пациента ≥ 30 кг, и 162 мг подкожно один раз в 3 недели, если масса тела < 30 кг.

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (сЮИА и пЮИА)

При необходимости дозировку метотрексата и/или других сопутствующих лекарственных средств следует изменить или прекратить их применение, а также приостановить применение тоцилизумаба до завершения оценки клинической ситуации. Поскольку существует множество сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на лабораторные показатели пациентов с сЮИА или пЮИА, решение о прекращении применения тоцилизумаба в связи с изменением лабораторных показателей должно основываться на индивидуальной медицинской оценке для каждого пациента (см. таблицы 7–9).

Повышение активности печеночных ферментов

Таблица 7

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Таблица 8

Низкое число тромбоцитов

Таблица 9

Снижение частоты применения тоцилизумаба вследствие изменения лабораторных показателей у пациентов с сЮИА или пЮИА не изучалось.

Для детей с другими заболеваниями, кроме сЮИА или пЮИА, безопасность и эффективность лекарственной формы препарата Актемра® для подкожного введения не установлены.

Имеющиеся данные по применению лекарственной формы для внутривенного введения свидетельствуют о том, что в течение 12 недель после начала лечения препаратом Актемра® наблюдалось клиническое улучшение. Если у пациента не отмечается улучшения в течение этого периода, следует тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии.

Пропущенная доза

Если пациент с сЮИА не получил еженедельную подкожную инъекцию препарата Актемра® в течение 7 дней от запланированного дня инъекции, ему следует ввести пропущенную дозу в следующий запланированный день. Если пациент пропустил приём дозы препарата Актемра® в виде подкожной инъекции в дозировке 1 раз в 2 недели в течение 7 дней от запланированного приёма, ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а следующую дозу — в следующий запланированный день.

В случае если пациент с пЮИА пропустил подкожную инъекцию лекарственного средства Актемра® в течение 7 дней от запланированного дня инъекции, ему следует сделать инъекцию, как только он вспомнит об этом, и сделать следующую инъекцию, как было запланировано. Если пациент пропустил подкожную инъекцию препарата Актемра® более чем на 7 дней от запланированной инъекции или не уверен, когда необходимо выполнять инъекцию препарата Актемра®, следует обратиться к врачу или фармацевту.

Способ применения

Препарат Актемра® вводят путём инъекции под кожу (подкожно).

После соответствующего обучения технике инъекционного введения пациенты могут самостоятельно вводить препарат Актемра®, если их лечащий врач посчитает это целесообразным. Полное содержимое предварительно заполненного шприца (0,9 мл) следует вводить подкожной инъекцией. Рекомендуемые места для инъекций (живот, бедро или плечо) следует чередовать, и никогда не следует вводить препарат в бугорки, шрамы или болезненные, синяки, покраснения, уплотнения или повреждённые участки кожи.

Препарат Актемра® поставляется в предварительно заполненном шприце для однократного применения с установленным устройством безопасности иглы.

После извлечения предварительно заполненного шприца из холодильника его следует довести до комнатной температуры (от 18 до 28 °С), подождав от 25 до 30 минут, перед инъекцией препарата Актемра®. Не следует встряхивать предварительно заполненный шприц. После снятия колпачка инъекцию следует начать в течение 5 минут с целью предотвращения испарения препарата и блокировки иглы.

Если предварительно заполненный шприц не был использован в течение 5 минут после снятия колпачка, шприц следует утилизировать в контейнер, устойчивый к прокалыванию, и взять новый предварительно заполненный шприц. Если после введения иглы вы не можете нажать на поршень, предварительно заполненный шприц следует утилизировать в контейнер, устойчивый к прокалыванию, и применить новый предварительно заполненный шприц.

Нельзя применять препарат, если раствор непрозрачный, содержит частицы или его цвет отличается от бесцветного до желтоватого, или обнаружены признаки повреждения любой части предварительно заполненного шприца.

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы после его применения следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Подробную информацию см. в подразделе «Инструкция по применению предварительно заполненного шприца».

После извлечения из холодильника предварительно заполненный шприц можно хранить до 2 недель при температуре не выше 30 °C.

Инструкция по применению предварительно заполненного шприца

Шаг 1. Визуальная проверка шприца

• Достаньте из холодильника картонную упаковку, содержащую шприц, и откройте её. Не прикасайтесь к спусковым крючкам на шприце, поскольку это может привести к повреждению шприца.
• Достаньте шприц из картонной упаковки и визуально проверьте шприц, а также непосредственно сам препарат внутри шприца. Важно убедиться, что шприц и лекарственное средство безопасны для применения.
• Проверьте дату окончания срока годности на картонной упаковке и шприце, чтобы убедиться, что она не истекла. Не используйте шприц, если срок годности истёк. Важно убедиться, что шприц и лекарственное средство безопасны для применения.

Утилизируйте шприц и не используйте его, если:

• лекарственное средство мутное;
• лекарственное средство содержит частицы;
• цвет лекарственного средства отличается от бесцветного до желтоватого;
• любая часть шприца выглядит повреждённой.

Шаг 2. Доведение шприца до комнатной температуры

• Не снимайте колпачок иглы с вашего шприца до шага 5. Раннее снятие колпачка иглы может привести к высыханию препарата и блокировке иглы.
• Положите шприц на чистую ровную поверхность и оставьте его для нагревания до комнатной температуры (18–28 °C) примерно на 25–30 минут. Если температура шприца не будет доведена до комнатной, это может привести к дискомфорту при введении препарата и возникновению трудностей при нажатии на поршень.
• Не нагревайте шприц никаким другим способом.

Шаг 3. Вымойте руки

• Вымойте руки водой с мылом.

Шаг 4. Выберите и подготовьте место инъекции

• Рекомендуемыми областями для введения являются передняя или средняя часть бедра и нижняя часть живота ниже пупа (пупка), за исключением пяти сантиметровой области непосредственно вокруг пупа (рис. 1). Если инъекцию выполняет лицо, ухаживающее за пациентом, для введения препарата также можно использовать наружную область плеча.

Рис. 1

• Вам следует каждый раз использовать разные места для введения препарата при самостоятельном выполнении инъекции, отступив не менее трёх сантиметров от области, которую вы использовали для предыдущей инъекции.
• Не вводите препарат в области, которые могут подвергаться раздражению ремнём или поясом. Не вводите препарат в родинки, рубцы, синяки или области, где кожа нежная, покрасневшая, уплотнённая или повреждённая.
• Очистите выбранную для инъекции область, используя спиртовую салфетку, с целью уменьшения риска инфекции.
• Дайте коже высохнуть в течение примерно 10 секунд.
• Не прикасайтесь к очищенной зоне до проведения инъекции. Не обдувайте и не дуйте на очищенную область.

Шаг 5. Снятие колпачка иглы

• Не держите шприц за поршень при снятии колпачка иглы.
• Крепко держите колпачок иглы шприца одной рукой и снимайте колпачок иглы другой рукой (рис. 2). Если вы не можете снять колпачок иглы, вам следует обратиться за помощью к лицу, ухаживающему за вами, или к вашему врачу.

Рис. 2

• Не прикасайтесь к игле и следите, чтобы игла не касалась никакой поверхности.
• Вы можете увидеть каплю жидкости на конце иглы. Это нормально.
• Выбросьте колпачок иглы в контейнер, устойчивый к прокалыванию, или контейнер для острых предметов.

ПРИМЕЧАНИЕ: После снятия колпачка иглы шприц необходимо использовать немедленно.

• Если шприц не использован в течение 5 минут после снятия колпачка, его следует утилизировать, используя контейнер, устойчивый к прокалыванию, или контейнер для острых предметов, и следует использовать новый шприц. Если колпачок иглы снят более 5 минут, может быть сложнее выполнять инъекцию, поскольку препарат может подсохнуть и заблокировать иглу.
• Никогда не надевайте колпачок иглы повторно после его снятия.

Шаг 6. Выполнение инъекции

• Держите шприц удобно в руке.
• Чтобы убедиться, что игла может быть правильно введена под кожу, сформируйте складку свободной кожи в очищенной области для инъекции свободной рукой (рис. 3). Формирование складки кожи важно для того, чтобы убедиться, что вы вводите препарат под кожу (в жировую ткань), но не глубже (в мышцы). Инъекция в мышцы может сопровождаться дискомфортом при введении.
• Не держите шприц за поршень и не нажимайте на поршень при введении иглы в кожу.
• Введите иглу до конца в складку кожи под углом от 45° до 90° быстрым решительным движением.

Рис. 3

Важно выбрать правильный угол, чтобы убедиться, что препарат вводится под кожу (в жировую ткань), иначе инъекция может быть болезненной, а препарат может не подействовать.

• После этого, удерживая шприц в том же положении, отпустите складку кожи.
• Медленно введите весь препарат, легко нажимая на поршень до полного его опускания вниз (рис. 4). Вы должны нажимать на поршень до полного его опускания вниз, чтобы убедиться, что вы получили полную дозу препарата, и чтобы убедиться, что спусковые крючки полностью отведены в сторону. Если поршень не нажат до упора, защитный колпачок не покроет иглу полностью после её извлечения. Если игла не будет полностью покрыта, будьте осторожны и поместите шприц с иглой в контейнер, устойчивый к прокалыванию, с целью предотвращения повреждения иглой.

Рис. 4

• Когда поршень опущен до конца, продолжайте нажимать вниз на поршень, чтобы убедиться, что весь препарат введён до извлечения иглы из кожи.
• Продолжайте нажимать на поршень при извлечении иглы из кожи под тем же углом, что и при введении (рис. 5).
• Если после введения иглы вы не можете нажимать вниз на поршень, вам следует выбросить предварительно заполненный шприц в контейнер, устойчивый к прокалыванию, и использовать новый предварительно заполненный шприц (следует снова начать с шага 2). Если у вас по-прежнему возникают трудности, проконсультируйтесь с врачом.

Рис. 5

• После полного извлечения иглы из кожи вы можете отпустить поршень, тогда защитное устройство для иглы скроет иглу (рис. 6).

Рис. 6

• Если вы увидите капли крови в месте введения, вы можете прижать стерильным ватным шариком или марлей место инъекции примерно на 10 секунд.
• Не трите место инъекции.

Шаг 7. Утилизация шприца

• Не пытайтесь надевать колпачок на иглу использованного шприца.
• Выбросьте использованные шприцы в контейнер, устойчивый к прокалыванию, или в контейнер для острых предметов. Попросите вашего врача или фармацевта предоставить информацию о том, где вы можете получить контейнер для острых предметов или какие другие типы контейнеров, устойчивых к прокалыванию, вы можете использовать для безопасной утилизации использованных шприцов, если у вас нет такого контейнера.

Проконсультируйтесь со своим врачом для получения инструкций о том, как правильно выбрасывать использованные шприцы. Может существовать местное или государственное законодательство по утилизации использованных шприцов.

Не выбрасывайте использованные шприцы или контейнеры, устойчивые к прокалыванию, в бытовые отходы и не используйте их повторно.

• Утилизируйте наполненный контейнер в соответствии с рекомендациями вашего врача или фармацевта.
• Всегда храните защищённый от прокалывания контейнер в недоступном для детей месте.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата Актемра® в лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 1 года не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Данные о передозировке лекарственного средства Актемра® ограничены. При одном случайном передозировке при внутривенном введении препарата в дозе 40 мг/кг однократно у пациента с множественной миеломой не было отмечено нежелательных реакций.

Также не отмечалось серьёзных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, получавших однократно препарат Актемра® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась дозолимитирующая нейтропения.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности

Профиль безопасности составлен на основе данных 4510 пациентов, получавших препарат Актемра® в клинических исследованиях; большинство из этих пациентов участвовали в исследованиях РА у взрослых (n = 4009), остальные — в исследованиях ГКА (n = 149), полиартрикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА) (n = 240) и системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) (n = 112). Профиль безопасности препарата Актемра® при этих показаниях остается схожим и недифференцированным.

Побочные реакции, о которых сообщалось чаще всего: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, артериальная гипертензия и повышенный уровень АЛТ.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: серьезные инфекции, осложнения дивертикулита и реакции гиперчувствительности.

Сводные данные о побочных реакциях

Сводные данные о побочных реакциях из клинических испытаний и/или послерегистрационного опыта применения препарата, спонтанных сообщений, научной литературы и неинтервенционных исследований приведены ниже с использованием медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA), по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко распространенные (≥1/10000 и <1/1000) или очень редко распространенные (<1/10000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.

Нарушения со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — язвы полости рта, гастрит, боль в животе; нечасто — стоматит, язва желудка.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто — реакции в месте инъекции, часто — периферические отеки, реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко распространенные — поражение печени, индуцированное лекарственным средством, гепатит, желтуха; очень редко распространенные — печеночная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия (летальная)1,2,3.

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex и Herpes zoster; нечасто — дивертикулит.

Исследования: часто — повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина*.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: очень часто — гиперхолестеринемия*; нечасто — гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто — нефролитиаз.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, одышка.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд, крапивница; редко распространенные — синдром Стивенса – Джонсона3.

Нарушения со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия.

* Включает повышение при лабораторном мониторинге (см. ниже).

1 См. раздел «Противопоказания».

2 См. раздел «Особенности применения».

3 Эта побочная реакция была выявлена во время послерегистрационного наблюдения, однако не наблюдалась в контролируемых клинических исследованиях.

Категория частоты была оценена как верхняя граница 95 % доверительного интервала, рассчитанного на основе общей численности пациентов, получавших тоцилизумаб в клинических исследованиях.

Лечение РА

Внутривенное введение

Безопасность препарата Актемра® изучалась в 5 двойных слепых контролируемых исследованиях III фазы и в течение периодов их продолжения.

Контрольные популяции включали всех пациентов из двойных слепых периодов каждого базового исследования от рандомизации до первой смены режима дозирования или до достижения двухлетнего периода участия в исследовании. Контрольный период в 4 из этих исследований составлял 6 месяцев и в 1 исследовании — до 2 лет. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 774 пациента получали лечение препаратом Актемра® в дозе 4 мг/кг массы тела в комбинации с метотрексатом, 1870 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг массы тела в комбинации с метотрексатом/другими базисными противовоспалительными препаратами и 288 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг массы тела как монотерапию.

Общая популяция включала всех пациентов, получавших по меньшей мере одну дозу препарата Актемра® в течение двойного слепого плацебо-контролируемого периода или в течение открытого, продолженного периода исследований. 3577 из 4009 пациентов получали лечение не менее 6 месяцев, 3296 пациентов — не менее 1 года, 2806 пациентов — не менее 2 лет и 1222 — не менее 3 лет.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

По данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении препарата Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП составляла 127 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. В популяции с длительной экспозицией общая частота инфекций при применении препарата Актемра® составляла 108 на 100 пациенто-лет экспозиции.

По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, составляла 5,3 случая на 100 пациенто-лет экспозиции по сравнению с 3,9 случаями на 100 пациенто-лет экспозиции в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. В исследовании монотерапии частота серьезных инфекций составляла 3,6 случая на 100 пациенто-лет экспозиции в группе препарата Актемра® по сравнению с группой метотрексата (1,5 случая на 100 пациенто-лет экспозиции).

В популяции всех экспозиций общая частота серьезных инфекций составляла 4,7 на 100 пациенто-лет. Были зарегистрированы серьезные инфекционные заболевания, некоторые с летальным исходом, включавшие пневмонию, флегмоны, опоясывающий лишай, гастроэнтериты, дивертикулиты, сепсис, бактериальные артриты. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.

Интерстициальное заболевание легких

Нарушения функции легких могут повышать риск развития инфекций. Существуют постмаркетинговые сообщения об интерстициальном заболевании легких (включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые из таких случаев имели летальные исходы.

Перфорации желудочно-кишечного тракта

В ходе 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших лечение препаратом Актемра®, общая частота перфорации желудочно-кишечного тракта составляла 0,26 на 100 пациенто-лет. В популяции длительной экспозиции общая частота перфорации желудочно-кишечного тракта составляла 0,28 на 100 пациенто-лет. В целом случаи перфорации желудочно-кишечного тракта на фоне приема препарата Актемра® были осложнением дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов желудочно-кишечного тракта, фистулу и абсцесс.

Инфузионные реакции

В ходе 6-месячных контролируемых исследований побочные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 часов после введения), были выявлены у 6,9 % пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и у 5,1 % пациентов, получавших плацебо вместе с БПВП. Нежелательными реакциями, отмечавшимися во время введения препарата, преимущественно были эпизоды повышения артериального давления. Побочными реакциями, наблюдавшимися в течение 24 часов после окончания введения препарата, были головная боль и реакции со стороны кожи (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилактических реакций (у 6 из 3778 пациентов, 0,2 %) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, вызванные введением лекарственного средства Актемра®, требовавшие прекращения лечения, наблюдались у 13 из 3778 пациентов (0,3 %). Обычно указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузией тоцилизумаба (см. раздел «Особенности применения»). Анафилаксия с летальным исходом зафиксирована после регистрации препарата во время лечения препаратом Актемра® для внутривенного введения (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность

В целом 2876 пациентов были обследованы на наличие антител к препарату Актемра® в 6-месячных контролируемых исследованиях. У 6 (1,6 %) из 46 пациентов, у которых были выявлены антитела к препарату Актемра®, это ассоциировалось с медицински значимыми реакциями гиперчувствительности, которые привели к полной окончательной отмене лечения у 5 пациентов. У 30 пациентов (1,1 %) были выявлены нейтрализующие антитела.

Изменения со стороны лабораторных показателей

Нейтрофилы

В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 109/л было отмечено у 3,4 % пациентов, которым препарат Актемра® применяли в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 0,1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 × 109/л происходило в течение 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0,5 × 109/л отмечалось у 0,3 % пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП. Сообщалось о развитии инфекций с нейтропенией.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с длительной экспозицией картина и частота снижения числа нейтрофилов соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Тромбоциты

В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 103/мкл наблюдалось у 1,7 % пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с базисным противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с длительной экспозицией картина и частота снижения числа тромбоцитов соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Очень редко сообщалось о панцитопении, отмеченной в постмаркетинговый период.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В ходе 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 2,1 % пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг, и у 4,9 % пациентов, получавших метотрексат. Эти изменения возникли у 6,5 % пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и у 1,5 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.

Добавление к монотерапии препаратом Актемра® препаратов, имеющих потенциально гепатотоксическое действие (например, метотрексата), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, превышающее ВГН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом, и у 1,4 % пациентов, получавших тоцилизумаб в комбинации с БПВП. При этом у большинства пациентов терапию тоцилизумабом прекратили навсегда. В течение двойного слепого контролируемого периода при рутинном лабораторном мониторинге частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхней границы нормы, определяемого как рутинный лабораторный параметр, у пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, составляла 6,2 %. В целом у 5,8 % пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина от 1 до 2 раз выше верхней границы нормы и у 0,4 % — более чем в 2 раза выше ВГН.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с длительной экспозицией характер и частота повышения уровня АЛТ/АСТ соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение показателей липидного обмена

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и/или ЛПВП). При рутинном лабораторном мониторинге в клинических исследованиях стойкое повышение показателя общего холестерина ≥ 6,2 ммоль/л наблюдалось у 24 % пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥ 4,1 ммоль/л — у 15 % пациентов, получавших препарат Актемра®. Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с длительной экспозицией характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумаба. Долгосрочная оценка безопасности применения препарата продолжается.

Реакции со стороны кожи

О случаях синдрома Стивенса – Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось редко.

Подкожное введение

Лечение РА

Безопасность применения лекарственного средства Актемра® в виде подкожной инъекции пациентам с ревматоидным артритом изучалась в двойном слепом, контролируемом, многоцентровом исследовании ПШ-І. ПШ-І — это исследование, в котором эффективность и безопасность применения препарата Актемра® в дозе 162 мг 1 раз в неделю сравнивали с внутривенным введением в дозе 8 мг/кг у 1262 пациентов с ревматоидным артритом. Все пациенты получали базовую терапию в виде небиологических базисных противовоспалительных препаратов. Безопасность и иммуногенность препарата Актемра® при подкожном введении соответствовали известному профилю безопасности тоцилизумаба при внутривенном введении, и никаких новых или неожиданных нежелательных реакций не наблюдалось. Более высокая частота реакций в месте инъекции наблюдалась в группе с подкожным применением, чем в группе с внутривенным применением, в которой подкожно вводилось плацебо.

Реакции в месте инъекции

В ходе 6-месячного контролируемого периода исследования ПШ-I частота реакций в месте инъекции составляла 10,1 % (64/631) и 2,4 % (15/631) для тоцилизумаба в виде подкожной инъекции с дозировкой 1 раз в неделю и плацебо в виде подкожной инъекции (группа с внутривенным введением) соответственно. Эти реакции в месте инъекции (включая эритему, зуд, боль и гематому) были от легкой до умеренной степени тяжести. Большинство из них были обратимыми без какого-либо лечения и не требовали отмены препарата.

Иммуногенность

В клиническом исследовании ПШ-I в целом 625 пациентов, получавших препарат Актемра® в дозировке 162 мг 1 раз в неделю, были обследованы в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител к лекарственному средству Актемра®. У пяти пациентов (0,8 %) были выявлены антитела к препарату Актемра®; у каждого из них продуцировались нейтрализующие антитела к препарату Актемра®. У одного из пациентов был выявлен положительный результат на изотип IgE (0,2 %).

В клиническом исследовании ПШ-II в целом 434 пациента, получавших препарат Актемра® в дозировке 162 мг 1 раз в 2 недели, проверялись в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител к препарату Актемра®. У семи пациентов (1,6 %) были выявлены антитела к препарату Актемра®, у шести из них (1,4 %) продуцировались нейтрализующие антитела к препарату Актемра®. У четырех из пациентов был выявлен положительный результат на изотип IgE (0,9 %).

Не наблюдалось корреляции между продуцированием антител и клиническим ответом или нежелательными реакциями.

Гематологические нарушения

Нейтрофилы

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании тоцилизумаба ПШ-І снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 109/л наблюдалось у 2,9 % пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю.

Не наблюдалось четкой взаимосвязи между снижением нейтрофилов ниже 1 × 109/л и возникновением серьезных инфекций.

Тромбоциты

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании ПШ-І препарата Актемра® у ни одного из пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю, не отмечалось снижение количества тромбоцитов ≤ 50 × 103/мкл.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании препарата Актемра® ПШ-І повышение активности АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН наблюдалось у 6,5 % и 1,4 % пациентов соответственно при подкожном введении препарата 1 раз в неделю.

Изменения показателей липидного обмена

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании препарата Актемра® ПШ-І у 19 % пациентов отмечалось стойкое повышение общего холестерина > 6,2 ммоль/л (240 мг/дл), а стойкое повышение показателя ЛПНП до ≥ 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) — у 9 % пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю.

Подкожное введение

Лечение сЮИА

Профиль безопасности препарата Актемра® для подкожного введения изучался у 51 ребенка с сЮИА (в возрасте от 1 до 17 лет). В целом у пациентов с сЮИА побочные реакции по типам были схожи с теми, которые наблюдались у пациентов с РА (см. выше раздел «Побочные реакции»).

Инфекции

Частота инфекций у пациентов с сЮИА, получавших лечение препаратом Актемра® для подкожного введения, была сопоставима с таковой у пациентов с сЮИА, получавших лечение препаратом Актемра® для внутривенного введения.

Реакции в месте введения

В исследовании подкожного введения препарата Актемра® (WA28118) в целом у 41,2 % (21/51) пациентов с сЮИА наблюдались реакции в месте подкожного введения препарата Актемра®. Наиболее распространенными реакциями в месте введения были эритема, зуд, боль и отек в месте инъекции. Большинство сообщенных реакций в месте введения были 1 степени, все сообщенные реакции в месте введения были нетяжелыми и ни одна реакция в месте введения не привела к прекращению или прерыванию лечения.

Иммуногенность

В исследовании подкожного введения препарата Актемра® (WA28118) 46 из 51 (90,2 %) пациентов были обследованы на наличие антител к тоцилизумабу на исходном уровне и по меньшей мере один раз обследовались в течение исследования. Ни у одного пациента не развились антитела к тоцилизумабу после исходного уровня.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В 52-недельном открытом исследовании подкожного применения (WA28118) снижение числа нейтрофилов до уровня менее 1 × 109/л наблюдалось у 23,5 % пациентов, получавших лечение препаратом Актемра® для подкожного введения. Снижение числа тромбоцитов до уровня менее 100 × 103/мкл наблюдалось у 2 % пациентов, получавших лечение препаратом Актемра® для подкожного введения. Повышение уровня АЛТ или АСТ до ≥ 3 × ВГН наблюдалось соответственно у 9,8 % и 4,0 % пациентов, получавших лечение препаратом Актемра® для подкожного введения.

Изменения показателей липидного обмена

В 52-недельном открытом исследовании подкожного введения препарата (WA28118) у 23,4 % и 35,4 % пациентов в любой момент в течение исследования лечения наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП до ≥ 130 мг/дл и уровня общего холестерина до ≥ 200 мг/дл соответственно.

Подкожное введение

Пациенты с пЮИА

Профиль безопасности подкожного введения препарата Актемра® также оценивался у 52 детей с пЮИА. Общая экспозиция лекарственного средства Актемра® в общей популяции экспозиции пациентов с пЮИА составляла 184,4 пациенто-года для тоцилизумаба, применяемого внутривенно, и 50,4 пациенто-года для тоцилизумаба, применяемого подкожно. В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с пЮИА, соответствовал известному профилю безопасности препарата Актемра®, за исключением реакций в месте введения. У пациентов с пЮИА реакции в месте введения после подкожной инъекции препарата Актемра возникали чаще, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции

В исследовании подкожного применения препарата Актемра® частота инфекций у пациентов с пЮИА, получавших лечение препаратом Актемра® для подкожного введения, была такой же, как и у пациентов с пЮИА, получавших лечение препаратом Актемра® для внутривенного введения.

Реакции в месте введения

В целом у 28,8 % (15/52) пациентов с пЮИА возникали реакции в месте введения после подкожного применения препарата Актемра®. Эти реакции возникали у 44 % пациентов с массой тела ≥ 30 кг по сравнению с 14,8 % пациентов с массой тела < 30 кг. Наиболее частыми реакциями в месте введения были покраснение кожи, припухлость, гематома, боль и зуд. Все сообщенные реакции были нетяжелыми — 1 степени. Ни одна из реакций не привела к прекращению или прерыванию лечения.

Иммуногенность

В исследовании подкожного применения у 5,8 % (3 из 52) пациентов наблюдалось образование нейтрализующих антител к тоцилизумабу без развития серьезных или клинически значимых реакций гиперчувствительности. Из этих 3 пациентов 1 в дальнейшем прекратил участие в исследовании. Не наблюдалось корреляции между образованием антител и клиническим ответом или нежелательными явлениями.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

По результатам стандартного лабораторного мониторинга в общей популяции снижение числа нейтрофилов ниже 1 × 109/л наблюдалось у 15,4 % пациентов, получавших лечение препаратом Актемра® путем подкожного введения. Рост уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН наблюдался соответственно у 9,6 % и 3,8 % пациентов, получавших лечение препаратом Актемра® путем подкожного введения. У пациентов, получавших лечение препаратом Актемра® путем подкожного введения, снижение числа тромбоцитов ≤ 50 × 103/мкл не было.

Показатели липидного обмена

В исследовании подкожного применения препарата Актемра® у 14,3 % и 12,8 % пациентов в любой момент после начала исследования лечения наблюдалось рост уровня холестерина ЛПНП до ≥ 130 мг/дл и уровня общего холестерина до ≥ 200 мг/дл соответственно.

Подкожное введение

Лечение ГКА

Безопасность подкожного применения лекарственного средства Актемра® изучалась в одном исследовании III фазы (WA28119) у 251 пациента с ГКА. Общая продолжительность применения препарата Актемра® всем пациентам составляла 138,5 пациенто-лет в течение 12-месячного двойного слепого плацебо-контролируемого этапа исследования. Общий профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с ГКА, которым применяли препарат Актемра®, соответствовал известному профилю безопасности препарата Актемра® (см. «Сводные данные о побочных реакциях» выше).

Инфекции

Частота инфекций/серьезных инфекций была схожей в группе еженедельного введения препарата Актемра® (200,2/9,7 случая на 100 пациенто-лет), в группе введения плацебо при 26-недельном снижении дозы преднизона (156,0/4,2 случая на 100 пациенто-лет) и в группе введения плацебо при 52-недельном снижении дозы преднизона (210,2/12,5 случая на 100 пациенто-лет).

Реакции в месте инъекции

В группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра® в целом 6 % (6 из 100) пациентов сообщили о побочной реакции, возникшей в месте подкожной инъекции. Не сообщалось о серьезных побочных реакциях в месте введения или о таких, которые требовали прекращения лечения.

Иммуногенность

В группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра® у 1 больного (1,1 %, 1 из 95) образовались положительные нейтрализующие антитела к препарату Актемра®, хотя и не изотипа IgE. У этого пациента не развилась реакция гиперчувствительности или реакция в месте введения.

Гематологические отклонения

Нейтрофилы

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра® наблюдалось снижение количества нейтрофилов ниже 1 × 109/л у 4 % пациентов группы подкожного еженедельного введения. Это явление не наблюдалось ни в одной из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Тромбоциты

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра® 1 пациент (1 %, 1 из 100) в группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра® имел единичный случай временного снижения количества тромбоцитов до < 100 × 103/мкл без связанных случаев кровотечения. Снижение количества тромбоцитов ниже 100 × 103/мкл не наблюдалось ни в одной из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Повышение уровня печеночных трансаминаз

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра® наблюдалось повышение уровня АЛТ ≥ 3 × ВГН у 3 % пациентов группы подкожного еженедельного введения препарата Актемра® по сравнению с 2 % в группе введения плацебо при 52-недельном снижении дозы преднизона и 0 % в группе введения плацебо при 26-недельном снижении дозы преднизона. Повышение уровня АСТ > 3 × ВГН наблюдалось у 1 % пациентов в группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра® по сравнению с 0 % пациентов в каждой из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Изменения показателей липидного обмена

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра® у 34 % пациентов наблюдалось стойкое повышение уровня общего холестерина > 6,2 ммоль/л (240 мг/дл), у 15 % наблюдалось стойкое повышение ЛПНП до ≥ 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) в группе подкожного еженедельного введения препарата Актемра®.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua»

Срок годности.

36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Предварительно наполненный шприц объемом 1 мл, цилиндр которого изготовлен из бесцветного стекла (класс 1), смазанного силиконовым маслом, с прикрепленной адгезивом иглой из нержавеющей стали (26G 1/2), закрытой колпачком из полизопрена, и с поршнем из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, с установленным устройством безопасности иглы. По 4 предварительно наполненных шприца в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсгауст, Швейцария