Actemra®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento A® (Actemra®)

Composición:

Principio activo: tocilizumab;

1 jeringa precargada contiene 162 mg/0,9 ml de tocilizumab;

Excipientes: polisorbato 80, clorhidrato de L-arginina, L-metionina, L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, agua para inyección

o

polisorbato 80, L-arginina, clorhidrato de L-arginina, L-metionina, L-histidina, clorhidrato de L-histidina monohidrato, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: líquido desde transparente incoloro hasta amarillento, fuertemente opalescente, con un grado de opalescencia no superior a 30,0 unidades nefelométricas de formazina, y coloración no más intensa que la del patrón Y4.

Grupo farmacoterapéutico.

Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina.

Código ATC L04A C07.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de la subclase de inmunoglobulinas G1 (IgG1), cuya acción está dirigida contra los receptores solubles y de membrana de la interleucina-6 (IL-6) humanos.

Mecanismo de acción

El tocilizumab se une específicamente tanto a los receptores solubles como de membrana de la IL-6 (sIL-6R y mIL-6R). Se ha demostrado que el tocilizumab inhibe las señales mediadas por sIL-6R y mIL-6R. La IL-6 es un citocina proinflamatoria multifuncional producida por diversos tipos celulares, incluyendo linfocitos T y B, monocitos y fibroblastos. La IL-6 participa en diversos procesos fisiológicos, tales como la estimulación de la secreción de inmunoglobulinas, la activación de linfocitos T, la estimulación de la producción de proteínas de fase aguda en el hígado y la estimulación de la hematopoyesis. La IL-6 también interviene en la patogénesis de diversas enfermedades, incluyendo enfermedades inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.

Efectos farmacodinámicos

En estudios clínicos con el medicamento Aclémtra®, se observó una reducción rápida de los niveles de proteína C reactiva (PCR), velocidad de sedimentación globular (VSG), amiloide sérico A (ASA) y fibrinógeno. De acuerdo con su efecto sobre los reactantes de fase aguda, el tratamiento con Aclémtra® se asoció con una reducción del número de plaquetas dentro del rango normal. Se observó un aumento en los niveles de hemoglobina debido al efecto del medicamento Aclémtra®, que reduce el efecto de la IL-6 sobre la producción de hepcidina y, consecuentemente, incrementa la disponibilidad de hierro. En pacientes tratados con Aclémtra®, ya en la segunda semana se observó una reducción de los niveles de PCR hasta valores normales, efecto que se mantuvo durante todo el tratamiento.

En el estudio clínico sobre el tratamiento de la arteritis de células gigantes WA28119, se observó una reducción rápida y similar de los niveles de PCR y VSG, junto con un ligero aumento en la concentración media de hemoglobina en sangre.

En voluntarios sanos a quienes se administró Aclémtra® en dosis intravenosas de 2 a 28 mg/kg y subcutánea de 81 a 162 mg, el número absoluto de neutrófilos disminuyó hasta su nivel más bajo entre los días 2 y 5 tras la administración. Posteriormente, el número de neutrófilos regresó a los valores basales, dependiendo de la dosis.

Los pacientes tras la administración de Aclémtra® presentan, en comparación con personas sanas, una reducción del número absoluto de neutrófilos.

La eficacia del medicamento Aclémtra® administrado por vía subcutánea en el alivio de los síntomas de artritis reumatoide (AR) y la respuesta radiológica fue evaluada en dos estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados. En el estudio I (SC-I) se incluyeron pacientes mayores de 18 años con AR activa moderada o grave, diagnosticada según los criterios de la American College of Rheumatology (ACR), que al inicio del estudio tenían al menos 4 articulaciones con dolor y 4 con edema. Todos los pacientes recibieron tratamiento basal con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológicos (FAME no biológicos). Para el estudio II (SC-II) se reclutaron pacientes mayores de 18 años con AR activa moderada o grave, diagnosticada según los criterios de la ACR, que al inicio del estudio tenían al menos 8 articulaciones con dolor y 6 con edema.

El cambio de la administración intravenosa de 8 mg/kg cada 4 semanas a la administración subcutánea de 162 mg una vez por semana afecta la exposición al fármaco en el paciente. El grado de cambio depende del peso corporal del paciente (aumentado en pacientes con bajo peso y reducido en pacientes con alto peso), pero el resultado clínico corresponde al observado en pacientes con administración intravenosa.

La eficacia y seguridad del medicamento Aclémtra® administrado por vía subcutánea en la arteritis de células gigantes (ACG) se evaluaron en un estudio clínico aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo WA28119.

Todos los pacientes recibieron terapia basal con glucocorticoides (prednisona).

Se observó un efecto estadísticamente significativo del tratamiento con Aclémtra® en comparación con placebo respecto al logro de una remisión esteroidal sostenida a las 52 semanas de tratamiento con Aclémtra® en combinación con una reducción progresiva de la dosis de prednisona durante 26 semanas, en comparación con placebo combinado con reducción progresiva de la dosis de prednisona durante 26 semanas y placebo con reducción progresiva de la dosis de prednisona durante 52 semanas.

Farmacocinética.

La farmacocinética del medicamento Aclémtra® se caracteriza por una eliminación no lineal, que representa una combinación de aclaramiento lineal y eliminación según el modelo de Michaelis-Menten. La parte no lineal de la eliminación de Aclémtra® conduce a un aumento de la exposición superior a la proporcionalidad con la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de Aclémtra® no cambian con el tiempo. Debido a la dependencia del aclaramiento total respecto a la concentración de Aclémtra® en suero, la semivida de eliminación también depende de la concentración y varía según el nivel de concentración en suero. Un análisis farmacocinético poblacional en cualquier población de pacientes evaluada hasta la fecha no ha mostrado asociación entre el aclaramiento aparente y la presencia de anticuerpos contra el fármaco.

Artritis reumatoide (AR)

Administración intravenosa

Los parámetros farmacocinéticos de Aclémtra® se evaluaron mediante un análisis farmacocinético poblacional de una base de datos de 3552 pacientes con artritis reumatoide que recibieron Aclémtra® en dosis de 4 o 8 mg/kg mediante infusión intravenosa de una hora cada 4 semanas durante 24 semanas o 162 mg subcutáneamente una vez por semana o cada dos semanas durante 24 semanas.

Los parámetros (media predicha ± desviación estándar (DE)) estimados para la dosis de Aclémtra® de 8 mg/kg administrada cada 4 semanas fueron: área bajo la curva concentración-tiempo en estado de equilibrio (AUC) de 38 000 ± 13 000 h•μg/mL, concentración mínima (Cmin) de 15,9 ± 13,1 μg/mL y concentración máxima (Cmax) de 182 ± 50,4 μg/mL. Los coeficientes de acumulación para AUC y Cmax fueron pequeños: 1,32 y 1,09, respectivamente. El coeficiente de acumulación fue mayor para Cmin (2,49), lo cual era esperado debido al efecto del aclaramiento no lineal a concentraciones más bajas. El estado de equilibrio para Cmax se alcanzó tras la primera administración, mientras que para AUC y Cmin se alcanzó a las 8 y 20 semanas de tratamiento, respectivamente. La AUC, Cmin y Cmax de Aclémtra® aumentaron con el incremento del peso corporal del paciente. En pacientes con peso corporal ≥ 100 kg, los valores predichos (± DE) de AUC, Cmin y Cmax de Aclémtra® en estado de equilibrio fueron 50 000 ± 16 800 μg•h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL y 226 ± 50,3 μg/mL, respectivamente, lo cual supera los valores medios de exposición en la población de pacientes (es decir, pacientes con cualquier peso corporal) indicados anteriormente. La curva dosis-respuesta de tocilizumab se aplana a exposiciones más altas, lo que resulta en un menor incremento de eficacia con cada aumento de la concentración de Aclémtra®; por lo tanto, en pacientes que recibieron Aclémtra® en dosis > 800 mg no se demostró un aumento clínicamente relevante de eficacia. Por ello, no se recomienda administrar por infusión una dosis de Aclémtra® superior a 800 mg (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución

En pacientes con AR, el volumen de distribución central fue de 3,72 L, el volumen de distribución periférico de 3,35 L y, como resultado, el volumen de distribución en estado de equilibrio fue de 7,07 L.

Eliminación

Tras la administración intravenosa, Aclémtra® se elimina del torrente sanguíneo sistémico en dos fases. El aclaramiento total de Aclémtra® depende de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y no lineal. El aclaramiento lineal, calculado como parámetro en el análisis farmacocinético poblacional, fue de 9,5 mL/h. El aclaramiento no lineal, dependiente de la concentración, tiene mayor relevancia a bajas concentraciones de Aclémtra®. A concentraciones más altas de Aclémtra®, predomina el aclaramiento lineal debido a la saturación de la vía de aclaramiento no lineal.

El periodo de semivida (t1/2) depende de la concentración. En estado de equilibrio tras la administración de una dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas, la semivida efectiva t1/2 disminuyó paralelamente a la reducción de la concentración, variando desde 18 hasta 6 días durante el intervalo de administración.

Linealidad

Los parámetros farmacocinéticos de Aclémtra® no cambian con el tiempo. Se observó un aumento más que proporcional de AUC y Cmin para dosis de 4 y 8 mg/kg administradas cada 4 semanas. La Cmax aumenta proporcionalmente al incremento de la dosis. En estado de equilibrio, las AUC y Cmin calculadas fueron 3,2 y 30 veces más altas, respectivamente, con la dosis de 8 mg/kg en comparación con la dosis de 4 mg/kg.

Administración subcutánea

Los parámetros farmacocinéticos de Aclémtra® se determinaron mediante un análisis farmacocinético poblacional de una base de datos de 3552 pacientes con AR que recibieron inyección subcutánea de Aclémtra® en dosis de 162 mg una vez por semana, 162 mg cada dos semanas o 4 u 8 mg/kg intravenosamente cada 4 semanas durante 24 semanas.

Los parámetros farmacocinéticos de Aclémtra® no varían con el tiempo. Para Aclémtra® en dosis de 162 mg una vez por semana, la media predicha (± DE) de AUC1 semana, Cmin y Cmax en estado de equilibrio fue de 7970 ± 3432 μg•h/mL, 43,0 ± 19,8 μg/mL y 49,8 ± 21,0 μg/mL, respectivamente. Los coeficientes de acumulación para AUC, Cmin y Cmax fueron 6,32, 6,30 y 5,27, respectivamente. El estado de equilibrio para AUC, Cmax y Cmin se alcanzó tras 12 semanas de tratamiento.

Para Aclémtra® en dosis de 162 mg cada dos semanas, la media predicha (± DE) de AUC2 semanas, Cmin y Cmax en estado de equilibrio fue de 3430 ± 2660 μg•h/mL, 5,7 ± 6,8 μg/mL y 13,2 ± 8,8 μg/mL, respectivamente. Los coeficientes de acumulación para AUC, Cmin y Cmax fueron 2,67, 6,02 y 2,12, respectivamente. El estado de equilibrio para AUC y Cmin se alcanzó tras 12 semanas y para Cmax tras 10 semanas de tratamiento.

Absorción

En pacientes con AR, tras la administración subcutánea, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en suero (tmax) fue de 2,8 días. La biodisponibilidad de la forma farmacéutica para administración subcutánea fue del 79 %.

Eliminación

Tras la administración subcutánea, la semivida efectiva (t1/2) es de hasta 13 días con una dosificación de 162 mg una vez por semana en pacientes con AR en estado de equilibrio.

Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs)

Administración subcutánea

La farmacocinética del medicamento Aclémtra® en pacientes con AIJs se determinó mediante un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 140 pacientes que recibieron tratamiento con el fármaco en dosis de 8 mg/kg intravenosamente cada 2 semanas (pacientes con peso corporal ≥ 30 kg), 12 mg/kg intravenosamente cada 2 semanas (pacientes con peso corporal < 30 kg), 162 mg subcutáneamente semanalmente (pacientes con peso corporal ≥ 30 kg), 162 mg subcutáneamente cada 10 días o cada 2 semanas (pacientes con peso corporal < 30 kg).

Los datos sobre la exposición tras la administración subcutánea en pacientes con AIJs menores de 2 años y peso corporal inferior a 10 kg son limitados.

El peso corporal mínimo para el tratamiento con Aclémtra® por vía subcutánea debe ser al menos de 10 kg (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Tabla 1

Parámetros farmacocinéticos predichos (media ± DE) en estado de equilibrio tras la administración subcutánea en pacientes con AIJs

* τ – 1 semana o 2 semanas para los dos regímenes de administración subcutánea.

Cmedia – concentración media.

Después de la administración subcutánea, aproximadamente en el 90 % de los pacientes se alcanzó el estado de equilibrio antes de la semana 12 de tratamiento con los regímenes de dosificación de 162 mg una vez por semana y una vez cada 2 semanas.

Absorción

En pacientes con AIJS, tras la administración subcutánea, el período de semisabsorción fue de aproximadamente 2 días. La biodisponibilidad de la forma farmacéutica para administración subcutánea en pacientes con AIJS fue del 95 %.

Distribución

En niños con AIJS, el volumen de distribución central fue de 1,87 l, el volumen de distribución periférico de 2,14 l, resultando en un volumen de distribución en estado de equilibrio de 4,01 l.

Eliminación

La depuración total de tocilizumab depende de la concentración y es la suma de la depuración lineal y no lineal. La depuración lineal se calculó como un parámetro en el análisis farmacocinético poblacional y fue de 5,7 ml/h en niños con AIJS. Tras la administración subcutánea, la t1/2 efectiva del medicamento Actemra® en pacientes con AIJS en estado de equilibrio fue de hasta 14 días con ambos regímenes de dosificación: 162 mg una vez por semana y una vez cada 2 semanas.

Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJP)

Administración subcutánea

La farmacocinética del medicamento Actemra® en pacientes con AIJP se determinó mediante un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 237 pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento a una dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas por vía intravenosa (pacientes con peso corporal ≥ 30 kg), 10 mg/kg cada 4 semanas por vía intravenosa (pacientes con peso corporal < 30 kg), 162 mg subcutáneos cada 2 semanas (pacientes con peso corporal ≥ 30 kg), 162 mg subcutáneos cada 3 semanas (pacientes con peso corporal < 30 kg).

Tabla 2

Parámetros farmacocinéticos previstos (medias ± DE) en estado de equilibrio tras la administración subcutánea a pacientes con AIJP

* τ – 2 semanas o 1 semana para los dos regímenes de administración subcutánea.

Tras la administración intravenosa, aproximadamente en el 90 % de los pacientes se alcanzó el estado de equilibrio antes de la semana 12 de tratamiento con una dosificación de 10 mg/kg (peso corporal < 30 kg) y antes de la semana 16 de tratamiento con una dosificación de 8 mg/kg (peso corporal ≥ 30 kg). Tras la administración subcutánea, aproximadamente en el 90 % de los pacientes se alcanzó el estado de equilibrio antes de la semana 12 de tratamiento con ambos regímenes de dosificación: 162 mg cada 2 semanas o cada 3 semanas.

Absorción

En pacientes con AIJp, tras la administración subcutánea, el período de semianabsorción fue de aproximadamente 2 días y la biodisponibilidad del 96 %.

Distribución

En niños con AIJp, el volumen de distribución central fue de 1,97 l, el volumen de distribución periférico de 2,03 l, y como resultado, el volumen de distribución en estado de equilibrio fue de 4,0 l.

Eliminación

El análisis farmacocinético poblacional en pacientes con AIJp demostró que el peso corporal influye en el aclaramiento lineal. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la dependencia de la dosis del medicamento respecto al peso corporal (véase la tabla 2).

Tras la administración subcutánea en pacientes con AIJp, la vida media efectiva de eliminación del medicamento Actemra® es de hasta 10 días si el peso corporal es < 30 kg (162 mg subcutáneos, 1 vez cada 3 semanas) y de hasta 7 días si el peso corporal es ≥ 30 kg (162 mg subcutáneos, 1 vez cada 2 semanas), durante el intervalo de administración en estado de equilibrio. Tras la administración intravenosa, la eliminación de tocilizumab de la circulación ocurre en dos fases. El aclaramiento total de tocilizumab depende de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y del no lineal. El aclaramiento lineal fue determinado mediante el análisis farmacocinético poblacional y fue de 6,25 ml/h. El aclaramiento no lineal, dependiente de la concentración, desempeña un papel fundamental a bajas concentraciones de tocilizumab. A concentraciones más altas del medicamento Actemra®, predomina el aclaramiento lineal debido a la saturación de la vía de aclaramiento no lineal.

Arteritis de células gigantes (ACG)

Administración subcutánea

La farmacocinética del medicamento Actemra® en pacientes con ACG se determinó utilizando un modelo farmacocinético poblacional y un conjunto de datos del análisis de 149 pacientes con ACG que recibieron 162 mg del medicamento subcutáneamente cada semana o 162 mg subcutáneos cada dos semanas. El modelo desarrollado tenía la misma estructura que el modelo farmacocinético poblacional previamente desarrollado, basado en datos de pacientes con AR (véase la tabla 3).

Tabla 3

Parámetros farmacocinéticos previstos media ± desviación estándar en estado estacionario tras la administración subcutánea de la dosis en ACG

El perfil en estado estacionario tras la administración semanal del medicamento Actemra® fue casi plano, con fluctuaciones muy pequeñas entre los valores mínimos y máximos, mientras que la administración cada dos semanas de Actemra® se caracterizó por una fluctuación significativa en la concentración. Aproximadamente el 90 % del estado estacionario (AUCτ) se alcanzó en la semana 14 con la administración cada dos semanas y en la semana 17 en el grupo con administración semanal.

Sobre la base del perfil farmacocinético actual, la concentración mínima del medicamento Actemra® en estado estacionario es un 50 % más alta en esta población en comparación con las concentraciones medias observadas en un amplio conjunto de datos poblacionales de pacientes con AR. La causa de estas diferencias es desconocida. Las discrepancias farmacocinéticas no se acompañan de diferencias marcadas en los parámetros farmacodinámicos, por lo que la relevancia clínica de estas diferencias es desconocida.

En pacientes con AGC, se observó un mayor nivel de exposición en aquellos con menor peso corporal. Al aplicar el régimen de dosificación de 162 mg semanalmente, la concentración media en estado estacionario (Cavg) fue un 51 % más alta en pacientes con peso inferior a 60 kg en comparación con pacientes con peso entre 60 y 100 kg. Para el régimen de dosificación de 162 mg cada 2 semanas, la Cavg en estado estacionario fue un 129 % más alta en pacientes con peso inferior a 60 kg en comparación con pacientes con peso entre 60 y 100 kg. Los datos en pacientes con peso superior a 100 kg son limitados (n = 7).

Absorción

Tras la administración subcutánea en pacientes con AGC, el t½ de absorción fue de aproximadamente 4 días. La biodisponibilidad de la formulación subcutánea fue del 0,8. Los valores medios de Tmax fueron de 3 días tras la dosis semanal de Actemra® y de 4,5 días tras la administración de tocilizumab una vez cada dos semanas.

Distribución

En pacientes con AGC, el volumen de distribución central fue de 4,09 l, el volumen de distribución periférico de 3,37 l, resultando en un volumen de distribución en estado estacionario de 7,46 l.

Eliminación

La depuración total del medicamento Actemra® depende de la concentración y es la suma de la depuración lineal y no lineal. La depuración lineal se estimó como un parámetro en el análisis farmacocinético poblacional, siendo de 6,7 ml/h en pacientes con AGC.

En pacientes con AGC, el t½ efectivo de Actemra® en estado estacionario fue de 18,3–18,9 días con la administración de 162 mg semanalmente y de 4,2–7,9 días con la administración de 162 mg cada 2 semanas. A concentraciones séricas elevadas, cuando la depuración total de Actemra® supera la depuración lineal, el t½ efectivo fue de aproximadamente 32 días según estimaciones de parámetros poblacionales.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración de la función renal. No se han realizado estudios formales de farmacocinética de Actemra® en pacientes con alteración de la función renal. La mayoría de los pacientes con AR y AGC en los estudios de análisis farmacocinético poblacional tenían función renal normal o alteración leve (depuración estimada de creatinina según la fórmula de Cockcroft-Gault), lo que no influyó en la farmacocinética de Actemra®.

Aproximadamente un tercio de los pacientes en el estudio de AGC tenían inicialmente una alteración renal de grado moderado (depuración estimada de creatinina de 30–59 ml/min). En estos pacientes no se observó ningún efecto sobre la exposición al medicamento Actemra®.

Los pacientes con alteración renal leve o moderada no requieren ajuste de dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática. No se han realizado estudios formales de farmacocinética de Actemra® en pacientes con alteración de la función hepática.

Sexo, raza y edad del paciente. El análisis farmacocinético poblacional en pacientes con AR y AGC mostró que la edad, el sexo y la raza no influyen en la farmacocinética de Actemra®.

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con AIJ sistémica o AIJ poliarticular confirman que solo el peso corporal es una covariable independiente que tiene un impacto significativo en la farmacocinética de Actemra®, especialmente en la absorción y eliminación. Por lo tanto, debe considerarse esta dependencia de la dosis respecto al peso corporal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Artritis reumatoide

El uso del medicamento Actemra® en combinación con metotrexato (MT) está indicado para el tratamiento de:

• artritis reumatoide (AR) grave, activa y progresiva en adultos que previamente no han recibido tratamiento con metotrexato;
• artritis reumatoide (AR) de grado moderado a grave en adultos que han mostrado una respuesta inadecuada o intolerancia al tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) o un antagonista del factor de necrosis tumoral (FNT).

En estos pacientes, el medicamento Actemra® puede administrarse como monoterapia si existe intolerancia al metotrexato o si no es aconsejable continuar el tratamiento con metotrexato.

Cuando se utiliza en combinación con metotrexato, el medicamento Actemra® inhibe la progresión de las alteraciones destructivas articulares, según los datos radiológicos, y mejora la función física.

Artritis idiopática juvenil poliarticular

El medicamento Actemra® en combinación con metotrexato (MT) está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp; factor reumatoide positivo o negativo y artritis oligoarticular extendida) en pacientes a partir de los 2 años de edad que han mostrado una respuesta inadecuada al tratamiento previo con metotrexato. En caso de intolerancia al metotrexato o si no es aconsejable continuar el tratamiento con metotrexato, el medicamento Actemra® puede utilizarse como monoterapia.

Arteritis de células gigantes (ACG)

El medicamento Actemra® está indicado para el tratamiento de la arteritis de células gigantes (ACG) en adultos.

Artritis idiopática juvenil sistémica

El medicamento Actemra® está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica activa (AIJs) en pacientes a partir de 1 año de edad que han mostrado una respuesta inadecuada al tratamiento previo con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y corticosteroides sistémicos. El medicamento Actemra® puede administrarse tanto como monoterapia (en caso de intolerancia al MT o si continuar el tratamiento con MT no es aconsejable) como en combinación con MT.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al tocilizumab o a cualquier otro componente del medicamento.

Infecciones activas y graves.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de adultos.

La administración simultánea única del medicamento Actemra® en dosis de 10 mg/kg y metotrexato en dosis de 10–25 mg una vez por semana no tuvo un efecto significativo sobre la exposición al metotrexato.

El análisis farmacocinético poblacional no detectó ningún efecto del metotrexato, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o corticosteroides sobre el aclaramiento del medicamento Actemra® en pacientes con AR. En pacientes con ACG no se observó ningún efecto de la acumulación de dosis de corticosteroides sobre la exposición al medicamento Actemra®.

La expresión de las enzimas hepáticas CYP450 se ve suprimida por citoquinas como la IL-6, que estimulan la inflamación crónica. Por lo tanto, durante el tratamiento con agentes potentes que inhiben la acción de citoquinas (por ejemplo, el medicamento Actemra®), la expresión de las enzimas CYP450 puede alterarse.

En estudios in vitro realizados con cultivo de hepatocitos humanos, se demostró que la IL-6 provocaba una disminución de la expresión de las enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. La administración del medicamento Actemra® normaliza la expresión de estas isoformas enzimáticas.

En un estudio con pacientes con AR, la concentración de simvastatina (un sustrato de CYP3A4) una semana después de una dosis única de tocilizumab en pacientes con AR disminuyó un 57 % en comparación con la concentración similar o ligeramente elevada de simvastatina en voluntarios sanos.

Al iniciar o finalizar un ciclo de tratamiento con tocilizumab, es necesario observar cuidadosamente a los pacientes que reciben medicamentos metabolizados por las isoformas CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (en dosis individualizadas, por ejemplo metilprednisolona, dexametasona (con posible síndrome de abstinencia de glucocorticoides orales), atorvastatina, bloqueadores de canales de calcio, teofilina, warfarina, fenprocoumón, fenitoína, ciclosporina o benzodiazepinas). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos medicamentos para mantener su eficacia terapéutica. Debido al largo periodo de semivida (t1/2) del tocilizumab, su efecto sobre la actividad de las enzimas CYP450 puede persistir durante varias semanas tras la interrupción del tratamiento.

Características de uso.

El medicamento Actemra® para administración subcutánea no está indicado para administración intravenosa.

El medicamento Actemra® para administración subcutánea no está indicado para su uso en niños con AIJS cuyo peso corporal sea inferior a 10 kg.

Seguimiento del uso

Con el fin de mejorar el rastreo de medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben registrarse claramente en la documentación médica del paciente.

Infecciones

Se han observado casos de infecciones graves (a veces con desenlace letal) en pacientes que reciben agentes inmunosupresores, incluido el medicamento Actemra® (véase la sección «Reacciones adversas»). No se debe iniciar el tratamiento con Actemra® en pacientes con infecciones activas (véase la sección «Contraindicaciones»). En caso de desarrollarse infecciones graves, el tratamiento con Actemra® debe interrumpirse hasta la resolución de la infección (véase la sección «Reacciones adversas»). Los profesionales sanitarios deben tener precaución al prescribir Actemra® a pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas, así como a pacientes con enfermedades concomitantes que predispongan a infecciones (por ejemplo, diverticulitis, diabetes mellitus y enfermedad pulmonar intersticial).

Se debe tener especial cuidado para detectar oportunamente infecciones graves en pacientes que reciben agentes inmunomoduladores como Actemra®, ya que los síntomas de inflamación aguda pueden estar enmascarados debido a la supresión de las respuestas de fase aguda. Deben considerarse los efectos del tocilizumab sobre la proteína C reactiva, neutrófilos y síntomas de infección al evaluar la posibilidad de infección en un paciente. Los pacientes (incluidos pacientes pediátricos con AIJS o AIJP, que pueden tener menor capacidad para comunicar sus síntomas) y los padres/tutores de pacientes con AIJS o AIJP deben informarse sobre la necesidad de acudir inmediatamente al médico ante cualquier síntoma que sugiera la aparición de una infección, para permitir un diagnóstico oportuno y el tratamiento adecuado.

Tuberculosis

Antes de iniciar el tratamiento con Actemra®, al igual que con otros medicamentos biológicos, todos los pacientes deben evaluarse para detectar tuberculosis latente. Si se identifica tuberculosis latente, debe iniciarse un tratamiento antimicrobiano estándar antes de comenzar el tratamiento con Actemra®. Los médicos deben tener en cuenta el riesgo de resultados falsos negativos en la prueba cutánea de tuberculina y en la prueba de interferón gamma en sangre, especialmente en pacientes gravemente enfermos y en aquellos con inmunodeficiencia.

Los pacientes y los padres/tutores de pacientes con AIJS o AIJP deben instruirse para que, si aparecen síntomas que puedan indicar el desarrollo de una infección tuberculosa (por ejemplo, tos persistente, astenia/pérdida de peso, temperatura corporal subfebril) durante o después del tratamiento con Actemra®, acudan al médico.

Reactivación de infecciones virales

Se ha observado reactivación de infecciones virales (por ejemplo, hepatitis B) con el uso de medicamentos biológicos para el tratamiento de la AR. Los pacientes con resultados positivos en el cribado de hepatitis fueron excluidos de los estudios clínicos con Actemra®.

Complicaciones de la diverticulitis

En pacientes que recibieron tratamiento con Actemra®, se han observado raramente casos de perforación del divertículo como complicación de la diverticulitis (véase la sección «Reacciones adversas»). Actemra® debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad ulcerosa gastrointestinal o diverticulitis. Los pacientes con signos que sugieran una posible diverticulitis complicada (dolor abdominal, hemorragia y/o cambios inexplicables en el ritmo de defecación, acompañados de fiebre) deben evaluarse inmediatamente para detectar precozmente una diverticulitis que pueda asociarse con perforación del tracto gastrointestinal.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han observado reacciones graves de hipersensibilidad, incluida anafilaxia, con el uso de Actemra® (véase la sección «Reacciones adversas»). Estas reacciones pueden ser más graves o letales en pacientes que previamente hayan presentado reacciones de hipersensibilidad durante un tratamiento anterior con Actemra®, incluso si recibieron premedicación con esteroides y antihistamínicos. En caso de reacción anafiláctica u otra reacción grave de hipersensibilidad, la administración de Actemra® debe interrumpirse inmediatamente, iniciarse el tratamiento adecuado y suspenderse definitivamente el tratamiento con tocilizumab.

Enfermedades hepáticas activas y alteraciones de la función hepática

El tratamiento con Actemra®, especialmente en combinación con metotrexato, puede asociarse con aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas; por lo tanto, debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática activa o alteraciones de la función hepática (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

Hepatotoxicidad

Durante el tratamiento con Actemra® se han notificado frecuentemente aumentos transitorios o intermitentes, leves o moderados, de la actividad de las transaminasas hepáticas (véase la sección «Reacciones adversas»). Cuando Actemra® se usa en combinación con medicamentos potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo, metotrexato), se ha observado un aumento en la frecuencia de este tipo de elevación enzimática. Cuando las indicaciones clínicas lo requieran, debe considerarse la realización de otras pruebas de función hepática, incluida la determinación de bilirrubina.

Durante el uso de Actemra® se han observado casos graves de daño hepático inducido por medicamentos, incluyendo insuficiencia hepática aguda, hepatitis y ictericia (véase la sección «Reacciones adversas»). El daño hepático grave ha ocurrido desde 2 semanas hasta más de 5 años después del inicio del tratamiento con Actemra®. Se han notificado casos de insuficiencia hepática que requirieron trasplante hepático. A los pacientes se les debe aconsejar que busquen atención médica inmediata si presentan síntomas de daño hepático.

Debe tenerse precaución al considerar el inicio del tratamiento con Actemra® en pacientes con niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) superiores a 1,5 veces el límite superior normal (LSN). No se recomienda el tratamiento si los niveles de ALT o AST superan 5 veces el LSN.

En pacientes con AR, AGCA, artritis juvenil idiopática poliarticular y artritis juvenil idiopática sistémica, los niveles de ALT y AST deben evaluarse cada 4-8 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y posteriormente cada 12 semanas. Las recomendaciones sobre ajuste de dosis, incluida la suspensión de Actemra®, según la actividad de las transaminasas hepáticas, se describen en la sección «Instrucciones de uso y dosis». Si los niveles de ALT o AST aumentan entre 3 y 5 veces el LSN, el tratamiento debe interrumpirse.

En pacientes con AIJS o AIJP, los niveles de ALT y AST deben controlarse desde la segunda administración y posteriormente según la práctica clínica adecuada (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones hematológicas

Después del tratamiento con tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg en combinación con metotrexato, se observó una disminución del recuento de neutrófilos y plaquetas (véase la sección «Reacciones adversas»). En pacientes previamente tratados con antagonistas del factor de necrosis tumoral (FNT), puede haber un mayor riesgo de neutropenia.

No se recomienda iniciar el tratamiento con Actemra® en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 2 × 10⁹/l que no hayan recibido previamente Actemra®. Debe tenerse precaución al considerar el inicio del tratamiento con Actemra® en pacientes con recuento bajo de plaquetas (es decir, con recuento inferior a 100 × 10³/μl). No se recomienda continuar el tratamiento en pacientes con RAN < 0,5 × 10⁹/l o recuento de plaquetas < 50 × 10³/μl.

La neutropenia grave puede estar asociada con un mayor riesgo de infecciones graves, aunque los datos de los estudios clínicos con Actemra® no han demostrado una relación clara entre la disminución del recuento de neutrófilos y la aparición de infecciones graves.

En pacientes con AR y AGCA, el recuento de neutrófilos y plaquetas debe evaluarse cada 4-8 semanas desde el inicio del tratamiento con Actemra® y posteriormente según la práctica clínica estándar. Las recomendaciones sobre el ajuste de dosis según el RAN y el recuento de plaquetas se describen en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

En pacientes con AIJS o AIJP, el recuento de neutrófilos y plaquetas debe controlarse desde la segunda administración y posteriormente según la práctica clínica adecuada (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones en los parámetros lipídicos

Se ha observado un aumento en los parámetros del metabolismo lipídico (incluyendo colesterol total, lipoproteínas de baja densidad [LDL], lipoproteínas de alta densidad [HDL] y triglicéridos) en pacientes tratados con Actemra® (véase la sección «Reacciones adversas»). En la mayoría de los pacientes no se observó un aumento en el índice de aterogenicidad, y los niveles elevados de colesterol total respondieron al tratamiento con fármacos hipolipemiantes.

En todos los pacientes, los parámetros lipídicos deben evaluarse entre 4 y 8 semanas después del inicio del tratamiento con Actemra®. El manejo de los pacientes debe seguir las recomendaciones nacionales sobre el tratamiento de la hiperlipidemia.

Alteraciones neurológicas

Los médicos deben estar especialmente alerta para detectar precozmente síntomas que puedan indicar el desarrollo de enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central. Actualmente, no se conoce la capacidad de Actemra® para provocar enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central.

Neoplasias malignas

El riesgo de desarrollar neoplasias malignas está aumentado en pacientes con artritis reumatoide. El uso de medicamentos inmunomoduladores puede aumentar el riesgo de neoplasias malignas.

Vacunación

No se debe administrar vacunas vivas o vivas atenuadas simultáneamente con el tratamiento con Actemra®, ya que la seguridad de esta combinación no ha sido establecida.

En un estudio aleatorizado abierto, adultos con AR que recibieron Actemra® junto con metotrexato mostraron una respuesta inmune efectiva tras la vacunación con vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente y vacuna antituberculosa, comparable a la observada en pacientes que solo recibieron metotrexato. Se recomienda que todos los pacientes, especialmente niños y adultos mayores, reciban vacunación según el calendario nacional vigente antes de iniciar el tratamiento con Actemra®. Debe respetarse el intervalo recomendado (según las directrices vigentes sobre inmunización en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor) entre la vacunación con vacunas vivas y el inicio del tratamiento con Actemra®.

Riesgo de trastornos cardiovasculares

Los pacientes con artritis reumatoide que presentan factores de riesgo (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia) tienen un riesgo aumentado de trastornos cardiovasculares, que deben tratarse según la terapia estándar habitual.

Uso combinado con antagonistas del factor de necrosis tumoral (FNT)

No existe experiencia sobre el uso simultáneo de Actemra® con antagonistas del FNT o con cualquier otro medicamento biológico para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide. No se recomienda el uso concomitante de Actemra® con otros medicamentos biológicos.

AGCA

No se debe usar Actemra® como monoterapia para el tratamiento de recaídas agudas, ya que su eficacia en estas condiciones no ha sido establecida. Los corticosteroides deben administrarse según la evaluación médica y las recomendaciones prácticas.

AIJS

El síndrome de activación de macrófagos (SAM) es un estado grave, potencialmente mortal, que puede desarrollarse en pacientes con AIJS. La eficacia de Actemra® no ha sido estudiada en pacientes durante un episodio de SAM.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de su finalización.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de Actemra® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron un riesgo aumentado de abortos espontáneos/muerte embrionaria/fetal tras la administración del medicamento en dosis altas. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

No se debe usar Actemra® durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

Lactancia

No se sabe si el tocilizumab se excreta en la leche materna humana. No se ha estudiado la excreción de Actemra® en la leche materna de animales. La decisión sobre continuar/interrumpir la lactancia o continuar/interrumpir el tratamiento con Actemra® debe tomarse tras evaluar los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con Actemra® para la mujer.

Fertilidad

Los datos preclínicos disponibles indican ausencia de efecto sobre la fertilidad durante el tratamiento con Actemra®.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Actemra® tiene un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria (véase la sección «Reacciones adversas», vértigo).

Vía de administración y dosis.

El tocilizumab en forma farmacéutica para administración subcutánea se administra mediante jeringa precargada con dispositivo de seguridad para la aguja incorporado.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide (AR), artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp), artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) y/o arteritis de células gigantes (ACG). La primera inyección debe administrarse bajo supervisión de un profesional sanitario cualificado. El paciente o los padres/tutor podrán autoinyectarse el medicamento Actemra®, solo si el médico considera que es adecuado, el paciente o los padres/tutor aceptan la necesidad de seguimiento médico continuo y han recibido formación sobre la técnica adecuada de inyección.

En los pacientes que pasan de la terapia intravenosa con tocilizumab a la administración subcutánea, la primera dosis subcutánea debe administrarse en lugar de la siguiente dosis intravenosa programada, bajo supervisión de un profesional sanitario cualificado.

A todos los pacientes tratados con Actemra® se les debe entregar la hoja informativa para el paciente. Se debe evaluar la posibilidad de que el paciente o los padres/tutor puedan administrar el medicamento en el hogar y se les debe instruir sobre la necesidad de informar a los profesionales sanitarios en caso de presentar síntomas de reacción alérgica. En caso de aparición de síntomas de reacciones alérgicas graves, el paciente debe acudir inmediatamente a un centro médico (ver sección «Precauciones de uso»).

Tratamiento de la artritis reumatoide

La dosis recomendada para el tratamiento de la artritis reumatoide es de 162 mg una vez por semana mediante inyección subcutánea.

Los datos sobre el cambio de los pacientes del medicamento Actemra® en forma farmacéutica para administración intravenosa a la forma farmacéutica para administración subcutánea en dosis fija son limitados. Se debe mantener un intervalo de administración de una semana.

Al cambiar a un paciente de la administración intravenosa a la subcutánea, la primera dosis subcutánea debe administrarse en lugar de la siguiente dosis intravenosa, bajo supervisión de profesionales sanitarios cualificados.

Tratamiento de la arteritis de células gigantes

La dosis recomendada para el tratamiento de la arteritis de células gigantes es de 162 mg una vez por semana por vía subcutánea, en combinación con una reducción del curso de glucocorticoides. El medicamento Actemra® puede utilizarse como monoterapia tras la suspensión de los glucocorticoides.

No se debe utilizar la monoterapia con Actemra® para el tratamiento de recaídas agudas (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a la naturaleza crónica de la ACG, en tratamientos de duración superior a 52 semanas se deberán considerar la actividad de la enfermedad, las recomendaciones del médico y la preferencia del paciente.

Tratamiento de la artritis reumatoide y de la arteritis de células gigantes

Ajuste de la dosis ante cambios en los parámetros de laboratorio (ver sección «Precauciones de uso» y tablas 4–6)

Aumento de la actividad de las enzimas hepáticas

Tabla 4

Recuento absoluto de neutrófilos bajo (RAN)

No se recomienda iniciar el tratamiento con el medicamento Actemra® en pacientes que no hayan recibido previamente este medicamento si el RAN es inferior a 2 × 10⁹/l.

Tabla 5

Número bajo de plaquetas

Tabla 6

Tratamiento de la artritis reumatoide y la arteritis de células gigantes

Dosis olvidada

Si el paciente olvida una dosis del medicamento Actemra® (en forma de inyección subcutánea con dosificación semanal durante un período de 7 días desde la última dosis programada), debe administrarse la dosis olvidada en la próxima fecha programada. Si el paciente olvida una dosis del medicamento Actemra® (en forma de inyección subcutánea con dosificación cada 2 semanas durante un período de 7 días desde la última dosis programada), debe administrarse la dosis olvidada inmediatamente y la siguiente dosis programada debe administrarse en la fecha prevista.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (> 65 años).

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. No se ha estudiado el uso de Actemra® en pacientes con disfunción renal grave. Se debe controlar cuidadosamente la función renal en estos pacientes.

Pacientes con alteración de la función hepática

No se ha investigado el uso del medicamento Actemra® en pacientes con alteración de la función hepática, por lo tanto, no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

Pacientes pediátricos

La eficacia y seguridad del medicamento Actemra® en la formulación para administración subcutánea en niños desde el nacimiento hasta 1 año de edad no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Los cambios en la dosis del medicamento deben basarse únicamente en cambios sostenidos en el peso corporal del paciente con el tiempo. El medicamento Actemra® puede utilizarse como monoterapia o en combinación con MT.

Pacientes con AIJ sISTÓLICA (AIJ-s)

La dosis recomendada para pacientes a partir de 1 año de edad es de 162 mg una vez por semana por vía subcutánea si el peso corporal es ≥ 30 kg, o 162 mg cada dos semanas por vía subcutánea si el peso corporal es < 30 kg.

Para el tratamiento con Actemra® en formulación para administración subcutánea, el peso corporal mínimo del paciente debe ser al menos de 10 kg.

Pacientes con AIJ POLIARTICULAR (AIJ-p)

La dosis recomendada del medicamento para pacientes a partir de 2 años de edad es de 162 mg subcutáneos cada dos semanas si el peso corporal del paciente es ≥ 30 kg, y de 162 mg subcutáneos cada tres semanas si el peso corporal es < 30 kg.

Ajuste de la dosis ante cambios en los parámetros de laboratorio (AIJ-s y AIJ-p)

Si fuera necesario, se debe modificar o suspender la dosis de metotrexato y/u otros medicamentos concomitantes, así como suspender temporalmente el uso de tocilizumab hasta completar la evaluación clínica. Dado que existen muchas enfermedades concomitantes que pueden influir en los parámetros de laboratorio de los pacientes con AIJ-s o AIJ-p, la decisión de suspender el tocilizumab debido a cambios en los parámetros de laboratorio debe basarse en una evaluación clínica individualizada para cada paciente (véanse las tablas 7–9).

Aumento de la actividad de las enzimas hepáticas

Tabla 7

Recuento absoluto bajo de neutrófilos (RABN)

Tabla 8

Recuento bajo de plaquetas

Tabla 9

La reducción de la frecuencia de administración de tocilizumab debido a cambios en los parámetros de laboratorio en pacientes con AIJ sistémica o AIJ poliarticular no se ha estudiado.

En niños con enfermedades distintas de AIJ sistémica o AIJ poliarticular, la seguridad y eficacia de la forma farmacéutica subcutánea de Actemra® no han sido establecidas.

Los datos disponibles sobre el uso de la forma farmacéutica intravenosa indican que se observó una mejoría clínica durante las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con Actemra®. Si no se observa mejoría en el paciente durante este período, se debe reconsiderar cuidadosamente la conveniencia de continuar con el tratamiento.

Dosis omitida

Si un paciente con AIJ sistémica no recibe la inyección subcutánea semanal de Actemra® dentro de los 7 días siguientes a la fecha programada, debe administrarse la dosis omitida en la siguiente fecha programada. Si un paciente omite la dosis subcutánea de Actemra® con una pauta de administración cada 2 semanas durante un período de hasta 7 días desde la fecha programada, debe administrar inmediatamente la dosis omitida y la siguiente dosis según lo programado.

Si un paciente con AIJ poliarticular omite la inyección subcutánea de Actemra® dentro de los 7 días siguientes a la fecha programada, debe administrar la inyección tan pronto como lo recuerde y realizar la siguiente inyección según lo programado. Si un paciente omite la inyección subcutánea de Actemra® más de 7 días después de la fecha programada o no está seguro de cuándo debe administrar la inyección, debe consultar con su médico o farmacéutico.

Vía de administración

Actemra® se administra mediante inyección subcutánea.

Tras una formación adecuada sobre la técnica de inyección, los pacientes pueden autoadministrarse Actemra®, siempre que su médico considere que es adecuado. Todo el contenido del jeringa precargada (0,9 ml) debe administrarse mediante inyección subcutánea. Los sitios recomendados para la inyección (abdomen, muslo o hombro) deben alternarse y nunca se debe inyectar el medicamento en verrugas, cicatrices ni en áreas de la piel dolorosas, con moretones, enrojecidas, endurecidas o dañadas.

Actemra® se suministra en una jeringa precargada de un solo uso con un dispositivo de seguridad para la aguja.

Una vez retirada la jeringa precargada del refrigerador, debe dejarse alcanzar la temperatura ambiente (entre 18 y 28 °C) durante 25 a 30 minutos antes de la inyección. No agite la jeringa precargada. Tras retirar la tapa, la inyección debe iniciarse dentro de los 5 minutos para evitar la evaporación del medicamento y el bloqueo de la aguja.

Si la jeringa precargada no se utiliza dentro de los 5 minutos tras retirar la tapa, debe desecharse en un contenedor resistente a perforaciones y debe utilizarse una nueva jeringa precargada. Si tras insertar la aguja no puede presionar el émbolo, la jeringa precargada debe desecharse en un contenedor resistente a perforaciones y debe usarse una nueva jeringa precargada.

No debe utilizarse el medicamento si la solución es opaca, contiene partículas, su color es distinto del incoloro a amarillento, o si se observan signos de daño en cualquier parte de la jeringa precargada.

El medicamento no utilizado o los residuos tras su uso deben desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

Para más información, consulte la sección «Instrucciones para el uso de la jeringa precargada».

Después de retirarla del refrigerador, la jeringa precargada puede conservarse hasta 2 semanas a una temperatura no superior a 30 °C.

Instrucciones para el uso de la jeringa precargada

Paso 1. Compruebe visualmente la jeringa

• Saque del refrigerador la caja de cartón que contiene la jeringa y ábrala. No toque los gatillos de activación de la jeringa, ya que podría dañarla.
• Saque la jeringa de la caja de cartón y compruébela visualmente, así como el medicamento en su interior. Es importante asegurarse de que la jeringa y el medicamento sean seguros para su uso.
• Compruebe la fecha de caducidad en la caja de cartón y en la jeringa para asegurarse de que no haya expirado. No utilice la jeringa si ha caducado. Es importante confirmar que la jeringa y el medicamento sean seguros para su uso.

Deseche la jeringa y no la utilice si:

• el medicamento está turbio;
• el medicamento contiene partículas;
• el color del medicamento es distinto del incoloro a amarillado;
• cualquier parte de la jeringa parece dañada.

Paso 2. Lleve la jeringa a temperatura ambiente

• No retire la tapa de la aguja de la jeringa hasta el paso 5. Retirarla prematuramente podría provocar el secado del medicamento y el bloqueo de la aguja.
• Coloque la jeringa sobre una superficie limpia y plana y déjela calentar a temperatura ambiente (18–28 °C) durante aproximadamente 25–30 minutos. Si la jeringa no alcanza la temperatura ambiente, podría causar molestias durante la inyección y dificultades para presionar el émbolo.
• No caliente la jeringa de ninguna otra forma.

Paso 3. Lávese las manos

• Lávese las manos con agua y jabón.

Paso 4. Seleccione y prepare el sitio de inyección

• Las zonas recomendadas para la inyección son la parte anterior o media del muslo y la parte inferior del abdomen por debajo del ombligo (punto umbilical), excepto en un área de cinco centímetros alrededor del ombligo (fig. 1). Si la inyección la realiza un cuidador, también puede usarse la cara externa del hombro.

Fig. 1

• Debe usar cada vez un sitio diferente para la inyección, manteniéndose al menos a tres centímetros del sitio usado en la inyección anterior.
• No inyecte el medicamento en áreas que puedan estar sujetas a irritación por cinturones o correas. No inyecte en lunares, cicatrices, hematomas ni en áreas donde la piel esté sensible, enrojecida, endurecida o dañada.
• Limpie el área seleccionada para la inyección con una toallita con alcohol para reducir el riesgo de infección.
• Deje que la piel se seque durante aproximadamente 10 segundos.
• No toque el área limpia antes de la inyección. No sople ni ventile la zona limpia.

Paso 5. Retire la tapa de la aguja

• No sostenga la jeringa por el émbolo al retirar la tapa de la aguja.
• Sujete firmemente la tapa de la aguja con una mano y retírela con la otra (fig. 2). Si no puede retirar la tapa de la aguja, debe pedir ayuda a su cuidador o a su médico.

Fig. 2

• No toque la aguja y asegúrese de que esta no entre en contacto con ninguna superficie.
• Puede ver una gota de líquido en la punta de la aguja. Esto es normal.
• Deseche la tapa de la aguja en un contenedor resistente a perforaciones o en un contenedor para objetos punzantes.

NOTA: Tras retirar la tapa de la aguja, la jeringa debe usarse inmediatamente.

• Si la jeringa no se utiliza dentro de los 5 minutos tras retirar la tapa, debe desecharse en un contenedor resistente a perforaciones o en un contenedor para objetos punzantes, y debe usarse una nueva jeringa. Si la tapa de la aguja ha estado retirada más de 5 minutos, la inyección puede ser más difícil, ya que el medicamento podría secarse y bloquear la aguja.
• Nunca vuelva a colocar la tapa de la aguja tras retirarla.

Paso 6. Realice la inyección

• Sostenga la jeringa cómodamente con la mano.
• Para asegurarse de que la aguja se inserte correctamente bajo la piel, con la otra mano levante un pliegue de piel limpia en el área de inyección (fig. 3). Formar un pliegue de piel es importante para asegurarse de que el medicamento se inyecta bajo la piel (en el tejido graso), pero no más profundamente (en el músculo). La inyección en el músculo puede causar molestias.
• No sostenga la jeringa por el émbolo ni presione el émbolo al insertar la aguja en la piel.
• Inserte completamente la aguja en el pliegue de piel con un movimiento rápido y decidido, en un ángulo entre 45° y 90°.

Fig. 3

Es importante elegir el ángulo correcto para asegurarse de que el medicamento se inyecta bajo la piel (en el tejido graso); de lo contrario, la inyección podría ser dolorosa y el medicamento podría no funcionar.

• Tras insertar la aguja, mantenga la jeringa en la misma posición y suelte el pliegue de piel.
• Inyecte lentamente todo el medicamento, presionando suavemente el émbolo hasta que baje completamente (fig. 4). Debe presionar el émbolo hasta el fondo para asegurarse de que recibe la dosis completa y para que los gatillos de seguridad se desplacen completamente. Si el émbolo no se presiona completamente, la cubierta protectora no cubrirá completamente la aguja tras retirarla. Si la aguja no queda completamente cubierta, tenga cuidado y coloque la jeringa con la aguja en un contenedor resistente a perforaciones para evitar lesiones.

Fig. 4

• Cuando el émbolo esté completamente presionado, continúe presionando hacia abajo para asegurarse de que todo el medicamento se ha inyectado antes de retirar la aguja de la piel.
• Continúe presionando el émbolo mientras retira la aguja de la piel, manteniendo el mismo ángulo con el que se insertó (fig. 5).
• Si tras insertar la aguja no puede presionar el émbolo, debe desechar la jeringa precargada en un contenedor resistente a perforaciones y usar una nueva jeringa precargada (debe volver al paso 2). Si sigue teniendo dificultades, consulte con su médico.

Fig. 5

• Tras retirar completamente la aguja de la piel, suelte el émbolo, lo que activará el dispositivo de seguridad que cubrirá la aguja (fig. 6).

Fig. 6

• Si observa gotas de sangre en el sitio de inyección, puede aplicar una bola de algodón estéril o gasa sobre el área durante aproximadamente 10 segundos.
• No frote el sitio de inyección.

Paso 7. Deseche la jeringa

• No intente volver a colocar la tapa en la aguja de la jeringa usada.
• Deseche las jeringas usadas en un contenedor resistente a perforaciones o en un contenedor para objetos punzantes. Pida a su médico o farmacéutico información sobre dónde puede obtener un contenedor para objetos punzantes o qué otros tipos de contenedores resistentes a perforaciones puede usar para desechar de forma segura las jeringas usadas si no tiene uno.

Consulte con su médico sobre las instrucciones para desechar correctamente las jeringas usadas. Puede haber legislación local o estatal sobre el desecho de jeringas usadas.

No deseche las jeringas usadas ni los contenedores resistentes a perforaciones en la basura doméstica ni las reutilice.

• Deseche el contenedor lleno de acuerdo con las recomendaciones de su médico o farmacéutico.
• Mantenga siempre el contenedor resistente a perforaciones fuera del alcance de los niños.

Niños.

La eficacia y seguridad del uso de Actemra® en forma subcutánea en niños desde el nacimiento hasta 1 año no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosificación.

Los datos sobre sobredosificación de Actemra® son limitados. En un caso accidental de sobredosificación con administración intravenosa de 40 mg/kg en un paciente con mieloma múltiple, no se observaron reacciones adversas.

Tampoco se han observado reacciones adversas graves en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de Actemra® hasta 28 mg/kg, aunque se observó neutropenia limitante de la dosis.

Reacciones adversas.

Caracterización breve del perfil de seguridad

El perfil de seguridad se basa en datos de 4510 pacientes que recibieron el medicamento Actemra® en estudios clínicos; la mayoría de estos pacientes participaron en estudios de AR en adultos (n = 4009), y el resto en estudios de AG (n = 149), artritis juvenil idiopática poliarticular (AJI-p) (n = 240) y artritis juvenil idiopática sistémica (AJI-s) (n = 112). El perfil de seguridad del medicamento Actemra® para estas indicaciones sigue siendo similar y no diferenciado.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis faringea, cefalea, hipertensión arterial y aumento de los niveles de ALT.

Las reacciones adversas más graves fueron: infecciones graves, complicaciones de diverticulitis y reacciones de hipersensibilidad.

Datos resumidos sobre reacciones adversas

Los datos resumidos sobre reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos y/o experiencia poscomercialización, notificaciones espontáneas, literatura científica e investigaciones no intervencionistas se presentan a continuación utilizando el Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria (MedDRA), clasificados por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raros (≥1/10000 y <1/1000) o muy raros (<1/10000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – leucopenia, neutropenia, hipofibrinogenemia.

Alteraciones del sistema endocrino: poco frecuentes – hipotiroidismo.

Alteraciones del ojo: frecuentes – conjuntivitis.

Alteraciones del sistema digestivo: frecuentes – úlceras bucales, gastritis, dolor abdominal; poco frecuentes – estomatitis, úlcera gástrica.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: muy frecuentes – reacciones en el lugar de inyección, frecuentes – edemas periféricos, reacciones de hipersensibilidad.

Alteraciones del sistema hepatobiliar: raros – lesión hepática inducida por fármacos, hepatitis, ictericia; muy raros – insuficiencia hepática.

Del sistema inmunitario: anafilaxia (letal)1,2,3.

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones de las vías respiratorias superiores; frecuentes – flemón, neumonía, infecciones causadas por Herpes simplex y Herpes zoster; poco frecuentes – diverticulitis.

Estudios: frecuentes – aumento de transaminasas hepáticas, aumento de peso, aumento del bilirrubina total*.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – hipercolesterolemia*; poco frecuentes – hipertrigliceridemia.

Alteraciones del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, mareo.

Alteraciones del riñón y del aparato urinario: poco frecuentes – nefrolitiasis.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes – tos, disnea.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea, prurito, urticaria; raros – síndrome de Stevens-Johnson3.

Alteraciones vasculares: frecuentes – hipertensión arterial.

* Incluye aumento detectado en el monitoreo de laboratorio (ver más abajo).

1 Ver sección «Contraindicaciones».

2 Ver sección «Instrucciones de uso».

3 Esta reacción adversa fue detectada durante la vigilancia poscomercialización, pero no se observó en estudios clínicos controlados.

La categoría de frecuencia fue estimada como el límite superior del intervalo de confianza del 95 %, calculado a partir del número total de pacientes que recibieron tocilizumab en estudios clínicos.

Tratamiento de la AR

Administración intravenosa

La seguridad del medicamento Actemra® fue evaluada en 5 estudios controlados doble ciego de fase III y durante sus periodos de extensión.

Las poblaciones controladas incluyeron a todos los pacientes de los periodos doble ciego de cada estudio base desde la aleatorización hasta el primer cambio en el esquema de dosificación o hasta alcanzar el periodo de 2 años en el estudio. El periodo controlado fue de 6 meses en 4 de estos estudios y de hasta 2 años en 1 estudio. En los estudios doble ciego controlados con placebo, 774 pacientes recibieron tratamiento con Actemra® a una dosis de 4 mg/kg de peso corporal en combinación con metotrexato, 1870 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg de peso corporal en combinación con metotrexato/u otros FAME, y 288 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg de peso corporal como monoterapia.

La población total incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de Actemra® durante el periodo doble ciego controlado con placebo o durante el periodo abierto de extensión de los estudios. 3577 de 4009 pacientes recibieron tratamiento durante al menos 6 meses, 3296 pacientes durante al menos 1 año, 2806 pacientes durante al menos 2 años y 1222 durante 3 años.

Descripción de reacciones adversas específicas

Infecciones

Según datos de estudios controlados de 6 meses, la frecuencia de infecciones con la administración de Actemra® a dosis de 8 mg/kg en combinación con FAME fue de 127 casos por 100 pacientes-año, en comparación con 112 casos por 100 pacientes-año en el grupo que recibió placebo en combinación con FAME. En la población con exposición prolongada, la frecuencia total de infecciones con Actemra® fue de 108 por 100 pacientes-año de exposición.

Según datos de estudios clínicos controlados de 6 meses, la frecuencia de infecciones graves en el grupo que recibió Actemra® a dosis de 8 mg/kg en combinación con FAME fue de 5,3 casos por 100 pacientes-año de exposición, en comparación con 3,9 casos por 100 pacientes-año de exposición en el grupo que recibió placebo en combinación con FAME. En el estudio de monoterapia, la frecuencia de infecciones graves fue de 3,6 casos por 100 pacientes-año de exposición en el grupo Actemra® frente al grupo metotrexato (1,5 casos por 100 pacientes-año de exposición).

En la población de todas las exposiciones, la frecuencia total de infecciones graves fue de 4,7 por 100 pacientes-año. Se registraron infecciones graves, algunas con desenlace letal, incluyendo neumonía, flemón, herpes zóster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. Se notificaron casos de infecciones oportunistas.

Enfermedad pulmonar intersticial

Alteraciones de la función pulmonar pueden aumentar el riesgo de infecciones. Existen notificaciones poscomercialización de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar), algunos casos con desenlace letal.

Perforaciones del tracto gastrointestinal

Durante estudios controlados de 6 meses, en el grupo que recibió tratamiento con Actemra®, la frecuencia total de perforaciones del tracto gastrointestinal fue de 0,26 por 100 pacientes-año. En la población con exposición prolongada, la frecuencia total de perforaciones del tracto gastrointestinal fue de 0,28 por 100 pacientes-año. En general, los casos de perforación gastrointestinal con Actemra® fueron complicaciones de diverticulitis e incluyeron peritonitis generalizada, perforación de segmentos inferiores del tracto gastrointestinal, fístula y absceso.

Reacciones de infusión

Durante estudios controlados de 6 meses, las reacciones adversas relacionadas con la administración del medicamento (eventos individuales que ocurren durante o dentro de las 24 horas posteriores a la infusión) se observaron en el 6,9 % de los pacientes que recibieron tocilizumab a dosis de 8 mg/kg en combinación con FAME, y en el 5,1 % de los pacientes que recibieron placebo más FAME. Las reacciones adversas durante la infusión fueron principalmente episodios de aumento de la presión arterial. Las reacciones adversas observadas dentro de las 24 horas posteriores a la infusión incluyeron cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estas reacciones no llevaron a limitaciones del tratamiento.

La frecuencia de reacciones anafilácticas (6 de 3778 pacientes, 0,2 %) fue varias veces mayor en pacientes que recibieron el medicamento a dosis de 4 mg/kg que en aquellos que recibieron 8 mg/kg. En estudios clínicos controlados y abiertos, reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas inducidas por Actemra® que requirieron interrupción del tratamiento ocurrieron en 13 de 3778 pacientes (0,3 %). Estas reacciones generalmente ocurrieron entre la segunda y la quinta infusión de tocilizumab (ver sección «Instrucciones de uso»). Se notificó anafilaxia con desenlace letal tras la comercialización durante el tratamiento con Actemra® por vía intravenosa (ver sección «Instrucciones de uso»).

Inmunogenicidad

En total, 2876 pacientes fueron evaluados para la presencia de anticuerpos contra Actemra® en estudios controlados de 6 meses. En 6 (1,6 %) de 46 pacientes con anticuerpos detectados, esto se asoció con reacciones de hipersensibilidad clínicamente relevantes que llevaron a la interrupción definitiva del tratamiento en 5 pacientes. En 30 pacientes (1,1 %) se detectaron anticuerpos neutralizantes.

Cambios en parámetros de laboratorio

Neutrófilos

En estudios controlados de 6 meses, la disminución del recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l se observó en el 3,4 % de los pacientes que recibieron Actemra® a dosis de 8 mg/kg en combinación con FAME, en comparación con menos del 0,1 % de los pacientes que recibieron placebo más FAME. Aproximadamente la mitad de los casos de disminución del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l ocurrieron dentro de las 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento. La disminución del recuento de neutrófilos por debajo de 0,5 × 109/l se observó en el 0,3 % de los pacientes que recibieron Actemra® a dosis de 8 mg/kg en combinación con FAME. Se notificaron infecciones asociadas con neutropenia.

Durante el periodo doble ciego controlado de estudios con exposición prolongada, el patrón y frecuencia de disminución del recuento de neutrófilos fue consistente con los resultados registrados en estudios clínicos controlados de 6 meses.

Trombocitos

En estudios controlados de 6 meses, la disminución del recuento de plaquetas por debajo de 100 × 103/μl se observó en el 1,7 % de los pacientes que recibieron Actemra® a dosis de 8 mg/kg en combinación con FAME, en comparación con menos del 1 % de los pacientes que recibieron placebo más FAME. Estos cambios no se asociaron con episodios hemorrágicos.

Durante el periodo doble ciego controlado de estudios con exposición prolongada, el patrón y frecuencia de disminución del recuento de plaquetas fue consistente con los resultados registrados en estudios clínicos controlados de 6 meses.

Muy raramente se notificó pancitopenia durante el periodo poscomercialización.

Aumento de transaminasas hepáticas

Durante estudios clínicos controlados de 6 meses, el aumento transitorio de ALT/AST (más de 3 veces por encima del límite superior normal) se observó en el 2,1 % de los pacientes que recibieron Actemra® a dosis de 8 mg/kg y en el 4,9 % de los que recibieron metotrexato. Estos aumentos ocurrieron en el 6,5 % de los pacientes que recibieron Actemra® a dosis de 8 mg/kg en combinación con FAME y en el 1,5 % de los que recibieron placebo más FAME.

La adición de fármacos potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo, metotrexato) a la monoterapia con Actemra® incrementó la frecuencia de aumentos de transaminasas. El aumento de ALT/AST más de 5 veces por encima del límite superior normal se observó en el 0,7 % de los pacientes con monoterapia con tocilizumab y en el 1,4 % de los pacientes con tocilizumab en combinación con FAME. En la mayoría de estos pacientes, el tratamiento con tocilizumab se interrumpió definitivamente. Durante el monitoreo de rutina en el periodo doble ciego controlado, la frecuencia de aumento de bilirrubina indirecta por encima del límite superior normal, como parámetro de laboratorio rutinario, fue del 6,2 % en pacientes que recibieron Actemra® a dosis de 8 mg/kg en combinación con FAME. En general, el 5,8 % de los pacientes presentaron aumento de bilirrubina indirecta de 1 a 2 veces por encima del límite superior normal y el 0,4 % más de 2 veces por encima del límite superior normal.

Durante el periodo doble ciego controlado de estudios con exposición prolongada, el carácter y frecuencia de aumento de ALT/AST fue consistente con los resultados registrados en estudios clínicos controlados de 6 meses.

Cambios en parámetros del metabolismo lipídico

Durante el monitoreo de rutina en estudios clínicos controlados de 6 meses, se observó frecuentemente aumento de parámetros del metabolismo lipídico (colesterol total, triglicéridos, LDL y/o HDL). En el monitoreo de rutina, el aumento sostenido de colesterol total ≥ 6,2 mmol/l se observó en el 24 % de los pacientes y el aumento sostenido de LDL ≥ 4,1 mmol/l en el 15 % de los pacientes que recibieron Actemra®. El aumento de parámetros lipídicos se corrigió eficazmente con fármacos hipolipemiantes.

Durante el periodo doble ciego controlado de estudios con exposición prolongada, el carácter y frecuencia de aumento de parámetros lipídicos fue consistente con los resultados registrados en estudios clínicos controlados de 6 meses.

Neoplasias malignas

No hay datos clínicos suficientes para evaluar la posibilidad de desarrollo de neoplasias malignas tras el uso de tocilizumab. La evaluación a largo plazo de la seguridad continúa.

Reacciones cutáneas

Se notificaron casos raros de síndrome de Stevens-Johnson durante el periodo poscomercialización.

Administración subcutánea

Tratamiento de la AR

La seguridad del uso subcutáneo de Actemra® en pacientes con artritis reumatoide fue evaluada en un estudio doble ciego, controlado, multicéntrico denominado SC-I. SC-I fue un estudio en el que se comparó la eficacia y seguridad de Actemra® a dosis de 162 mg una vez por semana por vía subcutánea frente a la administración intravenosa a dosis de 8 mg/kg en 1262 pacientes con artritis reumatoide. Todos los pacientes recibieron terapia de fondo con FAME no biológicos. La seguridad e inmunogenicidad de Actemra® por vía subcutánea fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab por vía intravenosa, y no se observaron reacciones adversas nuevas o inesperadas. Se observó una mayor frecuencia de reacciones en el lugar de inyección en el grupo subcutáneo en comparación con el grupo intravenoso, que recibió placebo subcutáneo.

Reacciones en el lugar de inyección

Durante el periodo controlado de 6 meses del estudio SC-I, la frecuencia de reacciones en el lugar de inyección fue del 10,1 % (64/631) y del 2,4 % (15/631) para tocilizumab subcutáneo semanal y placebo subcutáneo (grupo intravenoso), respectivamente. Estas reacciones (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematoma) fueron de leve a moderada intensidad. La mayoría fueron reversibles sin tratamiento y no requirieron interrupción del medicamento.

Inmunogenicidad

En el estudio clínico SC-I, un total de 625 pacientes que recibieron Actemra® a dosis de 162 mg una vez por semana fueron evaluados durante el periodo controlado de 6 meses para la presencia de anticuerpos contra Actemra®. En cinco pacientes (0,8 %) se detectaron anticuerpos contra Actemra®; cada uno produjo anticuerpos neutralizantes contra Actemra®. En un paciente se detectó resultado positivo para isotipo IgE (0,2 %).

En el estudio clínico SC-II, un total de 434 pacientes que recibieron Actemra® a dosis de 162 mg cada 2 semanas fueron evaluados durante el periodo controlado de 6 meses para la presencia de anticuerpos contra Actemra®. En siete pacientes (1,6 %) se detectaron anticuerpos contra Actemra®, y en seis de ellos (1,4 %) se produjeron anticuerpos neutralizantes. En cuatro pacientes se detectó resultado positivo para isotipo IgE (0,9 %).

No se observó correlación entre la producción de anticuerpos y la respuesta clínica o reacciones adversas.

Alteraciones hematológicas

Neutrófilos

Durante el monitoreo de rutina en el estudio controlado de 6 meses SC-I, la disminución del recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l se observó en el 2,9 % de los pacientes que recibieron el medicamento subcutáneo semanal.

No se observó una clara relación entre la disminución de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l y la aparición de infecciones graves.

Trombocitos

Durante el monitoreo de rutina en el estudio controlado de 6 meses SC-I, no se observó disminución del recuento de plaquetas ≤ 50 × 103/μl en ningún paciente que recibió el medicamento subcutáneo semanal.

Aumento de transaminasas hepáticas

Durante el monitoreo de rutina en el estudio controlado de 6 meses SC-I, el aumento de ALT o AST ≥ 3 × límite superior normal se observó en el 6,5 % y 1,4 % de los pacientes, respectivamente, con administración subcutánea semanal.

Cambios en parámetros del metabolismo lipídico

Durante el monitoreo de rutina en el estudio controlado de 6 meses SC-I, el 19 % de los pacientes presentó aumento sostenido de colesterol total > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) y el 9 % aumento sostenido de LDL ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) con administración subcutánea semanal.

Administración subcutánea

Tratamiento de AJI-s

El perfil de seguridad de Actemra® por vía subcutánea fue evaluado en 51 niños con AJI-s (de 1 a 17 años). En general, los tipos de reacciones adversas en pacientes con AJI-s fueron similares a los observados en pacientes con AR (ver sección «Reacciones adversas» anterior).

Infecciones

La frecuencia de infecciones en pacientes con AJI-s que recibieron Actemra® subcutáneo fue comparable a la de pacientes con AJI-s que recibieron Actemra® intravenoso.

Reacciones en el lugar de administración

En el estudio de administración subcutánea de Actemra® (WA28118), en general, el 41,2 % (21/51) de los pacientes con AJI-s presentaron reacciones en el lugar de inyección subcutánea. Las reacciones más comunes fueron eritema, prurito, dolor e hinchazón en el lugar de inyección. La mayoría de las reacciones notificadas fueron de grado 1, todas fueron leves y ninguna llevó a la interrupción o suspensión del tratamiento.

Inmunogenicidad

En el estudio de administración subcutánea de Actemra® (WA28118), 46 de 51 (90,2 %) pacientes fueron evaluados para la presencia de anticuerpos contra tocilizumab al inicio y al menos una vez durante el estudio. Ningún paciente desarrolló anticuerpos contra tocilizumab tras el valor basal.

Desviaciones de parámetros de laboratorio

En un estudio abierto de 52 semanas (WA28118), la disminución del recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l se observó en el 23,5 % de los pacientes que recibieron Actemra® subcutáneo. La disminución del recuento de plaquetas por debajo de 100 × 103/μl se observó en el 2 % de los pacientes. El aumento de ALT o AST ≥ 3 × límite superior normal se observó en el 9,8 % y 4,0 % de los pacientes, respectivamente.

Cambios en parámetros del metabolismo lipídico

En el estudio abierto de 52 semanas (WA28118), el 23,4 % y 35,4 % de los pacientes presentaron aumento de colesterol LDL ≥ 130 mg/dl y colesterol total ≥ 200 mg/dl, respectivamente, en cualquier momento durante el tratamiento.

Administración subcutánea

<Pacientes con AJI-p

El perfil de seguridad de la administración subcutánea de Actemra® también fue evaluado en 52 niños con AJI-p. La exposición total a Actemra® en la población general de pacientes con AJI-p fue de 184,4 pacientes-año para tocilizumab intravenoso y 50,4 pacientes-año para tocilizumab subcutáneo. En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con AJI-p fue consistente con el perfil conocido de Actemra®, excepto por reacciones en el lugar de administración. En pacientes con AJI-p, las reacciones en el lugar de administración tras inyección subcutánea de Actemra® fueron más frecuentes que en adultos con AR.

Infecciones

En el estudio de administración subcutánea, la frecuencia de infecciones en pacientes con AJI-p que recibieron Actemra® subcutáneo fue similar a la de pacientes con AJI-p que recibieron Actemra® intravenoso.

Reacciones en el lugar de administración

En general, el 28,8 % (15/52) de los pacientes con AJI-p presentaron reacciones en el lugar de administración tras la inyección subcutánea de Actemra®. Estas reacciones ocurrieron en el 44 % de los pacientes con peso corporal ≥ 30 kg frente al 14,8 % con peso < 30 kg. Las reacciones más comunes fueron enrojecimiento, hinchazón, hematoma, dolor y prurito. Todas las reacciones notificadas fueron leves (grado 1). Ninguna reacción llevó a la interrupción o suspensión del tratamiento.

Inmunogenicidad

En el estudio de administración subcutánea, el 5,8 % (3 de 52) de los pacientes presentaron formación de anticuerpos neutralizantes contra tocilizumab, sin reacciones graves o clínicamente significativas de hipersensibilidad. Uno de estos 3 pacientes posteriormente abandonó el estudio. No se observó correlación entre la formación de anticuerpos y la respuesta clínica o eventos adversos.

Desviaciones de parámetros de laboratorio

Según el monitoreo de rutina, la disminución del recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l se observó en el 15,4 % de los pacientes que recibieron Actemra® subcutáneo. El aumento de ALT o AST ≥ 3 × límite superior normal se observó en el 9,6 % y 3,8 % de los pacientes, respectivamente. No se observó disminución del recuento de plaquetas ≤ 50 × 103/μl.

Parámetros del metabolismo lipídico

En el estudio de administración subcutánea, el 14,3 % y 12,8 % de los pacientes presentaron aumento de colesterol LDL ≥ 130 mg/dl y colesterol total ≥ 200 mg/dl, respectivamente, en cualquier momento tras el inicio del tratamiento.

Administración subcutánea

Tratamiento de AG

La seguridad de la administración subcutánea de Actemra® fue evaluada en un estudio de fase III (WA28119) en 251 pacientes con AG. La duración total del tratamiento con Actemra® en todos los pacientes fue de 138,5 pacientes-año durante la fase doble ciego controlada con placebo de 12 meses. El perfil general de seguridad observado en pacientes con AG tratados con Actemra® fue consistente con el perfil conocido de Actemra® (ver «Datos resumidos sobre reacciones adversas» anterior).

Infecciones

La frecuencia de infecciones/graves fue similar en el grupo de administración semanal de Actemra® (200,2/9,7 casos por 100 pacientes-año), en el grupo placebo con reducción de prednisona en 26 semanas (156,0/4,2 casos por 100 pacientes-año) y en el grupo placebo con reducción de prednisona en 52 semanas (210,2/12,5 casos por 100 pacientes-año).

Reacciones en el lugar de inyección

En el grupo de administración subcutánea semanal de Actemra®, en general, el 6 % (6 de 100) de los pacientes notificaron una reacción adversa en el lugar de inyección subcutánea. No se notificaron reacciones adversas graves en el lugar de administración ni que requirieran interrupción del tratamiento.

Inmunogenicidad

En el grupo de administración subcutánea semanal de Actemra®, un paciente (1,1 %, 1 de 95) desarrolló anticuerpos neutralizantes positivos contra Actemra®, aunque no de isotipo IgE. Este paciente no desarrolló reacción de hipersensibilidad ni reacción en el lugar de administración.

Alteraciones hematológicas

Neutrófilos

Durante el monitoreo de rutina en el estudio clínico controlado de 12 meses, la disminución del recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l se observó en el 4 % de los pacientes del grupo de administración subcutánea semanal. Este fenómeno no se observó en ninguno de los grupos placebo con reducción de prednisona.

Trombocitos

Durante el monitoreo de rutina, un paciente (1 %, 1 de 100) en el grupo de administración subcutánea semanal presentó un episodio aislado de disminución temporal del recuento de plaquetas a < 100 × 103/μl sin eventos hemorrágicos asociados. La disminución por debajo de 100 × 103/μl no se observó en ninguno de los grupos placebo.

Aumento de transaminasas hepáticas

Durante el monitoreo de rutina, el aumento de ALT ≥ 3 × límite superior normal se observó en el 3 % de los pacientes del grupo subcutáneo semanal, frente al 2 % en el grupo placebo con reducción de prednisona en 52 semanas y 0 % en el grupo placebo con reducción en 26 semanas. El aumento de AST > 3 × límite superior normal se observó en el 1 % de los pacientes del grupo subcutáneo semanal frente a 0 % en cada grupo placebo.

Cambios en parámetros del metabolismo lipídico

Durante el monitoreo de rutina, el 34 % de los pacientes presentó aumento sostenido de colesterol total > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) y el 15 % aumento sostenido de LDL ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) en el grupo de administración subcutánea semanal.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez.

36 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar entre 2 y 8 °C en el envase original para proteger de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños. No congelar.

Incompatibilidades.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

Jeringa precargada de 1 ml, con cilindro de vidrio incoloro (clase 1), lubricado con aceite de silicona, con aguja de acero inoxidable (26G 1/2) fijada con adhesivo, tapón de goma de butilo laminado con polímero fluorado, y tapón de émbolo de caucho butílico, todo ello con dispositivo de seguridad para la aguja. 4 jeringas precargadas por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza