Actemra®

ISTRUZIONE per l'uso medicale del medicinale Actemra® (Actemra®)

Composizione:

principio attivo: tocilizumab;

1 siringa preriempita contiene tocilizumab 162 mg/0,9 ml;

eccipienti: polisorbato 80, cloridrato di L-arginina, L-metionina, L-istidina, cloridrato di L-istidina monoidrato, acqua per preparazioni iniettabili

oppure

polisorbato 80, L-arginina, cloridrato di L-arginina, L-metionina, L-istidina, cloridrato di L-istidina monoidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido da trasparente incolore a giallastro, fortemente opalescente, con un grado di opalescenza non superiore a 30,0 unità turbidimetriche rispetto al formazina, colorazione non più intensa rispetto allo standard Y4.

Gruppo farmacoterapeutico.

Immunosoppressori, inibitori dell'interleuchina.

Codice ATC L04AC07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante della sottoclasse delle immunoglobuline G1 (IgG1), il cui meccanismo d'azione è diretto verso i recettori solubili e di membrana dell'interleuchina-6 (IL-6) umana.

Meccanismo d'azione

Tocilizumab si lega specificamente sia ai recettori solubili che a quelli di membrana dell'IL-6 (sIL-6R e mIL-6R). È stato dimostrato che tocilizumab inibisce i segnali mediati da sIL-6R e mIL-6R. L'IL-6 è una citochina pro-infiammatoria multifunzionale prodotta da diversi tipi cellulari, inclusi linfociti T e B, monociti e fibroblasti. L'IL-6 è coinvolta in diversi processi fisiologici, come la stimolazione della secrezione di immunoglobuline, l'attivazione dei linfociti T, la stimolazione della produzione di proteine di fase acuta nel fegato e la stimolazione dell'emopoiesi. L'IL-6 è coinvolta nella patogenesi di diverse malattie, tra cui malattie infiammatorie, osteoporosi e neoplasie.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici con il medicinale Actemra® è stata osservata una rapida riduzione dei livelli di proteina C-reattiva (PCR), della velocità di eritrosedimentazione (VES), dell'amiloide sierico A (ASA) e del fibrinogeno. In relazione all'effetto sui reagenti di fase acuta, il trattamento con Actemra® si è associato a una riduzione del numero di piastrine entro il range normale. È stato osservato un aumento dei livelli di emoglobina grazie all'effetto del farmaco Actemra®, che determina una riduzione dell'effetto dell'IL-6 sulla produzione di epcidina e, di conseguenza, un aumento della disponibilità di ferro. Nei pazienti trattati con Actemra®, già alla seconda settimana si è osservata una riduzione dei livelli di PCR fino ai valori normali, mantenuta durante il trattamento.

In uno studio clinico sul trattamento dell'arterite di Horton (WA28119), è stata osservata una simile rapida riduzione dei livelli di PCR e VES, accompagnata da un lieve aumento della concentrazione media di emoglobina nel sangue.

In volontari sani ai quali è stato somministrato Actemra® in dosi da 2 a 28 mg/kg per via endovenosa e da 81 a 162 mg per via sottocutanea, il numero assoluto di neutrofili si è ridotto al livello minimo tra il 2° e il 5° giorno dopo la somministrazione. Successivamente, il numero di neutrofili è tornato ai livelli basali, in modo dipendente dalla dose.

I pazienti dopo l'applicazione di Actemra® mostrano, rispetto a soggetti sani, una riduzione del numero assoluto di neutrofili.

L'efficacia del farmaco Actemra® somministrato per via sottocutanea nel ridurre i sintomi dell'artrite reumatoide (AR) e nella risposta radiologica è stata valutata in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati. Nello studio I (PS-I) sono stati inclusi pazienti di età superiore a 18 anni con AR attivo moderato o grave, diagnosticato secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR), che all'inizio dello studio presentavano almeno 4 articolazioni doloranti e 4 articolazioni con gonfiore. Tutti i pazienti assumevano una terapia di base con farmaci antinfiammatori modificanti la malattia (FANS). Per lo studio II (PS-II) sono stati arruolati pazienti di età superiore a 18 anni con AR attivo moderato o grave, diagnosticato secondo i criteri ACR, che all'inizio dello studio presentavano almeno 8 articolazioni doloranti e 6 articolazioni con gonfiore.

La transizione dalla somministrazione endovenosa di 8 mg/kg ogni 4 settimane a quella sottocutanea di 162 mg una volta alla settimana influenza l'esposizione al farmaco nel paziente. L'entità del cambiamento dipende dal peso corporeo del paziente (maggiore nei pazienti con basso peso corporeo e minore in quelli con alto peso corporeo), ma il risultato clinico corrisponde a quello osservato nei pazienti trattati per via endovenosa.

L'efficacia e la sicurezza del farmaco Actemra® per via sottocutanea nel trattamento dell'arterite gigantocellulare (AGC) sono state valutate in uno studio clinico multicentrico randomizzato, controllato con placebo, WA28119.

Tutti i pazienti assumevano una terapia di base con glucocorticoidi (prednisone).

È stato osservato un effetto statisticamente significativo del trattamento con Actemra® rispetto al placebo nel raggiungimento di una remissione steroidea stabile alla 52ª settimana di trattamento con Actemra® in combinazione con una riduzione graduale della dose di prednisone entro 26 settimane, rispetto al placebo in combinazione con riduzione graduale della dose di prednisone entro 26 settimane e al placebo con riduzione graduale della dose di prednisone entro 52 settimane.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di Actemra® è caratterizzata da un'eliminazione non lineare, che rappresenta una combinazione di clearance lineare ed eliminazione secondo il modello di Michaelis-Menten. La componente non lineare dell'eliminazione di Actemra® determina un aumento dell'esposizione superiore alla proporzionalità rispetto alla dose. I parametri farmacocinetici di Actemra® non cambiano nel tempo. A causa della dipendenza della clearance totale dalla concentrazione di Actemra® nel siero, anche l'emivita del farmaco dipende dalla concentrazione e varia in base al livello sierico. L'analisi farmacocinetica popolazionale in qualsiasi popolazione di pazienti finora testata mostra l'assenza di correlazione tra la clearance apparente e la presenza di anticorpi contro il farmaco.

Artrite reumatoide (AR)

Somministrazione endovenosa

I parametri farmacocinetici di Actemra® sono stati valutati mediante analisi farmacocinetica popolazionale di un database comprendente 3552 pazienti con artrite reumatoide che avevano ricevuto Actemra® alle dosi di 4 o 8 mg/kg mediante infusione di un'ora ogni 4 settimane per 24 settimane oppure 162 mg per via sottocutanea una volta alla settimana o ogni due settimane per 24 settimane.

I parametri (media prevista ± deviazione standard (DS)) stimati per la dose di Actemra® di 8 mg/kg somministrata ogni 4 settimane sono: l'area sotto la curva concentrazione-tempo a stato stazionario (AUC) pari a 38.000 ± 13.000 ore•µg/ml, la concentrazione minima (Cmin) pari a 15,9 ± 13,1 µg/ml e la concentrazione massima (Cmax) pari a 182 ± 50,4 µg/ml. I coefficienti di accumulo per AUC e Cmax sono stati modesti, rispettivamente 1,32 e 1,09. Il coefficiente di accumulo è stato maggiore per Cmin (2,49), come previsto a causa dell'effetto della clearance non lineare a concentrazioni più basse. Lo stato stazionario per Cmax è stato raggiunto dopo la prima somministrazione, mentre per AUC e Cmin rispettivamente dopo 8 e 20 settimane di trattamento. AUC, Cmin e Cmax di Actemra® aumentavano con l'aumentare del peso corporeo del paziente. Con un peso corporeo ≥ 100 kg, la media prevista (± DS) di AUC, Cmin e Cmax di Actemra® a stato stazionario era rispettivamente di 50.000 ± 16.800 µg•ore/ml, 24,4 ± 17,5 µg/ml e 226 ± 50,3 µg/ml, valori superiori alla media dell'esposizione nella popolazione di pazienti (cioè pazienti con qualsiasi peso corporeo) indicata sopra. La curva dose-risposta di tocilizumab si appiattisce a esposizioni più elevate, con conseguente riduzione dell'incremento di efficacia con ogni aumento della concentrazione di Actemra®; pertanto, nei pazienti che ricevono Actemra® a dosi superiori a 800 mg non è stata dimostrata un'efficacia clinicamente significativa. Per questo motivo, non è raccomandato somministrare per infusione una dose di Actemra® superiore a 800 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Distribuzione

Nei pazienti con AR, il volume di distribuzione centrale era di 3,72 l, il volume di distribuzione periferico di 3,35 l e, di conseguenza, il volume di distribuzione a stato stazionario era di 7,07 l.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa, Actemra® viene eliminato dalla circolazione sistemica in due fasi. La clearance totale di Actemra® dipende dalla concentrazione ed è la somma di una componente lineare e di una non lineare. La clearance lineare è stata calcolata come parametro nell'analisi farmacocinetica popolazionale ed è pari a 9,5 ml/ora. La clearance non lineare, dipendente dalla concentrazione, è maggiormente significativa a basse concentrazioni di Actemra®. A concentrazioni più elevate di Actemra®, prevale la clearance lineare a causa della saturazione del percorso di clearance non lineare.

L'emivita (t1/2) dipende dalla concentrazione. A stato stazionario, dopo la somministrazione della dose di 8 mg/kg ogni 4 settimane, l'emivita efficace t1/2 diminuisce parallelamente alla riduzione della concentrazione, variando da 18 a 6 giorni nell'intervallo tra le somministrazioni.

Linearità

I parametri farmacocinetici di Actemra® non cambiano nel tempo. È stato osservato un aumento superiore alla proporzionalità rispetto alla dose di AUC e Cmin per le dosi di 4 e 8 mg/kg ogni 4 settimane. Cmax aumenta proporzionalmente all'aumentare della dose. A stato stazionario, i valori calcolati di AUC e Cmin erano rispettivamente 3,2 e 30 volte superiori con la dose di 8 mg/kg rispetto a quella di 4 mg/kg.

Somministrazione sottocutanea

I parametri farmacocinetici di Actemra® sono stati determinati mediante analisi farmacocinetica popolazionale di un database comprendente 3552 pazienti con AR che avevano ricevuto un'iniezione sottocutanea di Actemra® alla dose di 162 mg una volta alla settimana, 162 mg ogni due settimane oppure 4 o 8 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane per 24 settimane.

I parametri farmacocinetici di Actemra® non cambiano nel tempo. Per Actemra® alla dose di 162 mg una volta alla settimana, la media prevista (± DS) di AUC1 settimana, Cmin e Cmax a stato stazionario era rispettivamente di 7970 ± 3432 µg•ore/ml, 43,0 ± 19,8 µg/ml e 49,8 ± 21,0 µg/ml. I coefficienti di accumulo per AUC, Cmin e Cmax erano rispettivamente di 6,32, 6,30 e 5,27. Lo stato stazionario per AUC, Cmax e Cmin è stato raggiunto dopo 12 settimane di trattamento.

Per Actemra® alla dose di 162 mg ogni due settimane, la media prevista (± DS) di AUC2 settimane, Cmin e Cmax a stato stazionario era rispettivamente di 3430 ± 2660 µg•ore/ml, 5,7 ± 6,8 µg/ml e 13,2 ± 8,8 µg/ml. I coefficienti di accumulo per AUC, Cmin e Cmax erano rispettivamente di 2,67, 6,02 e 2,12. Lo stato stazionario per AUC e Cmin è stato raggiunto dopo 12 settimane e per Cmax dopo 10 settimane di trattamento.

Assorbimento

Nei pazienti con AR, dopo somministrazione sottocutanea, il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel siero (tmax) era di 2,8 giorni. La biodisponibilità della formulazione per somministrazione sottocutanea era del 79%.

Eliminazione

Con la somministrazione per iniezione sottocutanea, l'emivita efficace (t1/2) è di circa 13 giorni con una dose di 162 mg una volta alla settimana nei pazienti con AR a stato stazionario.

Artrite idiopatica giovanile sistemica (AIJs)

Somministrazione sottocutanea

La farmacocinetica di Actemra® nei pazienti con AIJs è stata determinata mediante analisi farmacocinetica popolazionale che ha incluso 140 pazienti trattati con il farmaco alle dosi di 8 mg/kg endovenoso ogni 2 settimane (pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg), 12 mg/kg endovenoso ogni 2 settimane (pazienti con peso corporeo < 30 kg), 162 mg sottocutaneo settimanale (pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg), 162 mg sottocutaneo ogni 10 giorni o ogni 2 settimane (pazienti con peso corporeo < 30 kg).

I dati sull'esposizione dopo somministrazione sottocutanea nei pazienti con AIJs di età inferiore a 2 anni e peso corporeo inferiore a 10 kg sono limitati.

Il peso corporeo minimo per il trattamento con Actemra® per via sottocutanea deve essere almeno di 10 kg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Tabella 1

Parametri farmacocinetici previsti (media ± DS) a stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea nei pazienti con AIJs

* τ – 1 settimana o 2 settimane per le due modalità di somministrazione sottocutanea.

Cmean – concentrazione media.

Dopo somministrazione sottocutanea, circa il 90 % dei pazienti raggiungeva lo stato stazionario entro la settimana 12 di trattamento con i regimi posologici di 162 mg una volta alla settimana e una volta ogni 2 settimane.

Assorbimento

Nei pazienti con AIJ, dopo somministrazione sottocutanea, il periodo di emiassorbimento era di circa 2 giorni. La biodisponibilità della forma farmaceutica per somministrazione sottocutanea nei pazienti con AIJ era del 95 %.

Distribuzione

Nei bambini con AIJ, il volume di distribuzione centrale era di 1,87 l, il volume di distribuzione periferico era di 2,14 l, con un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 4,01 l.

Eliminazione

La clearance totale di tocilizumab è dipendente dalla concentrazione ed è la somma di una clearance lineare e di una non lineare. La clearance lineare è stata calcolata come parametro nell’analisi farmacocinetica di popolazione ed era pari a 5,7 ml/ora nei bambini con AIJ. Dopo somministrazione sottocutanea, l’emivita efficace (t1/2) del medicinale Actemra® nei pazienti con AIJ allo stato stazionario era fino a 14 giorni con entrambi i regimi posologici: 162 mg una volta alla settimana e una volta ogni 2 settimane.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIJP)

Somministrazione sottocutanea

La farmacocinetica del medicinale Actemra® nei pazienti con AIJP è stata determinata mediante analisi farmacocinetica di popolazione che ha incluso 237 pazienti trattati con il medicinale alla dose di 8 mg/kg endovena ogni 4 settimane (pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg), 10 mg/kg endovena ogni 4 settimane (pazienti con peso corporeo < 30 kg), 162 mg sottocutanei ogni 2 settimane (pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg), 162 mg sottocutanei ogni 3 settimane (pazienti con peso corporeo < 30 kg).

Tabella 2

Parametri farmacocinetici previsti (media ± DS) allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea in pazienti con AIJP

* τ – 2 o 1 settimana per le due modalità di somministrazione sottocutanea.

Dopo somministrazione endovenosa, in circa il 90 % dei pazienti lo stato stazionario veniva raggiunto entro la settimana 12 di trattamento con un dosaggio di 10 mg/kg (peso corporeo < 30 kg) e entro la settimana 16 di trattamento con un dosaggio di 8 mg/kg (peso corporeo ≥ 30 kg). Dopo somministrazione sottocutanea, in circa il 90 % dei pazienti lo stato stazionario veniva raggiunto entro la settimana 12 di trattamento con entrambi i regimi di dosaggio: 162 mg ogni 2 settimane o ogni 3 settimane.

Absorbimento

Nei pazienti con AIJ, dopo somministrazione sottocutanea, il periodo di mezza vita di assorbimento era di circa 2 giorni e la biodisponibilità del 96 %.

Distribuzione

Nei bambini con AIJ, il volume di distribuzione centrale era di 1,97 l, il volume di distribuzione periferico di 2,03 l, con un volume di distribuzione allo stato stazionario risultante di 4,0 l.

Eliminazione

Un’analisi farmacocinetica popolazionale nei pazienti con AIJ ha dimostrato che il peso corporeo influenza il clearance lineare. Pertanto, la dose del medicinale deve essere adattata in base al peso corporeo (vedere tabella 2).

Dopo somministrazione sottocutanea nei pazienti con AIJ, la semivita effettiva di eliminazione di Actemra® è di circa 10 giorni se il peso corporeo è < 30 kg (162 mg sottocutanei, una volta ogni 3 settimane) e di circa 7 giorni se il peso corporeo è ≥ 30 kg (162 mg sottocutanei, una volta ogni 2 settimane), durante l’intervallo di somministrazione allo stato stazionario. Dopo somministrazione endovenosa, l’eliminazione di tocilizumab dalla circolazione avviene in due fasi. Il clearance totale di tocilizumab è dipendente dalla concentrazione ed è la somma di un clearance lineare e di uno non lineare. Il clearance lineare è stato determinato tramite analisi farmacocinetica popolazionale ed è pari a 6,25 ml/ora. Il clearance non lineare, dipendente dalla concentrazione, gioca un ruolo principale a basse concentrazioni di tocilizumab. A concentrazioni più elevate del medicinale Actemra®, prevale il clearance lineare a causa della saturazione del percorso di clearance non lineare.

Arterite di Horton (GCA)

Somministrazione sottocutanea

La farmacocinetica di Actemra® nei pazienti con GCA è stata determinata utilizzando un modello farmacocinetico popolazionale e un insieme di dati provenienti da 149 pazienti con GCA trattati con 162 mg di medicinale sottocutaneo settimanalmente o con 162 mg sottocutanei ogni due settimane. Il modello sviluppato aveva la stessa struttura del modello farmacocinetico popolazionale precedentemente sviluppato, basato su dati di pazienti con AR (vedere tabella 3).

Tabella 3

Parametri farmacocinetici previsti media ± deviazione standard allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea della dose in caso di GCA

Il profilo stazionario dopo somministrazione settimanale di Actemra® era quasi piatto, con oscillazioni molto ridotte tra i valori minimi e massimi, mentre la somministrazione ogni due settimane di Actemra® era caratterizzata da oscillazioni significative della concentrazione. Circa il 90% dello stato stazionario (AUCτ) è stato raggiunto entro la settimana 14 con somministrazione ogni due settimane e entro la settimana 17 nel gruppo con somministrazione settimanale.

Sulla base delle attuali caratteristiche farmacocinetiche, la concentrazione minima di Actemra® allo stato stazionario in questa popolazione è circa il 50% superiore rispetto alle concentrazioni medie osservate in un ampio insieme di dati della popolazione con AR. La causa di queste differenze non è nota. Le differenze farmacocinetiche non sono accompagnate da differenze marcate nei parametri farmacodinamici, pertanto il significato clinico delle differenze non è noto.

Nei pazienti con GCA, un'esposizione più elevata è stata osservata nei pazienti con peso corporeo inferiore. Con lo schema posologico di 162 mg settimanali, la Cavg allo stato stazionario era del 51% più alta nei pazienti con peso inferiore a 60 kg rispetto ai pazienti con peso tra 60 e 100 kg. Per lo schema posologico di 162 mg ogni due settimane, la Cavg allo stato stazionario era del 129% più alta nei pazienti con peso inferiore a 60 kg rispetto ai pazienti con peso tra 60 e 100 kg. I dati relativi ai pazienti con peso superiore a 100 kg sono limitati (n = 7).

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea in pazienti con GCA, il t½ di assorbimento era di circa 4 giorni. La biodisponibilità della formulazione sottocutanea era pari a 0,8. I valori medi di Tmax erano di 3 giorni dopo la dose settimanale di Actemra® e di 4,5 giorni dopo la somministrazione di tocilizumab una volta ogni due settimane.

Distribuzione

In pazienti con GCA, il volume di distribuzione centrale era di 4,09 l, il volume di distribuzione periferico era di 3,37 l, con un volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 7,46 l.

Eliminazione

La clearance totale di Actemra® è dipendente dalla concentrazione ed è la somma di una clearance lineare e non lineare. La clearance lineare è stata stimata come parametro nell’analisi farmacocinetica di popolazione ed era pari a 6,7 ml/ora nei pazienti con GCA.

Nei pazienti con GCA, il t½ efficace allo stato stazionario di Actemra® era di 18,3–18,9 giorni con la somministrazione di 162 mg settimanali e di 4,2–7,9 giorni con la somministrazione di 162 mg ogni due settimane. A concentrazioni elevate in siero, quando la clearance totale di Actemra® prevale sulla clearance lineare, il t½ efficace è stato stimato intorno ai 32 giorni in base ai parametri di popolazione.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione renale. Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica di Actemra® in pazienti con compromissione renale. La maggior parte dei pazienti con AR e GCA negli studi di analisi farmacocinetica di popolazione aveva una funzionalità renale normale o un lieve grado di compromissione renale (clearance della creatinina stimata secondo la formula di Cockcroft-Gault), che non ha influenzato la farmacocinetica di Actemra®.

Circa un terzo dei pazienti nello studio su GCA aveva inizialmente una compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina stimata 30–59 ml/min). In questi pazienti non è stato osservato alcun effetto sull'esposizione ad Actemra®.

I pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non richiedono aggiustamenti posologici.

Pazienti con compromissione epatica. Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica di Actemra® in pazienti con compromissione epatica.

Sesso, razza, età del paziente. L’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con AR e GCA ha mostrato che età, sesso e razza non influenzano la farmacocinetica di Actemra®.

I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione nell’applicazione del farmaco a pazienti con aJIA o pJIA confermano che solo il peso corporeo è una covariata indipendente che ha un impatto significativo sulla farmacocinetica di Actemra®, in particolare sull’eliminazione e sull’assorbimento. Pertanto, si dovrebbe considerare questa dipendenza della dose dal peso corporeo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Artrite reumatoide

L'uso del medicinale Actemra® in associazione con metotrexato (MT) è indicato per il trattamento:

• di artrite reumatoide (AR) grave, attiva e in rapida evoluzione negli adulti che non hanno ricevuto in precedenza trattamento con metotrexato;
• di artrite reumatoide (AR) di grado moderato o grave negli adulti in cui si è verificata una risposta inadeguata o un'intolleranza alla terapia precedente con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o un antagonista del fattore di necrosi tumorale (TNF).

In questi pazienti, Actemra® può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando la prosecuzione del trattamento con metotrexato non sia consigliabile.

Quando somministrato in associazione con metotrexato, Actemra® inibisce la progressione delle alterazioni distruttive articolari, come evidenziato dai dati radiologici, e migliora la funzione fisica.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Actemra® in associazione con metotrexato (MT) è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIJ-p; fattore reumatoide positivo o negativo e oligoartrite estesa) in pazienti a partire dai 2 anni di età in cui si è verificata una risposta inadeguata alla terapia precedente con metotrexato. In caso di intolleranza al metotrexato o quando la prosecuzione del trattamento con metotrexato non sia consigliabile, Actemra® può essere utilizzato come monoterapia.

Arterite di Horton (GCA)

Actemra® è indicato per il trattamento dell’arterite giganto cellulare (GCA) negli adulti.

Artrite idiopatica giovanile sistemica

Actemra® è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica attiva (AIJ-s) in pazienti a partire da 1 anno di età in cui si è verificata una risposta inadeguata alla terapia precedente con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. Actemra® può essere somministrato sia come monoterapia (in caso di intolleranza al MT o quando la prosecuzione del trattamento con MT non sia consigliabile), sia in associazione con MT.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tocilizumab o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Infezioni attive, gravi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

La somministrazione contemporanea di Actemra® alla dose di 10 mg/kg e metotrexato alla dose di 10–25 mg una volta alla settimana non ha influenzato in modo significativo l'esposizione al metotrexato.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcun effetto del metotrexato, dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o dei corticosteroidi sulla clearance di Actemra® nei pazienti con AR. Nei pazienti con GCA non è stato osservato alcun effetto dell’accumulo della dose di corticosteroidi sull’esposizione al medicinale Actemra®.

L'espressione degli enzimi epatici CYP450 è inibita dai citochine, come l'IL-6, che promuovono l'infiammazione cronica. Pertanto, durante la terapia con potenti agenti inibitori delle citochine (ad esempio Actemra®), l'espressione degli enzimi CYP450 può essere alterata.

Negli studi in vitro condotti su colture di epatociti umani, è stato dimostrato che l'IL-6 determina una riduzione dell'espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. L'uso di Actemra® normalizza l'espressione di questi isoenzimi.

In uno studio su pazienti con AR, la concentrazione di simvastatina (substrato del CYP3A4) una settimana dopo la somministrazione singola di tocilizumab nei pazienti con AR risultava ridotta del 57% rispetto ai livelli simili o leggermente aumentati osservati nei volontari sani.

All'inizio o al termine del trattamento con tocilizumab, è necessario monitorare attentamente i pazienti che ricevono medicinali metabolizzati dagli isoenzimi CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (a dosi individualmente adattate, ad esempio metilprednisolone, desametasone (con possibile sindrome da sospensione dei glucocorticoidi orali), atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocoumone, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine). Per garantire l'efficacia terapeutica di questi medicinali, potrebbe rendersi necessario aumentarne la dose. A causa del lungo emivita (t1/2) del tocilizumab, il suo effetto sull'attività degli enzimi CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il medicinale Actemra® per somministrazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa.

Il medicinale Actemra® per somministrazione sottocutanea non è indicato nei bambini con artrite idiopatica giovanile sistemica (aijs) con peso corporeo inferiore a 10 kg.

Tracciabilità dell’uso

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente indicati nella documentazione medica del paziente.

Infezioni

Nei pazienti trattati con agenti immunosoppressivi, incluso Actemra®, sono stati osservati casi di infezioni gravi (talvolta con esito fatale) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Non si deve iniziare il trattamento con Actemra® in pazienti con infezioni attive (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). In caso di sviluppo di infezioni gravi, la terapia con Actemra® deve essere interrotta fino alla risoluzione dell’infezione (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I medici devono prestare cautela nel prescrivere Actemra® a pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, nonché a pazienti con malattie concomitanti che favoriscono lo sviluppo di infezioni (ad esempio diverticolite, diabete mellito e malattia polmonare interstiziale).

È necessario prestare particolare attenzione per riconoscere precocemente infezioni gravi nei pazienti in trattamento con agenti immunomodulatori come Actemra®, poiché i sintomi di infiammazione acuta possono essere attenuati a causa dell’inibizione delle reazioni di fase acuta. Si devono considerare gli effetti del tocilizumab sulla proteina C-reattiva, sui neutrofili e sui sintomi di infezione nella valutazione del possibile sviluppo di infezioni nel paziente. Pazienti (inclusi pazienti pediatrici con aijs o artrite idiopatica giovanile poliarticolare (aijp) che potrebbero essere meno capaci di riferire i propri sintomi) e genitori/tutori di pazienti con aijs o aijp devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo indicativo di infezione, al fine di garantire una diagnosi tempestiva e l’instaurazione del trattamento necessario.

Tubercolosi

Prima di iniziare il trattamento con Actemra®, come per altri medicinali biologici, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi latente. In caso di tubercolosi latente, deve essere avviata una terapia antimiobatterica standard prima dell’inizio del trattamento con Actemra®. I medici devono tenere presente il rischio di risultati falsi negativi nei test cutanei alla tubercolina e nei test del sangue interferone-gamma, specialmente nei pazienti gravemente malati o con immunodeficienza.

Pazienti e genitori/tutori di pazienti con aijs o aijp devono essere istruiti a consultare il medico in caso di comparsa di sintomi che potrebbero indicare lo sviluppo di un’infezione da tubercolosi (ad esempio tosse persistente, astenia/perdita di peso, febbre subfebrile) durante o dopo il trattamento con Actemra®.

Reattivazione di infezioni virali

Con l’uso di medicinali biologici nel trattamento dell’artrite reumatoide (ar) si è osservata la reattivazione di infezioni virali (ad esempio epatite B). I pazienti con risultato positivo allo screening per l’epatite sono stati esclusi dagli studi clinici con Actemra®.

Complicanze da diverticolite

Nei pazienti trattati con Actemra®, sono stati riportati raramente casi di perforazione del diverticolo come complicanza della diverticolite (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Actemra® deve essere usato con cautela in pazienti con lesioni ulcerative intestinali o con anamnesi di diverticolite. I pazienti con segni che indicano una possibile diverticolite complicata (dolore addominale, emorragia e/o alterazioni inspiegabili del ritmo defecatorio, associati ad aumento della temperatura corporea) devono essere sottoposti immediatamente a indagini diagnostiche per una diagnosi precoce di diverticolite, che potrebbe essere associata a perforazione del tratto gastrointestinale.

Reazioni di ipersensibilità

Durante il trattamento con Actemra® sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Tali reazioni possono essere più gravi o letali nei pazienti che hanno già manifestato reazioni di ipersensibilità durante un precedente trattamento con Actemra®, anche se avevano ricevuto una premedicazione con steroidi e antistaminici. In caso di reazione anafilattica o di altra grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di Actemra® deve essere immediatamente interrotta, deve essere avviata una terapia appropriata e il trattamento con tocilizumab deve essere definitivamente sospeso.

Malattie epatiche attive o disfunzione epatica

La terapia con Actemra®, specialmente in associazione con metotrexato, può essere associata ad un aumento dell’attività delle transaminasi epatiche; pertanto, si deve prestare cautela nel prescrivere il trattamento a pazienti con malattie epatiche attive o disfunzione epatica (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità

Durante il trattamento con Actemra® sono state frequentemente riportate transaminasemie transitorie o intermittenti, lievi o moderate (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Quando Actemra® viene somministrato in combinazione con medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio metotrexato), si osserva un aumento della frequenza di tale innalzamento enzimatico. In base alle indicazioni cliniche, si deve considerare l’esecuzione di ulteriori esami della funzionalità epatica, inclusa la determinazione della bilirubina.

Durante l’uso di Actemra® sono stati osservati gravi danni epatici indotti da farmaco, inclusa insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I gravi danni epatici si sono verificati con un intervallo temporale compreso tra 2 settimane e oltre 5 anni dall’inizio del trattamento con Actemra®. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica che hanno richiesto il trapianto del fegato. Ai pazienti si deve raccomandare di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi di danno epatico.

Si deve prestare cautela nell’iniziare il trattamento con Actemra® in pazienti con valori di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (LSN). La terapia non è raccomandata in caso di valori di ALT o AST superiori a 5 volte il LSN.

Nei pazienti con ar, granulomatosi con poliangioite (gca), artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite idiopatica giovanile sistemica, i livelli di ALT e AST devono essere controllati ogni 4-8 settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 12 settimane. Le raccomandazioni relative alla dose, compresa la sospensione di Actemra®, in base all’attività delle transaminasi epatiche sono riportate nel paragrafo «Posologia e modo di somministrazione». In caso di aumento dei livelli di ALT o AST da 3 a 5 volte il LSN, il trattamento deve essere interrotto.

Nei pazienti con aijs o aijp, a partire dalla seconda somministrazione e successivamente, i livelli di ALT e AST devono essere monitorati secondo le pratiche cliniche appropriate (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Alterazioni ematiche

Dopo il trattamento con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in combinazione con metotrexato, si è osservata una riduzione del numero di neutrofili e piastrine (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Nei pazienti precedentemente trattati con antagonisti del fattore di necrosi tumorale (tnf), il rischio di neutropenia può essere aumentato.

Non si raccomanda di iniziare il trattamento con Actemra® in pazienti con un conteggio assoluto di neutrofili (can) inferiore a 2 × 10⁹/l. Si deve prestare cautela nel considerare l’inizio del trattamento con Actemra® in pazienti con bassi livelli di piastrine (cioè con un conteggio inferiore a 100 × 10³/µl). Non si raccomanda di continuare il trattamento in pazienti con can < 0,5 × 10⁹/l o con un conteggio di piastrine < 50 × 10³/µl.

La neutropenia grave può essere associata a un aumentato rischio di infezioni gravi, anche se negli studi clinici con Actemra® non è stato dimostrato un chiaro legame tra riduzione del numero di neutrofili e insorgenza di infezioni gravi.

Nei pazienti con ar e gca, il conteggio di neutrofili e piastrine deve essere controllato ogni 4-8 settimane dall’inizio del trattamento con Actemra® e successivamente secondo le pratiche cliniche standard. Le raccomandazioni relative all’aggiustamento della dose in base al can e al conteggio delle piastrine sono riportate nel paragrafo «Posologia e modo di somministrazione».

Nei pazienti con aijs o aijp, a partire dalla seconda somministrazione e successivamente, il conteggio di neutrofili e piastrine deve essere monitorato secondo le pratiche cliniche appropriate (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Modificazioni dei parametri lipidici

Si è osservato un aumento dei parametri lipidici (incluso colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (ldl), lipoproteine ad alta densità (hdl) e trigliceridi) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati») nei pazienti trattati con Actemra®. Nella maggior parte dei pazienti non si è osservato un aumento dell’indice di aterogenicità e i livelli elevati di colesterolo totale hanno risposto al trattamento con farmaci ipolipemizzanti.

In tutti i pazienti, i parametri lipidici devono essere valutati 4-8 settimane dopo l’inizio del trattamento con Actemra®. La gestione dei pazienti deve seguire le raccomandazioni nazionali per il trattamento dell’iperlipidemia.

Disturbi neurologici

I medici devono prestare particolare attenzione per riconoscere precocemente sintomi che potrebbero indicare lo sviluppo di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale. Attualmente non è noto se Actemra® possa indurre malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale.

Neoplasie maligne

Nei pazienti con artrite reumatoide il rischio di sviluppare neoplasie maligne è aumentato. L’uso di medicinali immunomodulatori può aumentare il rischio di neoplasie maligne.

Vaccinazione

Non si devono somministrare vaccini vivi o vivi attenuati contemporaneamente al trattamento con Actemra®, poiché la sicurezza di tale associazione non è stata stabilita.

In uno studio randomizzato aperto, pazienti adulti con ar in trattamento con Actemra® in combinazione con metotrexato, dopo la vaccinazione con vaccino polisaccaridico pneumococcico 23-valente e con vaccino antitubercolare, hanno mostrato una risposta immunitaria efficace paragonabile a quella dei pazienti trattati solo con metotrexato. Si raccomanda che tutti i pazienti, specialmente bambini e pazienti anziani, ricevano la vaccinazione in accordo con il calendario vaccinale nazionale vigente prima dell’inizio del trattamento con Actemra®. Si deve rispettare l’intervallo raccomandato (secondo le linee guida vigenti per la vaccinazione di pazienti in trattamento con agenti immunosoppressori) tra la vaccinazione con vaccini vivi e l’inizio del trattamento con Actemra®.

Rischio di disturbi cardiovascolari

I pazienti con artrite reumatoide con fattori di rischio (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia) hanno un rischio aumentato di disturbi cardiovascolari, che devono essere trattati secondo la terapia standard abituale.

Uso concomitante con antagonisti del fattore di necrosi tumorale

Non esiste esperienza sull’uso concomitante di Actemra® con antagonisti del fattore di necrosi tumorale o con altri medicinali biologici nel trattamento di pazienti con artrite reumatoide. Non si raccomanda l’uso contemporaneo di Actemra® con altri medicinali biologici.

GCA

La monoterapia con Actemra® non deve essere utilizzata per il trattamento di recidive acute, poiché l’efficacia in tali condizioni non è stata dimostrata. I glucocorticoidi devono essere somministrati in base alla valutazione medica e alle raccomandazioni pratiche.

aijs

Il sindrome di attivazione macrofagica (sam) è una condizione grave e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con aijs. L’effetto del medicinale Actemra® non è stato studiato in pazienti durante un episodio di sam negli studi clinici.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua interruzione.

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull’uso di Actemra® in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato un aumento del rischio di aborto spontaneo/morte embrionale/fetale con somministrazione del farmaco a dosi elevate. Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto.

Actemra® non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se il tocilizumab passi nel latte materno umano. Non è stato studiato il passaggio di Actemra® nel latte materno degli animali. La decisione di continuare/sospendere l’allattamento o di continuare/sospendere il trattamento con Actemra® deve essere presa valutando il beneficio dell’allattamento al seno per il neonato e il beneficio del trattamento con Actemra® per la donna.

Fertilità

I dati preclinici disponibili indicano l’assenza di effetti sulla fertilità durante il trattamento con Actemra®.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Actemra® ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati», capogiri).

Modalità e posologia di somministrazione.

Il tocilizumab nella forma farmaceutica per somministrazione sottocutanea viene somministrato mediante siringa preriempita con dispositivo di sicurezza dell'ago integrato.

Il trattamento deve essere iniziato da personale medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide (AR), dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIJ poliarticolare), dell'artrite idiopatica giovanile sistemica (AIJ sistemica) e/o dell'arterite di Horton (AH). La prima iniezione deve essere effettuata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Il paziente o i genitori/tutori possono eseguire autonomamente l'iniezione di Actemra®, solo se il medico lo ritiene opportuno, previo consenso del paziente o dei genitori/tutori riguardo alla necessità di un ulteriore monitoraggio medico e dopo aver seguito un'adeguata formazione sulla corretta tecnica di iniezione.

Nei pazienti in trattamento con tocilizumab per via endovenosa che vengono passati alla somministrazione sottocutanea, la prima dose sottocutanea deve essere somministrata al posto della successiva dose endovenosa pianificata, sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.

Tutti i pazienti in trattamento con Actemra® devono ricevere un'adeguata guida informativa per il paziente. È necessario valutare la capacità del paziente o dei genitori/tutori di utilizzare il medicinale per somministrazione sottocutanea in ambiente domestico e istruirli sulla necessità di informare il personale medico in caso di comparsa di sintomi di reazione allergica. In caso di comparsa di sintomi di reazioni allergiche gravi, il paziente deve rivolgersi immediatamente a un centro medico (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trattamento dell'artrite reumatoide

La dose raccomandata per il trattamento dell'artrite reumatoide è di 162 mg una volta alla settimana mediante iniezione sottocutanea.

I dati relativi alla transizione dai trattamenti con Actemra® in forma endovenosa a quelli in forma sottocutanea con dose fissa sono limitati. È necessario rispettare l'intervallo di somministrazione di una settimana.

Nel passaggio da una somministrazione endovenosa a una sottocutanea, la prima dose sottocutanea deve essere somministrata al posto della successiva dose endovenosa, sotto la supervisione di personale medico qualificato.

Trattamento dell'arterite di Horton

La dose raccomandata per il trattamento dell'arterite di Horton è di 162 mg una volta alla settimana per via sottocutanea, in associazione con una riduzione graduale del trattamento con glucocorticoidi. Il medicinale Actemra® può essere utilizzato in monoterapia dopo l'interruzione del trattamento con glucocorticoidi.

La monoterapia con Actemra® non deve essere utilizzata per il trattamento di recidive acute (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Considerata la natura cronica dell'AH e la durata del trattamento superiore alle 52 settimane, si devono prendere in considerazione l'attività della malattia, i consigli del medico e le preferenze del paziente.

Trattamento dell'artrite reumatoide e dell'arterite di Horton

Adeguamento della dose in caso di alterazioni dei parametri di laboratorio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e le tabelle 4–6)

Aumento dell'attività degli enzimi epatici

Tabella 4

Numero basso di neutrofili assoluti (ANC)

Non è raccomandato iniziare il trattamento con Actemra® in pazienti che non sono stati precedentemente trattati con questo medicinale se l'ANC è inferiore a 2 × 109/l.

Tabella 5

Basso numero di piastrine

Tabella 6

Trattamento dell'artrite reumatoide e dell'arterite gigantocellulare

Comparsa di una dose

Se il paziente ha saltato una dose di Actemra® (iniezione sottocutanea con regime settimanale entro 7 giorni dalla data prevista), deve assumere la dose mancata nel prossimo giorno previsto. Se il paziente ha saltato una dose di Actemra® (iniezione sottocutanea con regime ogni due settimane entro 7 giorni dalla data prevista), deve assumere immediatamente la dose mancata e la successiva dose prevista deve essere somministrata nel giorno previsto.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani (> 65 anni).

Pazienti con compromissione renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. L'uso di Actemra® nei pazienti con compromissione renale grave non è stato studiato. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale in questi pazienti.

Pazienti con compromissione epatica

L'uso di Actemra® nei pazienti con compromissione epatica non è stato studiato; pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni relative alla dose.

Bambini

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale Actemra® nella formulazione per somministrazione sottocutanea nei bambini dalla nascita fino a 1 anno di età non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

La modifica della dose del medicinale deve basarsi esclusivamente su un cambiamento sostenuto del peso corporeo del paziente nel tempo. Il medicinale Actemra® può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con MTX.

Pazienti con AIJ sS

La dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 1 anno è di 162 mg una volta alla settimana per via sottocutanea se il peso corporeo è ≥ 30 kg, oppure 162 mg ogni due settimane per via sottocutanea se il peso corporeo è < 30 kg.

Per il trattamento con Actemra® in formulazione per somministrazione sottocutanea, il peso corporeo minimo del paziente deve essere almeno 10 kg.

Pazienti con AIJ pA

La dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 2 anni è di 162 mg per via sottocutanea ogni due settimane se il peso corporeo è ≥ 30 kg, e di 162 mg per via sottocutanea ogni tre settimane se il peso corporeo è < 30 kg.

Modifica della dose in caso di alterazioni degli esami di laboratorio (AIJ sS e AIJ pA)

Se necessario, la dose di metotressato e/o di altri medicinali concomitanti deve essere modificata o il trattamento deve essere interrotto, e la somministrazione di tocilizumab deve essere sospesa fino al completamento della valutazione clinica. Poiché esistono molte patologie concomitanti che possono influenzare gli esami di laboratorio nei pazienti con AIJ sS o AIJ pA, la decisione di interrompere il trattamento con tocilizumab a causa di alterazioni degli esami di laboratorio deve basarsi su una valutazione medica individuale per ciascun paziente (vedere tabelle 7–9).

Aumento dell'attività degli enzimi epatici

Tabella 7

Numero basso di neutrofili assoluti (ANC)

Tabella 8

Piastrine basse

Tabella 9

La riduzione della frequenza di somministrazione di tocilizumab a causa di alterazioni dei parametri di laboratorio nei pazienti con AIGS o pGIA non è stata studiata.

Per i bambini con malattie diverse da AIGS o pGIA, la sicurezza e l'efficacia della formulazione del medicinale Actemra® per somministrazione sottocutanea non sono state stabilite.

I dati disponibili sull'uso della formulazione per somministrazione endovenosa indicano un miglioramento clinico entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con Actemra®. Se il paziente non mostra miglioramenti entro questo periodo, si deve riconsiderare attentamente la necessità di continuare la terapia.

Salto della dose

Se un paziente con AIGS non riceve l'iniezione settimanale sottocutanea di Actemra® entro 7 giorni dalla data prevista, deve ricevere la dose saltata al successivo appuntamento programmato. Se un paziente salta la dose sottocutanea di Actemra® con somministrazione ogni 2 settimane entro 7 giorni dalla data prevista, deve assumere immediatamente la dose saltata e la dose successiva alla data programmata.

Se un paziente con pGIA salta l'iniezione sottocutanea di Actemra® entro 7 giorni dalla data prevista, deve effettuare l'iniezione non appena se ne ricorda e la successiva in base al programma stabilito. Se un paziente salta l'iniezione sottocutanea di Actemra® per più di 7 giorni dalla data prevista o non è sicuro di quando debba effettuare l'iniezione, deve contattare il medico o il farmacista.

Modalità di somministrazione

Actemra® viene somministrato mediante iniezione sotto la pelle (sottocutanea).

Dopo un'adeguata formazione sulla tecnica di iniezione, i pazienti possono autoiniettarsi Actemra®, se il medico lo ritiene appropriato. L'intero contenuto della siringa preriempita (0,9 ml) deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. I siti raccomandati per l'iniezione (addome, coscia o spalla) devono essere alternati e il medicinale non deve mai essere iniettato in aree con verruche, cicatrici o in zone dolorose, con ematomi, arrossamenti, indurimenti o lesioni della pelle.

Actemra® è fornito in una siringa preriempita monouso dotata di un dispositivo di sicurezza per l'ago.

Dopo aver tolto la siringa preriempita dal frigorifero, si deve portare a temperatura ambiente (da 18 a 28 °C), attendendo da 25 a 30 minuti prima dell'iniezione di Actemra®. Non agitare la siringa preriempita. Dopo aver rimosso il tappo, l'iniezione deve essere effettuata entro 5 minuti per evitare l'evaporazione del medicinale e l'occlusione dell'ago.

Se la siringa preriempita non viene utilizzata entro 5 minuti dalla rimozione del tappo, la siringa deve essere smaltita in un contenitore resistente alle punture e deve essere utilizzata una nuova siringa preriempita. Se dopo l'inserimento dell'ago non si riesce a spingere lo stantuffo, la siringa preriempita deve essere smaltita in un contenitore resistente alle punture e deve essere utilizzata una nuova siringa preriempita.

Non utilizzare il medicinale se la soluzione è opaca, contiene particelle visibili o se il colore è diverso da incolore a giallastro, oppure se sono presenti segni di danneggiamento di qualsiasi parte della siringa preriempita.

I medicinali non utilizzati o i rifiuti derivanti dal loro uso devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Per informazioni dettagliate, vedere la sezione «Istruzioni per l'uso della siringa preriempita».

Dopo l'estrazione dal frigorifero, la siringa preriempita può essere conservata fino a 2 settimane a una temperatura non superiore a 30 °C.

Istruzioni per l'uso della siringa preriempita

Passo 1. Controllo visivo della siringa

• Togliere dall'apposita confezione cartacea la siringa contenuta nel frigorifero e aprirla. Non toccare i ganci di rilascio sulla siringa, poiché ciò potrebbe danneggiare la siringa.
• Estrarre la siringa dalla confezione cartacea e controllare visivamente la siringa e il medicinale al suo interno. È importante assicurarsi che la siringa e il medicinale siano sicuri per l'uso.
• Verificare la data di scadenza sulla confezione cartacea e sulla siringa per assicurarsi che non sia trascorsa. Non utilizzare la siringa se la data di scadenza è superata. È importante assicurarsi che la siringa e il medicinale siano sicuri per l'uso.

Smaltire la siringa e non utilizzarla se:

• il medicinale è torbido;
• il medicinale contiene particelle visibili;
• il colore del medicinale è diverso da incolore a giallastro;
• qualsiasi parte della siringa appare danneggiata.

Passo 2. Portare la siringa alla temperatura ambiente

• Non rimuovere il tappo dell'ago dalla siringa fino al passo 5. La rimozione prematura del tappo dell'ago potrebbe causare l'essiccazione del medicinale e l'occlusione dell'ago.
• Posizionare la siringa su una superficie pulita e piana e lasciarla riscaldare a temperatura ambiente (18–28 °C) per circa 25–30 minuti. Se la temperatura della siringa non viene portata a temperatura ambiente, ciò potrebbe causare disagio durante l'iniezione e difficoltà nel premere lo stantuffo.
• Non riscaldare la siringa con altri metodi.

Passo 3. Lavarsi le mani

• Lavarsi le mani con acqua e sapone.

Passo 4. Scegliere e preparare il sito di iniezione

• Le aree raccomandate per la somministrazione sono la parte anteriore o mediale della coscia e la parte inferiore dell'addome al di sotto dell'ombelico (ombelico), escludendo un'area di cinque centimetri direttamente intorno all'ombelico (fig. 1). Se l'iniezione viene eseguita da un caregiver, può essere utilizzata anche la parte esterna della spalla.

Fig. 1

• Ogni volta si deve utilizzare un sito diverso per l'iniezione, distante almeno tre centimetri dal sito utilizzato per l'iniezione precedente.
• Non iniettare il medicinale in aree soggette a irritazione da cintura o cintura. Non iniettare il medicinale in nei, cicatrici, ematomi o aree in cui la pelle è delicata, arrossata, indurita o danneggiata.
• Pulire l'area scelta per l'iniezione utilizzando un tampone alcolico per ridurre il rischio di infezione.
• Lasciare asciugare la pelle per circa 10 secondi.
• Non toccare l'area pulita prima dell'iniezione. Non ventilare né soffiare sull'area pulita.

Passo 5. Rimuovere il tappo dell'ago

• Non tenere la siringa per lo stantuffo durante la rimozione del tappo dell'ago.
• Tenere saldamente il tappo dell'ago della siringa con una mano e rimuoverlo con l'altra mano (fig. 2). Se non si riesce a rimuovere il tappo dell'ago, si deve chiedere aiuto al caregiver o al medico.

Fig. 2

• Non toccare l'ago e assicurarsi che l'ago non tocchi alcuna superficie.
• Si può notare una goccia di liquido all'estremità dell'ago. Questo è normale.
• Gettare il tappo dell'ago in un contenitore resistente alle punture o in un contenitore per oggetti taglienti.

NOTA: Dopo aver rimosso il tappo dell'ago, la siringa deve essere utilizzata immediatamente.

• Se la siringa non viene utilizzata entro 5 minuti dalla rimozione del tappo, deve essere smaltita utilizzando un contenitore resistente alle punture o un contenitore per oggetti taglienti e deve essere utilizzata una nuova siringa. Se il tappo dell'ago è stato rimosso da più di 5 minuti, potrebbe essere più difficile effettuare l'iniezione, poiché il medicinale potrebbe essiccarsi e occludere l'ago.
• Non rimettere mai il tappo dell'ago dopo averlo rimosso.

Passo 6. Eseguire l'iniezione

• Tenere la siringa in modo comodo.
• Per assicurarsi che l'ago possa essere inserito correttamente sotto la pelle, formare una piega della pelle libera nell'area pulita per l'iniezione con l'altra mano (fig. 3). La formazione della piega cutanea è importante per assicurarsi che il medicinale venga iniettato sotto la pelle (nel tessuto adiposo) e non più in profondità (nei muscoli). Un'iniezione intramuscolare può causare disagio durante la somministrazione.
• Non tenere la siringa per lo stantuffo e non premere lo stantuffo durante l'inserimento dell'ago nella pelle.
• Inserire completamente l'ago nella piega cutanea con un movimento rapido e deciso, ad un angolo compreso tra 45° e 90°.

Fig. 3

È importante scegliere l'angolo corretto per assicurarsi che il medicinale venga iniettato sotto la pelle (nel tessuto adiposo), altrimenti l'iniezione potrebbe essere dolorosa e il medicinale potrebbe non funzionare.

• Successivamente, mantenendo la siringa nella stessa posizione, rilasciare la piega cutanea.
• Somministrare lentamente tutto il medicinale, premendo delicatamente lo stantuffo fino a quando non è completamente abbassato (fig. 4). Si deve premere lo stantuffo fino in fondo per assicurarsi di ricevere la dose completa del medicinale e per verificare che i ganci di rilascio siano completamente spostati. Se lo stantuffo non viene premuto completamente, il cappuccio di protezione non coprirà completamente l'ago dopo il suo ritiro. Se l'ago non è completamente coperto, si deve fare attenzione e posizionare la siringa con l'ago in un contenitore resistente alle punture per evitare lesioni da ago.

Fig. 4

• Quando lo stantuffo è completamente abbassato, continuare a premere verso il basso per assicurarsi che tutto il medicinale sia somministrato prima di estrarre l'ago dalla pelle.
• Continuare a premere sullo stantuffo mentre si estrae l'ago dalla pelle con lo stesso angolo utilizzato per l'inserimento (fig. 5).
• Se dopo l'inserimento dell'ago non si riesce a premere lo stantuffo verso il basso, si deve gettare la siringa preriempita in un contenitore resistente alle punture e utilizzare una nuova siringa preriempita (si deve ricominciare dal passo 2). Se si verificano ancora difficoltà, consultare il medico.

Fig. 5

• Dopo aver completamente estratto l'ago dalla pelle, si può rilasciare lo stantuffo, quindi il dispositivo di protezione per l'ago coprirà l'ago (fig. 6).

Fig. 6

• Se si notano gocce di sangue nel sito di iniezione, si può premere delicatamente il sito con una pallina di cotone sterile o garza per circa 10 secondi.
• Non strofinare il sito di iniezione.

Passo 7. Smaltimento della siringa

• Non tentare di rimettere il tappo sull'ago della siringa usata.
• Gettare le siringhe usate in un contenitore resistente alle punture o in un contenitore per oggetti taglienti. Chiedere al medico o al farmacista informazioni su dove ottenere un contenitore per oggetti taglienti o su altri tipi di contenitori resistenti alle punture che si possono utilizzare per lo smaltimento sicuro delle siringhe usate, se non si dispone di un tale contenitore.

Consultare il medico per ottenere istruzioni su come smaltire correttamente le siringhe usate. Potrebbero esistere normative locali o statali riguardo allo smaltimento delle siringhe usate.

Non gettare le siringhe usate o i contenitori resistenti alle punture nei rifiuti domestici e non riutilizzarli.

• Smaltire il contenitore pieno secondo le raccomandazioni del medico o del farmacista.
• Conservare sempre il contenitore resistente alle punture in un luogo inaccessibile ai bambini.

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di Actemra® nella formulazione per somministrazione sottocutanea nei bambini dalla nascita fino a 1 anno non sono state stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio.

I dati sul sovradosaggio con il medicinale Actemra® sono limitati. In un caso di sovradosaggio accidentale con somministrazione endovenosa di 40 mg/kg in un paziente con mieloma multiplo, non sono state osservate reazioni avverse.

Non sono state osservate neanche reazioni avverse gravi in volontari sani che hanno ricevuto una dose singola di Actemra® fino a 28 mg/kg, sebbene sia stata osservata neutropenia dose-limitante.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza sintetico

Il profilo di sicurezza si basa sui dati di 4510 pazienti che hanno ricevuto Actemra® in studi clinici; la maggior parte di questi pazienti ha partecipato a studi sull'AR negli adulti (n = 4009), mentre il resto ha partecipato a studi su arterite di Horton (GCA) (n = 149), artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pGIA) (n = 240) e artrite idiopatica giovanile sistemica (sGIA) (n = 112). Il profilo di sicurezza di Actemra® per queste indicazioni rimane simile e non differenziato.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati: infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione arteriosa e aumento dei livelli di ALT.

Gli effetti indesiderati più gravi sono stati: infezioni gravi, complicanze da diverticolite e reazioni di ipersensibilità.

Dati aggregati sugli effetti indesiderati

I dati aggregati sugli effetti indesiderati provenienti da studi clinici e/o dall'esperienza post-commercializzazione, segnalazioni spontanee, letteratura scientifica e studi non interventistici sono riportati di seguito utilizzando il dizionario medico per le attività regolatorie (MedDRA), classificati per sistemi e organi e frequenza di insorgenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000) o molto raro (<1/10000). All'interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: comune – leucopenia, neutropenia, ipofibrinogenemia.

Disturbi del sistema endocrino: non comune – ipotiroidismo.

Disturbi della vista: comune – congiuntivite.

Disturbi del sistema gastrointestinale: comune – ulcere della bocca, gastrite, dolore addominale; non comune – stomatite, ulcera gastrica.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: molto comune – reazioni nel sito di iniezione, comune – edema periferico, reazioni di ipersensibilità.

Disturbi epatobiliari: raro – danno epatico indotto da farmaco, epatite, ittero; molto raro – insufficienza epatica.

Sistema immunitario: anafilassi (fatale)1,2,3.

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni delle vie respiratorie superiori; comune – flemmoni, polmonite, infezioni da Herpes simplex e Herpes zoster; non comune – diverticolite.

Esami di laboratorio: comune – aumento delle transaminasi epatiche, aumento di peso, aumento del livello di bilirubina totale*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – ipercolesterolemia*; non comune – ipertrigliceridemia.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri.

Disturbi renali e del tratto urinario: non comune – nefrolitiasi.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: comune – tosse, dispnea.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee, prurito, orticaria; raro – sindrome di Stevens-Johnson3.

Disturbi vascolari: comune – ipertensione arteriosa.

* Include aumenti rilevati durante il monitoraggio di laboratorio (vedi sotto).

1 Vedi sezione «Controindicazioni».

2 Vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

3 Questo effetto indesiderato è stato osservato durante la sorveglianza post-commercializzazione, ma non negli studi clinici controllati.

La categoria di frequenza è stata valutata come limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%, calcolato sulla base del numero totale di pazienti che hanno ricevuto tocilizumab negli studi clinici.

Trattamento dell'AR

Somministrazione endovenosa

La sicurezza di Actemra® è stata studiata in 5 studi clinici controllati in doppio cieco di fase III e durante i periodi di estensione.

Tutte le popolazioni di controllo includevano tutti i pazienti dei periodi in doppio cieco di ciascuno studio di base, dalla randomizzazione fino alla prima modifica della dose o al raggiungimento del periodo di due anni nello studio. Il periodo di controllo fu di 6 mesi in 4 di questi studi e di fino a 2 anni in 1 studio. Negli studi controllati in doppio cieco con placebo, 774 pazienti ricevettero Actemra® alla dose di 4 mg/kg in combinazione con metotrexato, 1870 pazienti ricevettero tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in combinazione con metotrexato/altro farmaco antinfiammatorio modificatore della malattia e 288 pazienti ricevettero tocilizumab alla dose di 8 mg/kg come monoterapia.

La popolazione totale includeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di Actemra® durante il periodo in doppio cieco con placebo o durante il periodo aperto di estensione degli studi. 3577 su 4009 pazienti furono trattati per almeno 6 mesi, 3296 pazienti per almeno 1 anno, 2806 pazienti per almeno 2 anni e 1222 per 3 anni.

Descrizione di effetti indesiderati specifici

Infezioni

Negli studi controllati di 6 mesi, l'incidenza di infezioni con Actemra® alla dose di 8 mg/kg in combinazione con FARMACI ANTINFIAMMATORI MODIFICATORI DELLA MALATTIA (FAMM) era di 127 casi per 100 pazienti-anno rispetto a 112 casi per 100 pazienti-anno nel gruppo placebo in combinazione con FAMM. Nella popolazione con esposizione prolungata, l'incidenza totale di infezioni con Actemra® era di 108 per 100 pazienti-anno di esposizione.

Negli studi clinici controllati di 6 mesi, l'incidenza di infezioni gravi nel gruppo che riceveva Actemra® alla dose di 8 mg/kg in combinazione con FAMM era di 5,3 casi per 100 pazienti-anno di esposizione rispetto a 3,9 casi per 100 pazienti-anno di esposizione nel gruppo placebo in combinazione con FAMM. Nello studio di monoterapia, l'incidenza di infezioni gravi era di 3,6 casi per 100 pazienti-anno di esposizione nel gruppo Actemra® rispetto al gruppo metotrexato (1,5 casi per 100 pazienti-anno di esposizione).

Nella popolazione di tutte le esposizioni, l'incidenza totale di infezioni gravi era di 4,7 per 100 pazienti-anno. Sono state registrate infezioni gravi, alcune con esito fatale, tra cui polmonite, flemmoni, herpes zoster, gastroenteriti, diverticoliti, setticemia, artriti batteriche. Sono stati segnalati casi di infezioni opportunistiche.

Malattia polmonare interstiziale

Alterazioni della funzione polmonare possono aumentare il rischio di sviluppare infezioni. Sono disponibili segnalazioni post-marketing di malattia polmonare interstiziale (inclusi pneumonite e fibrosi polmonare), alcuni casi con esito fatale.

Perforazioni del tratto gastrointestinale

Negli studi controllati di 6 mesi, nel gruppo di pazienti che ricevevano Actemra®, l'incidenza totale di perforazione del tratto gastrointestinale era di 0,26 per 100 pazienti-anno. Nella popolazione con esposizione prolungata, l'incidenza totale di perforazione del tratto gastrointestinale era di 0,28 per 100 pazienti-anno. Nel complesso, i casi di perforazione del tratto gastrointestinale durante il trattamento con Actemra® erano complicanze da diverticolite e includevano peritonite purulenta diffusa, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistola e ascesso.

Reazioni da infusione

Negli studi controllati di 6 mesi, gli effetti indesiderati legati alla somministrazione del farmaco (reazioni singole che si verificano durante o entro 24 ore dalla somministrazione) si sono verificati nel 6,9% dei pazienti che ricevevano tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in combinazione con FAMM e nel 5,1% dei pazienti che ricevevano placebo più FAMM. Gli eventi avversi osservati durante la somministrazione erano principalmente episodi di aumento della pressione arteriosa. Gli effetti indesiderati osservati entro 24 ore dalla fine della somministrazione erano cefalea e reazioni cutanee (eruzioni, orticaria). Queste reazioni non hanno portato a limitazioni della terapia.

L'incidenza di reazioni anafilattiche (6 su 3778 pazienti, 0,2%) è risultata più alta nei pazienti che ricevevano il farmaco alla dose di 4 mg/kg rispetto a quelli che ricevevano il farmaco alla dose di 8 mg/kg. Negli studi clinici controllati e aperti, reazioni di ipersensibilità clinicamente significative indotte dalla somministrazione di Actemra® e che richiedevano l'interruzione del trattamento si sono verificate in 13 su 3778 pazienti (0,3%). Tali reazioni si sono verificate generalmente tra la seconda e la quinta infusione di tocilizumab (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). È stata segnalata anafilassi fatale dopo la commercializzazione durante il trattamento con Actemra® per via endovenosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Immunogenicità

Complessivamente, 2876 pazienti sono stati sottoposti a test per la presenza di anticorpi contro Actemra® negli studi controllati di 6 mesi. In 6 (1,6%) su 46 pazienti in cui sono stati rilevati anticorpi anti-Actemra®, ciò era associato a reazioni di ipersensibilità clinicamente significative che hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento in 5 pazienti. In 30 pazienti (1,1%) sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti.

Modifiche degli esami di laboratorio

Neutrofili

Negli studi controllati di 6 mesi, una riduzione dei neutrofili sotto 1 × 109/l è stata osservata nel 3,4% dei pazienti trattati con Actemra® alla dose di 8 mg/kg in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificatore della malattia, rispetto a meno dello 0,1% dei pazienti che ricevevano placebo in combinazione con FAMM. Circa la metà delle riduzioni ANC sotto 1 × 109/l si è verificata entro 8 settimane dall'inizio del trattamento. Una riduzione dei neutrofili sotto 0,5 × 109/l è stata osservata nell'0,3% dei pazienti che ricevevano Actemra® alla dose di 8 mg/kg in combinazione con FAMM. Sono stati segnalati casi di infezioni con neutropenia.

Durante il periodo controllato in doppio cieco degli studi con esposizione prolungata, il profilo e la frequenza della riduzione dei neutrofili corrispondevano ai risultati registrati negli studi clinici controllati di 6 mesi.

Trombociti

Negli studi controllati di 6 mesi, una riduzione dei trombociti sotto 100 × 103/µl è stata osservata nell'1,7% dei pazienti che ricevevano Actemra® alla dose di 8 mg/kg in combinazione con un farmaco antinfiammatorio modificatore della malattia, rispetto a meno dell'1% dei pazienti che ricevevano placebo in combinazione con FAMM. Queste modifiche non sono state associate a episodi emorragici.

Durante il periodo controllato in doppio cieco degli studi con esposizione prolungata, il profilo e la frequenza della riduzione dei trombociti corrispondevano ai risultati registrati negli studi clinici controllati di 6 mesi.

Panzipopia è stata segnalata molto raramente nel periodo post-marketing.

Aumento dell'attività delle transaminasi epatiche

Negli studi clinici controllati di 6 mesi, un aumento transitorio dell'attività di ALT/AST (oltre 3 volte il limite superiore della norma) è stato osservato nel 2,1% dei pazienti trattati con Actemra® alla dose di 8 mg/kg e nel 4,9% dei pazienti trattati con metotrexato. Queste modifiche si sono verificate nel 6,5% dei pazienti che ricevevano Actemra® alla dose di 8 mg/kg in combinazione con FAMM e nell'1,5% dei pazienti che ricevevano placebo in combinazione con FAMM.

L'aggiunta di farmaci potenzialmente epatotossici (ad es. metotrexato) alla monoterapia con Actemra® ha portato a un aumento dell'incidenza di aumenti delle transaminasi. Un aumento di ALT/AST oltre 5 volte il limite superiore della norma è stato osservato nello 0,7% dei pazienti in monoterapia con tocilizumab e nell'1,4% dei pazienti che ricevevano tocilizumab in combinazione con FAMM. In questi casi, la maggior parte dei pazienti ha interrotto definitivamente il trattamento con tocilizumab. Durante il monitoraggio di laboratorio di routine, nel periodo controllato in doppio cieco, l'incidenza di aumento della bilirubina indiretta oltre il limite superiore della norma, definito come parametro di laboratorio di routine, nei pazienti che ricevevano Actemra® alla dose di 8 mg/kg in combinazione con FAMM, era del 6,2%. Nel complesso, nel 5,8% dei pazienti si è osservato un aumento della bilirubina indiretta da 1 a 2 volte il limite superiore della norma e nello 0,4% più di 2 volte il limite superiore della norma.

Durante il periodo controllato in doppio cieco degli studi con esposizione prolungata, il carattere e la frequenza dell'aumento di ALT/AST corrispondevano ai risultati registrati negli studi clinici controllati di 6 mesi.

Modifiche dei parametri del metabolismo lipidico

Durante il monitoraggio di laboratorio di routine negli studi controllati di 6 mesi, si è osservato comunemente un aumento dei parametri del metabolismo lipidico (colesterolo totale, trigliceridi, LDL e/o HDL). Nel monitoraggio di laboratorio di routine negli studi clinici, un aumento persistente del colesterolo totale ≥ 6,2 mmol/l è stato osservato nel 24% dei pazienti e un aumento persistente di LDL ≥ 4,1 mmol/l nel 15% dei pazienti trattati con Actemra®. L'aumento dei parametri lipidici è stato efficacemente gestito con farmaci ipolipemizzanti.

Durante il periodo controllato in doppio cieco degli studi con esposizione prolungata, il carattere e la frequenza dell'aumento dei parametri lipidici corrispondevano ai risultati registrati negli studi clinici controllati di 6 mesi.

Neoplasie maligne

I dati clinici non sono sufficienti per valutare la possibilità di sviluppare neoplasie maligne dopo l'uso di tocilizumab. La valutazione a lungo termine della sicurezza del farmaco è in corso.

Reazioni cutanee

Sono state segnalate raramente casi di sindrome di Stevens-Johnson nel periodo post-marketing.

Somministrazione sottocutanea

Trattamento dell'AR

La sicurezza dell'uso di Actemra® per iniezione sottocutanea in pazienti con artrite reumatoide è stata studiata in uno studio in doppio cieco, controllato, multicentrico, denominato SC-I. SC-I è uno studio in cui l'efficacia e la sicurezza di Actemra® alla dose di 162 mg una volta alla settimana sono state confrontate con la somministrazione endovenosa alla dose di 8 mg/kg in 1262 pazienti con artrite reumatoide. Tutti i pazienti ricevevano una terapia di base con farmaci antinfiammatori modificatori della malattia non biologici. La sicurezza e l'immunogenicità di Actemra® per via sottocutanea corrispondevano al noto profilo di sicurezza di tocilizumab per via endovenosa, e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse. Una frequenza più alta di reazioni nel sito di iniezione è stata osservata nel gruppo con somministrazione sottocutanea rispetto al gruppo con somministrazione endovenosa, in cui era somministrato placebo per via sottocutanea.

Reazioni nel sito di iniezione

Durante il periodo controllato di 6 mesi dello studio SC-I, l'incidenza di reazioni nel sito di iniezione era del 10,1% (64/631) e del 2,4% (15/631) rispettivamente per tocilizumab per iniezione sottocutanea settimanale e placebo per iniezione sottocutanea (gruppo con somministrazione endovenosa). Queste reazioni nel sito di iniezione (inclusi eritema, prurito, dolore ed ematoma) erano di gravità da lieve a moderata. La maggior parte erano reversibili senza alcun trattamento e non richiedevano l'interruzione del farmaco.

Immunogenicità

Nello studio clinico SC-I, complessivamente 625 pazienti che ricevevano Actemra® alla dose di 162 mg una volta alla settimana sono stati sottoposti a test per la presenza di anticorpi contro Actemra® durante il periodo controllato di 6 mesi. In cinque pazienti (0,8%) sono stati rilevati anticorpi anti-Actemra®; in ognuno di essi sono stati prodotti anticorpi neutralizzanti anti-Actemra®. In un paziente è stato rilevato un risultato positivo per l'isotipo IgE (0,2%).

Nello studio clinico SC-II, complessivamente 434 pazienti che ricevevano Actemra® alla dose di 162 mg ogni 2 settimane sono stati sottoposti a test per la presenza di anticorpi contro Actemra® durante il periodo controllato di 6 mesi. In sette pazienti (1,6%) sono stati rilevati anticorpi anti-Actemra®, in sei di essi (1,4%) sono stati prodotti anticorpi neutralizzanti anti-Actemra®. In quattro pazienti è stato rilevato un risultato positivo per l'isotipo IgE (0,9%).

Non è stata osservata correlazione tra la produzione di anticorpi e risposta clinica o reazioni avverse.

Alterazioni ematologiche

Neutrofili

Durante il monitoraggio di laboratorio di routine nello studio controllato di 6 mesi su tocilizumab SC-I, una riduzione dei neutrofili sotto 1 × 109/l è stata osservata nel 2,9% dei pazienti ai quali il farmaco è stato somministrato sottocutaneamente una volta alla settimana.

Non è stata osservata una chiara correlazione tra riduzione dei neutrofili sotto 1 × 109/l e insorgenza di infezioni gravi.

Trombociti

Durante il monitoraggio di laboratorio di routine nello studio controllato di 6 mesi SC-I, nessun paziente al quale il farmaco è stato somministrato sottocutaneamente una volta alla settimana ha mostrato una riduzione del numero di piastrine ≤ 50 × 103/µl.

Aumento dell'attività delle transaminasi epatiche

Durante il monitoraggio di laboratorio di routine nello studio controllato di 6 mesi su Actemra® SC-I, un aumento dell'attività di ALT o AST ≥ 3 × limite superiore della norma è stato osservato rispettivamente nel 6,5% e 1,4% dei pazienti con somministrazione sottocutanea settimanale.

Modifiche dei parametri del metabolismo lipidico

Durante il monitoraggio di laboratorio di routine nello studio controllato di 6 mesi su Actemra® SC-I, un aumento persistente del colesterolo totale > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) è stato osservato nel 19% dei pazienti e un aumento persistente di LDL a ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) nel 9% dei pazienti ai quali il farmaco è stato somministrato sottocutaneamente una volta alla settimana.

Somministrazione sottocutanea

Trattamento della sGIA

Il profilo di sicurezza di Actemra® per somministrazione sottocutanea è stato studiato in 51 bambini con sGIA (età da 1 a 17 anni). Nel complesso, gli effetti indesiderati nei pazienti con sGIA erano simili per tipo a quelli osservati nei pazienti con AR (vedi sezione «Effetti indesiderati» sopra).

Infezioni

L'incidenza di infezioni nei pazienti con sGIA trattati con Actemra® per somministrazione sottocutanea era paragonabile a quella nei pazienti con sGIA trattati con Actemra® per somministrazione endovenosa.

Reazioni nel sito di somministrazione

Nello studio sulla somministrazione sottocutanea di Actemra® (WA28118), nel complesso nel 41,2% (21/51) dei pazienti con sGIA sono state osservate reazioni nel sito di somministrazione sottocutanea di Actemra®. Le reazioni più comuni nel sito di somministrazione erano eritema, prurito, dolore e gonfiore nel sito di iniezione. La maggior parte delle reazioni segnalate nel sito di somministrazione era di grado 1; tutte le reazioni segnalate erano lievi e nessuna ha portato all'interruzione o alla sospensione del trattamento.

Immunogenicità

Nello studio sulla somministrazione sottocutanea di Actemra® (WA28118), 46 su 51 (90,2%) pazienti sono stati sottoposti a test per la presenza di anticorpi anti-tocilizumab al basale e almeno una volta durante lo studio. In nessun paziente sono stati sviluppati anticorpi anti-tocilizumab dopo il basale.

Deviazioni degli esami di laboratorio dalla norma

In uno studio aperto di 52 settimane sulla somministrazione sottocutanea (WA28118), una riduzione del numero di neutrofili a livelli inferiori a 1 × 109/l è stata osservata nel 23,5% dei pazienti trattati con Actemra® per somministrazione sottocutanea. Una riduzione del numero di trombociti a livelli inferiori a 100 × 103/µl è stata osservata nel 2% dei pazienti trattati con Actemra® per somministrazione sottocutanea. Un aumento di ALT o AST a ≥ 3 × limite superiore della norma è stato osservato rispettivamente nel 9,8% e 4,0% dei pazienti trattati con Actemra® per somministrazione sottocutanea.

Modifiche dei parametri del metabolismo lipidico

In uno studio aperto di 52 settimane sulla somministrazione sottocutanea del farmaco (WA28118), nel 23,4% e 35,4% dei pazienti, in qualsiasi momento durante il trattamento in studio, è stato osservato un aumento del colesterolo LDL a ≥ 130 mg/dl e del colesterolo totale a ≥ 200 mg/dl rispettivamente.

Somministrazione sottocutanea

Il profilo di sicurezza della somministrazione sottocutanea di Actemra® è stato anche valutato in 52 bambini con pGIA. L'esposizione totale ad Actemra® nella popolazione totale di esposizione di pazienti con pGIA era di 184,4 pazienti-anno per tocilizumab somministrato endovena e di 50,4 pazienti-anno per tocilizumab somministrato sottocutaneamente. Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con pGIA corrispondeva al noto profilo di sicurezza di Actemra®, ad eccezione delle reazioni nel sito di somministrazione. Nei pazienti con pGIA, le reazioni nel sito di somministrazione dopo iniezione sottocutanea di Actemra® si sono verificate più frequentemente rispetto ai pazienti adulti con AR.

Infezioni

Nello studio sulla somministrazione sottocutanea di Actemra®, l'incidenza di infezioni nei pazienti con pGIA trattati con Actemra® per somministrazione sottocutanea era simile a quella nei pazienti con pGIA trattati con Actemra® per somministrazione endovenosa.

Reazioni nel sito di somministrazione

Nel complesso, nel 28,8% (15/52) dei pazienti con pGIA si sono verificate reazioni nel sito di somministrazione dopo somministrazione sottocutanea di Actemra®. Queste reazioni si sono verificate nel 44% dei pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg rispetto al 14,8% dei pazienti con peso corporeo < 30 kg. Le reazioni più comuni nel sito di somministrazione erano arrossamento della pelle, gonfiore, ematoma, dolore e prurito. Tutte le reazioni segnalate erano lievi – grado 1. Nessuna delle reazioni ha portato all'interruzione o alla sospensione del trattamento.

Immunogenicità

Nello studio sulla somministrazione sottocutanea, nel 5,8% (3 su 52) dei pazienti è stata osservata la formazione di anticorpi neutralizzanti anti-tocilizumab senza sviluppo di reazioni di ipersensibilità gravi o clinicamente significative. Di questi 3 pazienti, 1 ha successivamente interrotto la partecipazione allo studio. Non è stata osservata correlazione tra la formazione di anticorpi e risposta clinica o eventi avversi.

Deviazioni degli esami di laboratorio dalla norma

Secondo i risultati del monitoraggio di laboratorio standard nella popolazione totale, una riduzione del numero di neutrofili sotto 1 × 109/l è stata osservata nel 15,4% dei pazienti trattati con Actemra® per via sottocutanea. Un aumento di ALT o AST ≥ 3 × limite superiore della norma è stato osservato rispettivamente nel 9,6% e 3,8% dei pazienti trattati con Actemra® per via sottocutanea. Una riduzione del numero di piastrine ≤ 50 × 103/µl non è stata osservata nei pazienti trattati con Actemra® per via sottocutanea.

Parametri del metabolismo lipidico

Nello studio sulla somministrazione sottocutanea di Actemra®, nel 14,3% e 12,8% dei pazienti, in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento in studio, è stato osservato un aumento del colesterolo LDL a ≥ 130 mg/dl e del colesterolo totale a ≥ 200 mg/dl rispettivamente.

Somministrazione sottocutanea

La sicurezza della somministrazione sottocutanea di Actemra® è stata studiata in uno studio di fase III (WA28119) su 251 pazienti con GCA. La durata totale del trattamento con Actemra® per tutti i pazienti è stata di 138,5 pazienti-anno durante il periodo di 12 mesi dello studio in doppio cieco con placebo. Il profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con GCA trattati con Actemra® corrispondeva al noto profilo di sicurezza di Actemra® (vedi «Dati aggregati sugli effetti indesiderati» sopra).

Infezioni

L'incidenza di infezioni/infezioni gravi era simile nel gruppo con somministrazione settimanale di Actemra® (200,2/9,7 casi per 100 pazienti-anno), nel gruppo con placebo con riduzione della dose di prednisone in 26 settimane (156,0/4,2 casi per 100 pazienti-anno) e nel gruppo con placebo con riduzione della dose di prednisone in 52 settimane (210,2/12,5 casi per 100 pazienti-anno).

Reazioni nel sito di iniezione

Nel gruppo con somministrazione sottocutanea settimanale di Actemra®, complessivamente il 6% (6 su 100) dei pazienti ha segnalato una reazione avversa nel sito di iniezione sottocutanea. Non sono state segnalate reazioni avverse gravi nel sito di somministrazione né che richiedessero l'interruzione del trattamento.

Immunogenicità

Nel gruppo con somministrazione sottocutanea settimanale di Actemra®, in un paziente (1,1%, 1 su 95) si sono sviluppati anticorpi neutralizzanti positivi contro Actemra®, sebbene non di isotipo IgE. In questo paziente non si è sviluppata una reazione di ipersensibilità né una reazione nel sito di somministrazione.

Deviazioni ematologiche

Neutrofili

Durante il monitoraggio di laboratorio programmato nello studio clinico controllato di 12 mesi su Actemra®, una riduzione del numero di neutrofili sotto 1 × 109/l è stata osservata nel 4% dei pazienti del gruppo con somministrazione sottocutanea settimanale. Questo fenomeno non è stato osservato in nessuno dei gruppi con somministrazione di placebo con riduzione della dose di prednisone.

Trombociti

Durante il monitoraggio di laboratorio programmato nello studio clinico controllato di 12 mesi su Actemra®, un paziente (1%, 1 su 100) nel gruppo con somministrazione sottocutanea settimanale di Actemra® ha avuto un singolo episodio temporaneo di riduzione del numero di piastrine a < 100 × 103/µl senza episodi emorragici correlati. Una riduzione del numero di piastrine sotto 100 × 103/µl non è stata osservata in nessuno dei gruppi con somministrazione di placebo con riduzione della dose di prednisone.

Aumento dei livelli delle transaminasi epatiche

Durante il monitoraggio di laboratorio programmato nello studio clinico controllato di 12 mesi su Actemra®, un aumento del livello di ALT ≥ 3 × limite superiore della norma è stato osservato nel 3% dei pazienti del gruppo con somministrazione sottocutanea settimanale di Actemra® rispetto al 2% nel gruppo con somministrazione di placebo con riduzione della dose di prednisone in 52 settimane e nessun caso nel gruppo con somministrazione di placebo con riduzione della dose di prednisone in 26 settimane. Un aumento del livello di AST > 3 × limite superiore della norma è stato osservato nell'1% dei pazienti nel gruppo con somministrazione sottocutanea settimanale di Actemra® rispetto allo 0% nei pazienti in ciascuno dei gruppi con somministrazione di placebo con riduzione della dose di prednisone.

Modifiche dei parametri del metabolismo lipidico

Durante il monitoraggio di laboratorio programmato nello studio clinico controllato di 12 mesi su Actemra®, un aumento persistente del colesterolo totale > 6,2 mmol/l (240 mg/dl) è stato osservato nel 34% dei pazienti e un aumento persistente di LDL a ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) nel 15% dei pazienti nel gruppo con somministrazione sottocutanea settimanale di Actemra®.

La segnalazione di effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

Siringa preriempita da 1 ml, con cilindro in vetro incolore (classe 1), lubrificato con olio di silicone, dotata di ago in acciaio inossidabile (26G 1/2) fissato con adesivo, chiusa con tappo in poliisoprene e con stantuffo in butilgomma laminato con polimero fluorurato, dotata di dispositivo di sicurezza per l'ago. Confezione da 4 siringhe preriempite in scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera