Агрелид

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АГРЕЛИД (AGRELID)

Состав:

действующее вещество: анагрелид;

1 капсула содержит анагрелида 0,5 мг в форме анагрелида гидрохлорида моногидрата;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, магния стеарат;

состав капсулы: диоксид кремния, натрия лаурилсульфат, диоксид титана (Е 171), вода очищенная, желатин.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

непрозрачные капсулы твердые желатиновые белого или почти белого цвета, размер № 4, с надписью черного цвета «0,5 mg» на корпусе и крышечке капсулы. Капсулы заполнены гранулами белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противонововластные средства. Анагрелид. Код АТХ L01X X35.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Агрелид — специфическое средство, влияющее на снижение количества тромбоцитов в периферической крови.

При пероральном применении анагрелид вызывает дозозависимое и обратимое снижение количества тромбоцитов в периферической крови. Механизмы, с помощью которых анагрелид вызывает снижение количества тромбоцитов, до сих пор изучаются.

Данные клинических исследований свидетельствуют, что анагрелид ингибирует гиперсозревание мегакариоцитов, при этом это явление является дозозависимым. В образцах крови, полученных от здоровых добровольцев, принимавших анагрелид, наблюдались нарушения постмитотической фазы развития мегакариоцитов, уменьшение их размеров и плоидности. В терапевтических дозах анагрелид не приводит к существенному изменению количества лейкоцитов, оказывает слабое клинически незначимое снижение количества эритроцитов.

Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III циклического АМФ. Ингибиторы фосфодиэстеразы III циклического АМФ могут вызывать снижение агрегации тромбоцитов. Однако значительное снижение агрегации тромбоцитов наблюдается при применении более высоких доз, чем это необходимо для снижения количества тромбоцитов. Применение анагрелида не приводит к существенному изменению таких параметров, как время свёртывания крови и продолжительность жизни тромбоцитов, при этом не изменяется и морфология костного мозга. Применение анагрелида не влияет на артериальное давление, частоту пульса, показатели анализа мочи и ЭКГ.

Фармакокинетика.

При пероральном поступлении в организм анагрелид быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. 76 % содержимого капсулы всасывается в кишечнике.

При пероральном поступлении анагрелида в дозе от 0,5 до 2,0 мг соблюдается линейность параметров фармакокинетики. При применении дозы анагрелида 0,5 мг натощак период полувыведения препарата в плазме крови составляет 1,3 часа. Согласно этим данным, оптимальным можно считать применение препарата от 2 до 4 раз в сутки.

При многократном приёме анагрелид не накапливается в плазме крови. Препарат быстро подвергается метаболизму, основной метаболит выводится с мочой в течение 24 часов, менее 1 % выделяется в неизменённом виде.

Одновременный приём пищи замедляет всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта. Поэтому при применении анагрелида с пищей или после неё он дольше определяется в крови, чем при применении натощак. При применении дозы анагрелида 0,5 мг после приёма пищи отмечается умеренное снижение биодоступности в среднем на 14 %, при этом период полувыведения в плазме крови незначительно повышался до 1,8 часа.

Фармакокинетические исследования с однократным применением 1 мг анагрелида у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не выявили значительных изменений фармакокинетических параметров.

Фармакокинетические исследования с однократным применением 1 мг анагрелида у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности свидетельствуют об увеличении периода полувыведения препарата в 8 раз.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение тромбоцитемии у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями с целью снижения количества тромбоцитов, уменьшения риска развития тромбоза и устранения связанных симптомов, включая тромбогеморрагические проявления (хронические формы заболевания).

Противопоказания.

Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата.

Средняя или тяжелая степень печеночной недостаточности (повышение уровня трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с нормой).

Средняя или тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл/мин).

Препарат не следует применять для лечения острых, угрожающих жизни осложнений тромбоцитоза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Анагрелид — ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как: милринон, эноксипон, амринон, олпринон и цилостазол. Флувоксамин и омепразол могут отрицательно влиять на клиренс анагрелида. В рекомендованных дозах препарат может усиливать действие других лекарственных средств, угнетающих или изменяющих функцию тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты. У некоторых пациентов с истинной полицитемией, одновременно получавших ацетилсалициловую кислоту и анагрелид, наблюдались случаи массивных кровотечений. Перед началом одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелида необходимо оценить потенциальный риск развития кровотечений.

Исследования фармакокинетики при совместном применении анагрелида с варфарином и дигоксином не выявили взаимодействия между этими препаратами.

В ходе клинических исследований наиболее часто одновременно с анагрелидом применялись следующие препараты: парацетамол, фуросемид, препараты железа, ранитидин, гидроксимочевина, аллопуринол. Клинических проявлений взаимодействия указанных препаратов с анагрелидом выявлено не было. Из клинической практики известно, что сульфасалазин может препятствовать всасыванию анагрелида в желудочно-кишечном тракте.

Одновременное применение анагрелида у пациентов вместе с флеботомией было эффективным, как и у пациентов, получавших другую комбинированную терапию: анагрелид в сочетании с гидроксимочевиной, аспирином, интерфероном и алкилирующими агентами.

Особенности применения.

Печеночная недостаточность. При лёгких степенях функциональных нарушений печени необходимо постоянно контролировать функцию печени с целью своевременного выявления признаков гепатотоксичности и кардиотоксичности.

Пациентам со средней и тяжёлой степенью печеночной недостаточности анагрелид противопоказан.

Почечная недостаточность. Потенциальные риски и преимущества применения анагрелида у пациентов с почечной недостаточностью должны учитываться перед назначением терапии анагрелидом.

Мониторинг. Применение препарата требует тщательного наблюдения за пациентом, включая анализ крови (гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печени (АЛТ и АСТ) и почек (сывороточный креатинин и мочевина).

Лечение анагрелидом у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и функциональными нарушениями печени должно проводиться под постоянным наблюдением медицинских работников.

Тромбоциты. В течение 4 дней после прекращения приёма препарата количество тромбоцитов начинает увеличиваться и к 10–14 дню возвращается к уровню, который был до начала лечения.

Анагрелид не следует назначать для лечения острых и угрожающих жизни осложнений тромбоцитоза.

Сердечно-сосудистая система. Наблюдались случаи кардиомегалии и сердечной недостаточности.

Анагрелид следует применять у пациентов любого возраста с заболеваниями или подозрением на заболевания сердечно-сосудистой системы только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением терапии анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование (электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить мониторинг во время лечения в связи с положительным ионотропным эффектом анагрелида и возможными сердечно-сосудистыми побочными эффектами, включая вазодилатацию, тахикардию, ощущение сердцебиения, застойную сердечную недостаточность.

Пациенты пожилого возраста. Различий в дозировке препарата, профиле и частоте побочных явлений между пациентами пожилого возраста (от 65 лет) и более молодыми пациентами выявлено не было.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с врождённой галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы либо дефицитом лактазы нельзя принимать этот препарат.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Исследования безопасности и эффективности препарата у беременных и кормящих женщин не проводились. Применение анагрелида у беременных женщин не рекомендуется.

Если женщина принимает анагрелид во время беременности или забеременела в период приёма препарата, её следует предупредить о возможном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим анагрелид, следует использовать контрацепцию.

Неизвестно, проникает ли анагрелид из организма матери, кормящей грудью, в грудное молоко; поэтому, учитывая потенциальную опасность препарата для ребёнка, при необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами пациентам, у которых во время применения препарата возникают головокружение, нарушения зрения и т.п.

Способ применения и дозы.

Агрелид принимать перорально.

Лечение следует начинать под постоянным медицинским наблюдением.

Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 0,5 мг 4 раза в сутки или 1,0 мг 2 раза в сутки. Эту дозу следует поддерживать в течение 1 недели. Через 1 неделю дозу можно индивидуально корректировать, доводя до минимальной эффективной дозы, достаточной для снижения/поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600×10⁹/л, а в идеале — в диапазоне от 150×10⁹/л до 400×10⁹/л.

Увеличение дозы препарата не должно превышать 0,5 мг в сутки в течение 1 недели. Максимальная разовая доза препарата не должна превышать 2,5 мг. Максимальная суточная доза, применяемая в период клинических исследований препарата, составляла 10 мг/сут.

В первую неделю лечения количество тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, далее — как минимум еженедельно до достижения стабильной дозы. Как правило, снижение количества тромбоцитов наблюдается в течение 14–21 дня с начала лечения, и у большинства пациентов адекватный терапевтический эффект достигается и поддерживается при применении дозы 1–3 мг/сут.

Специальных рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет.

Перед началом лечения пациентов с лёгкой степенью печеночной недостаточности следует тщательно оценить соотношение риска и пользы. Лечение пациентов с лёгкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется начинать с дозы 0,5 мг/сут, которую следует поддерживать не менее недели под тщательным наблюдением за сердечно-сосудистой системой. Увеличивать дозу более чем на 0,5 мг в неделю не следует.

Дети.

Безопасность и эффективность анагрелида у детей не установлены. Миелопролиферативные заболевания редки у педиатрических пациентов, и данные по этой группе ограничены. В открытом исследовании с участием 17 педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 14 лет и 18 взрослых пациентов (67 % из которых были пожилыми пациентами в возрасте от 65 лет) с эссенциальной тромбоцитемией было показано, что дозы и нагрузка на единицу массы тела, Cmax и AUC анагрелида были ниже у детей/подростков по сравнению со взрослыми (Cmax — 48 %, AUCt — 55 %).

Анагрелид следует применять с осторожностью у этой группы пациентов.

Фармакокинетические различия между взрослыми и более молодыми пациентами, которые можно ожидать при применении у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, не требуют коррекции дозы.

Передозировка.

Отмечено небольшое количество случаев передозировки анагрелида; симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту.

Терапия при передозировке.

Специфического антидота к анагрелиду не существует. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировке применение препарата следует прекратить до нормализации количества тромбоцитов.

Анагрелид при применении в дозах, превышающих рекомендованные, вызывал снижение артериального давления с периодической гипотензией. Доза анагрелида 5 мг может привести к снижению артериального давления, сопровождающемуся головокружением.

Побочные реакции.

Анагрилид в низких дозах хорошо переносится. Большинство случаев побочных эффектов являются слабыми и преходящими, при этом не требуют специфического лечения для их устранения.

Побочные реакции у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями различной этиологии имеют практически одинаковый характер и частоту. Большинство побочных реакций слабые, и их частота снижается при продолжении терапии. Однако в некоторых случаях могут возникать тяжелые побочные реакции: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, кардиомегалия, полная блокада сердца, мерцание предсердий, нарушения мозгового кровообращения, перикардиты, инфильтраты в лёгких, пневмофиброз, лёгочная гипертензия, панкреатит, гастрит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, судорожные припадки. Частота возникновения побочных реакций увеличивается при повышении дозы препарата.

Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Очень частые побочные реакции.

Общего характера: головная боль.

Частые побочные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, вздутие живота, рвота, абдоминальная боль.

Со стороны нервной системы: головокружение, парестезии.

Со стороны органов дыхания: одышка, фарингит, кашель, боль в груди.

Со стороны кожи и её придатков: периферические отеки, сыпь.

Общего характера: астения, боль в спине, задержка жидкости, повышенная утомляемость.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: анемия.

Нечастые побочные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, кровотечения, сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность, вазодилатация, артериальная гипотензия или гипертензия, мигрень, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, синкопе.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: мелена, дисфагия, диспепсия, анорексия, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, запор.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: тромбоцитопения, кровоизлияния, лимфаденопатия, панцитопения, экхимоз, кровотечение, тромбозы.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, судороги мышц, артрит, боль в костях.

Со стороны нервной системы: депрессия, бессонница, спутанность сознания, раздражительность, амнезия, парестезии, гипестезия, сухость во рту, галлюцинации.

Со стороны метаболизма: снижение массы тела.

Со стороны органов дыхания: ринит, носовое кровотечение, синусит, пневмония, бронхит, диспноэ, гидроторакс.

Со стороны кожи и её придатков: потливость, заболевания кожи, язвы на коже, алопеция, нарушение пигментации кожи, зуд.

Со стороны органов чувств: амблиопия, нарушение зрения и слуха, конъюнктивит, аномалии полей зрения, шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: увеличение диуреза, гематурия, дизурия, недержание мочи, импотенция.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня ферментов печени.

Общего характера: гриппоподобный синдром, случайные травмы, фотосенсибилизация, целлюлит, боль в груди, слабость, жар, озноб.

Инфекции: инфекции мочеполовой системы.

Редкие побочные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, гидроперикардит, вазодилатация, постуральная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит, гастрит, кровотечение из десен.

Со стороны нервной системы: сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.

Со стороны метаболизма: увеличение массы тела.

Со стороны органов дыхания: лёгочная гипертензия, инфильтраты в лёгких, плевральный выпот, аллергический альвеолит.

Со стороны кожи и её придатков: сухость кожи.

Со стороны органов чувств: диплопия, тиннитус.

Со стороны мочеполовой системы: никтурия, почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общего характера: боль, повышение уровня креатинина в крови.

Частота неизвестна.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит.

Срок годности.

По 50 капсул в флаконах — 5 лет.

По 100 капсул в флаконах — 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 50 капсул в флаконах или по 100 капсул в флаконах.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фармасайнс Инк./

Pharmascience Inc.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.