Agrelid

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AGRELID (AGRELID)

Composizione:

Principio attivo: anagrelide;

1 capsula contiene anagrelide 0,5 mg sotto forma di anagrelide cloridrato monoidrato;

Eccipienti: lattosio monoidrato, lattosio anidro, cellulosa microcristallina, crospovidone, povidone, magnesio stearato;

Composizione della capsula: biossido di silicio, laurilsolfato sodico, biossido di titanio (E 171), acqua depurata, gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule opache di gelatina dura di colore bianco o quasi bianco, di dimensione n. 4, con la scritta nera «0,5 mg» sulla capsula e sul cappuccio. Le capsule contengono granuli di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Anagrelide. Codice ATC L01X X35.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Agrelid è un agente specifico che agisce riducendo il numero di piastrine nel sangue periferico.

Dopo somministrazione orale, l'anagrelide determina una riduzione dose-dipendente e reversibile del numero di piastrine nel sangue periferico. I meccanismi attraverso cui l'anagrelide determina questa riduzione del numero di piastrine sono tuttora in fase di studio.

I dati degli studi clinici indicano che l'anagrelide inibisce l'iper-maturazione dei megacariociti, fenomeno questo dose-dipendente. Nei campioni di sangue ottenuti da volontari sani che avevano assunto anagrelide, si sono osservate alterazioni della fase post-mitotica dello sviluppo dei megacariociti, con riduzione delle loro dimensioni e della ploidia. A dosi terapeutiche, l'anagrelide non provoca variazioni significative nel numero di leucociti, esercitando invece un lieve effetto di riduzione clinicamente irrilevante del numero di eritrociti.

L'anagrelide inibisce la fosfodiesterasi III dell'AMP ciclico. Gli inibitori della fosfodiesterasi III dell'AMP ciclico possono determinare una riduzione dell'aggregazione piastrinica. Tuttavia, una riduzione significativa dell'aggregazione piastrinica si osserva solo con dosi più elevate rispetto a quelle necessarie per ridurre il numero di piastrine. L'uso di anagrelide non provoca variazioni significative nei parametri quali il tempo di coagulazione, la durata della vita delle piastrine, né alterazioni della morfologia del midollo osseo. L'uso di anagrelide non influenza la pressione arteriosa, la frequenza del polso, gli esiti dell'analisi delle urine né l'ECG.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, l'anagrelide viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale. Il 76% del contenuto della capsula viene assorbito nell'intestino.

Con somministrazione orale di anagrelide in dosi comprese tra 0,5 e 2,0 mg, i parametri farmacocinetici seguono un andamento lineare. Dopo somministrazione di una dose di 0,5 mg a digiuno, il tempo di dimezzamento del farmaco nel plasma è di 1,3 ore. Sulla base di questi dati, l'assunzione ottimale del farmaco può considerarsi da 2 a 4 volte al giorno.

Con somministrazioni ripetute, l'anagrelide non si accumula nel plasma sanguigno. Il farmaco viene rapidamente metabolizzato e il metabolita principale viene escreto nelle urine entro 24 ore; meno dell'1% viene eliminato in forma invariata.

L'assunzione contemporanea di cibo rallenta l'assorbimento del farmaco dal tratto gastrointestinale. Pertanto, quando l'anagrelide viene assunto con il cibo o dopo il pasto, il farmaco rimane rilevabile nel sangue per un periodo più lungo rispetto all'assunzione a digiuno. Dopo somministrazione di una dose di 0,5 mg di anagrelide assunta dopo il pasto, si osserva una moderata riduzione della biodisponibilità, in media del 14%, mentre il tempo di dimezzamento nel plasma aumenta leggermente fino a 1,8 ore.

Studi farmacocinetici con somministrazione singola di 1 mg di anagrelide in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) non hanno evidenziato variazioni significative dei parametri farmacocinetici.

Studi farmacocinetici con somministrazione singola di 1 mg di anagrelide in pazienti con insufficienza epatica moderata indicano un aumento dell'8 volte del periodo di emivita di eliminazione del farmaco.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della trombocitemia in pazienti con malattie mieloproliferative allo scopo di ridurre il numero di piastrine, diminuire il rischio di trombosi e limitare i sintomi associati, inclusi i fenomeni tromboemorragici (forme croniche della malattia).

Controindicazioni.

Ipersensibilità individuale accertata ai componenti del medicinale.

Insufficienza epatica di grado medio o grave (aumento dei livelli delle transaminasi superiore a 5 volte il normale).

Insufficienza renale di grado medio o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min).

Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento di complicanze acute della trombocitosi che mettono in pericolo la vita.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III. Non è raccomandato l'uso concomitante di anagrelide con altri inibitori della fosfodiesterasi III, come: milrinone, enoximone, amrinone, olprinone e cilostazolo. Fluvoxamina e omeprazolo possono influenzare negativamente la clearance di anagrelide. Nelle dosi raccomandate, il medicinale può potenziare l'effetto di altri farmaci che inibiscono o modificano la funzione piastrinica, ad esempio l'acido acetilsalicilico. In alcuni pazienti con trombocitemia vera trattati contemporaneamente con acido acetilsalicilico e anagrelide, si sono verificati casi di emorragie massive. Prima di iniziare il trattamento concomitante con acido acetilsalicilico e anagrelide, è necessario valutare il rischio potenziale di emorragia.

Studi di farmacocinetica con l'uso concomitante di anagrelide con warfarin e digossina non hanno evidenziato interazioni tra questi farmaci.

Durante gli studi clinici, i medicinali più comunemente utilizzati in associazione con anagrelide sono stati: paracetamolo, furosemide, preparati di ferro, ranitidina, idrossiurea, allopurinolo. Non sono stati osservati effetti clinici di interazione tra questi farmaci e anagrelide. Dall'esperienza pratica si sa che il sucralfato può interferire con l'assorbimento di anagrelide nel tratto gastrointestinale.

L'uso concomitante di anagrelide nei pazienti sottoposti a flebotomia si è dimostrato efficace, così come nei pazienti trattati con terapia combinata di anagrelide insieme a idrossiurea, aspirina, interferone e agenti alchilanti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Insufficienza epatica. Nei casi di lievi alterazioni della funzionalità epatica è necessario monitorare costantemente la funzione epatica al fine di individuare tempestivamente segni di epatotossicità e cardiotoxicità.

L’anagrelide è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave.

Insufficienza renale. Il potenziale rischio e i benefici dell’utilizzo dell’anagrelide nei pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente valutati prima di iniziare la terapia.

Monitoraggio. L’uso del medicinale richiede un attento monitoraggio del paziente, compresa l’analisi del sangue (emoglobina, leucociti e piastrine), la valutazione della funzionalità epatica (ALT e AST) e renale (creatinina e urea nel siero).

La terapia con anagrelide nei pazienti affetti da malattie cardiovascolari o con alterazioni della funzionalità epatica deve essere effettuata sotto stretta supervisione medica.

Piastrine. Entro 4 giorni dal termine dell’assunzione del medicinale, il numero di piastrine inizia ad aumentare e ritorna ai livelli precedenti il trattamento entro il 10°-14° giorno.

L’anagrelide non deve essere utilizzato per il trattamento di complicanze acute e potenzialmente letali del trombocitosi.

Sistema cardiovascolare. Sono stati osservati casi di cardiomegalia e insufficienza cardiaca.

L’anagrelide deve essere somministrato a pazienti di qualsiasi età con malattie cardiovascolari o sospetta patologia cardiovascolare solo se il beneficio supera il potenziale rischio.

Ai pazienti con malattie cardiovascolari, prima di iniziare la terapia con anagrelide, deve essere effettuato un esame cardiologico (elettrocardiogramma ed ecocardiogramma), e devono essere effettuati controlli periodici durante il trattamento a causa dell’effetto positivo inotropo dell’anagrelide e dei possibili effetti cardiovascolari, tra cui vasodilatazione, tachicardia, palpitazioni e insufficienza cardiaca congestizia.

Pazienti anziani. Non sono state osservate differenze nel dosaggio, nel profilo e nella frequenza degli effetti indesiderati tra pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) e pazienti più giovani.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con galattosemia congenita, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di lattasi non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza ed efficacia del medicinale in donne in stato di gravidanza o in allattamento. L’uso di anagrelide in donne in gravidanza non è raccomandato.

Se una donna assume anagrelide durante la gravidanza o diventa incinta mentre è in trattamento, deve essere informata del rischio per il feto.

Alle donne in età fertile che assumono anagrelide deve essere raccomandato l’uso di metodi contraccettivi.

Non è noto se l’anagrelide passi nel latte materno; tuttavia, considerando il potenziale rischio del medicinale per il neonato, in caso di necessità di trattamento durante l’allattamento, si deve interrompere l’allattamento al seno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Si deve astenersi dalla guida di veicoli e dall’uso di macchinari in pazienti che durante il trattamento manifestino capogiri, disturbi della vista, ecc.

Modalità e dosi di somministrazione.

Agrelid va somministrato per via orale.

Il trattamento deve essere iniziato sotto stretta sorveglianza medica.

La dose iniziale raccomandata di anagrelide è di 0,5 mg quattro volte al giorno oppure di 1,0 mg due volte al giorno. Questa dose deve essere mantenuta per 1 settimana. Dopo 1 settimana, la dose può essere aggiustata individualmente, portandola alla minima dose efficace sufficiente a ridurre e mantenere il numero di piastrine al di sotto di 600×109/l e, idealmente, tra 150×109/l e 400×109/l.

L’aumento della dose del farmaco non deve superare 0,5 mg al giorno ogni settimana. La dose singola massima non deve superare 2,5 mg. La dose giornaliera massima utilizzata negli studi clinici è stata di 10 mg/giorno.

Durante la prima settimana di trattamento, il conteggio delle piastrine deve essere effettuato ogni 2 giorni, successivamente almeno una volta alla settimana fino al raggiungimento della dose stabile. Generalmente, la riduzione del numero di piastrine si osserva entro 14-21 giorni dall’inizio del trattamento e nella maggior parte dei pazienti si ottiene e si mantiene un adeguato controllo con una dose compresa tra 1 e 3 mg/giorno.

Non sono disponibili raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti anziani.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento. Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 0,5 mg/giorno, da mantenere per almeno una settimana sotto stretta sorveglianza cardiovascolare. La dose non deve essere aumentata di più di 0,5 mg a settimana.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia di anagrelide nei bambini non sono state stabilite. Le malattie mieloproliferative sono rare nei pazienti pediatrici e i dati disponibili per questa popolazione sono limitati. In uno studio aperto condotto su 17 pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 14 anni e 18 pazienti adulti (67 % dei quali erano pazienti anziani con età superiore a 65 anni) affetti da trombocitemia essenziale, si è osservato che le dosi e il carico per unità di massa corporea, nonché la Cmax e l’AUC di anagrelide, erano inferiori nei bambini/adolescenti rispetto agli adulti (Cmax 48 %, AUCt 55 %).

Anagrelide deve essere utilizzato con cautela in questa categoria di pazienti.

Le differenze farmacocinetiche osservate tra adulti e pazienti più giovani, riscontrate nel trattamento della trombocitemia essenziale, non richiedono aggiustamenti posologici.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio di anagrelide, i cui sintomi includevano tachicardia sinusale e vomito.

Trattamento in caso di sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per anagrelide. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere strettamente sorvegliato dal punto di vista medico. È necessario monitorare il numero di piastrine nel sangue. In caso di sovradosaggio, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto fino al ritorno del numero di piastrine ai valori normali.

L’uso di anagrelide a dosi superiori a quelle raccomandate ha causato riduzione della pressione arteriosa con ipotensione intermittente. Una dose di anagrelide pari a 5 mg può provocare abbassamento della pressione arteriosa accompagnato da vertigini.

Effetti indesiderati.

L'agrelid in dosi basse è generalmente ben tollerato. La maggior parte degli effetti indesiderati è lieve e transitoria, non richiedendo trattamento specifico per la loro risoluzione.

Gli effetti indesiderati nei pazienti con malattie mieloproliferative di diversa eziologia sono praticamente simili per tipo e frequenza. La maggior parte delle reazioni avverse è lieve e la loro frequenza tende a diminuire con la prosecuzione della terapia. Tuttavia, in alcuni casi possono verificarsi reazioni avverse gravi: insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, cardiomiopatia, cardiomegalia, blocco cardiaco completo, fibrillazione atriale, alterazioni della circolazione cerebrale, pericarditi, infiltrati polmonari, pneumofibrosi, ipertensione polmonare, pancreatite, gastrite, ulcera gastrica e duodenale, crisi convulsive. La frequenza di comparsa degli effetti indesiderati aumenta con l'aumento della dose del farmaco.

Frequenza degli effetti indesiderati: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata con i dati disponibili).

Effetti indesiderati molto frequenti.

Di carattere generale: cefalea.

Effetti indesiderati frequenti.

Sistema cardiaco e vascolare: palpitazioni, tachicardia.

Sistema gastrointestinale: diarrea, nausea, meteorismo, vomito, dolore addominale.

Sistema nervoso: vertigini, parestesie.

Apparato respiratorio: dispnea, faringite, tosse, dolore toracico.

Pelle e annessi cutanei: edemi periferici, eruzioni cutanee.

Di carattere generale: astenia, dolore alla schiena, ritenzione idrica, affaticamento aumentato.

Sistema emopoietico e linfatico: anemia.

Effetti indesiderati non frequenti.

Sistema cardiaco e vascolare: aritmia, emorragie, malattie cardiovascolari, insufficienza cardiaca, vasodilatazione, ipotensione o ipertensione arteriosa, emicrania, fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, sincope.

Sistema gastrointestinale: melena, disfagia, dispepsia, anoressia, pancreatite, emorragie gastrointestinali, stitichezza.

Sistema emopoietico e linfatico: trombocitopenia, emorragie, linfadenopatia, pancitopenia, ecchimosi, emorragia, trombosi.

Apparato muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, crampi muscolari, artrite, dolore osseo.

Sistema nervoso: depressione, insonnia, confusione mentale, irrequietezza, amnesia, parestesie, ipoestesia, bocca secca, allucinazioni.

Metabolismo: perdita di peso.

Apparato respiratorio: rinite, epistassi, sinusite, polmonite, bronchite, dispnea, idrotorace.

Pelle e annessi cutanei: sudorazione, malattie della pelle, ulcere cutanee, alopecia, alterazioni della pigmentazione cutanea, prurito.

Organi di senso: ambliopia, alterazioni della vista e dell'udito, congiuntivite, anomalie del campo visivo, acufeni.

Apparato urinario e genitale: aumento della diuresi, ematuria, disuria, incontinenza urinaria, impotenza.

Sistema epatobiliare: aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Di carattere generale: sindrome simil-influenzale, traumi accidentali, fotosensibilizzazione, cellulite, dolore toracico, debolezza, calore, brividi.

Infezioni: infezioni dell'apparato urinario.

Effetti indesiderati rari.

Sistema cardiaco e vascolare: angina pectoris, infarto del miocardio, cardiomegalia, cardiomiopatia, idropericardio, vasodilatazione, ipotensione ortostatica.

Sistema gastrointestinale: colite, gastrite, emorragia gengivale.

Sistema nervoso: sonnolenza, alterazioni della coordinazione, disartria, emicrania.

Metabolismo: aumento di peso.

Apparato respiratorio: ipertensione polmonare, infiltrati polmonari, versamento pleurico, alveolite allergica.

Pelle e annessi cutanei: secchezza cutanea.

Organi di senso: diplopia, tinnito.

Apparato urinario e genitale: nicturia, insufficienza renale, nefrite tubulo-interstiziale.

Di carattere generale: dolore, aumento del livello di creatinina nel sangue.

Frequenza non nota.

Sistema epatobiliare: epatite.

Periodo di validità.

Flaconi da 50 capsule – 5 anni.

Flaconi da 100 capsule – 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. Flaconi da 50 capsule oppure flaconi da 100 capsule.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Pharmascience Inc.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.