Аджови™

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АДЖОВИ™ (AJOVY®)

Состав:

действующее вещество: фреманезумаб;

1 предварительно наполненный шприц (1,5 мл раствора) содержит фреманезумаба 225 мг;

вспомогательные вещества: L-гистидин, гидрохлорид L-гистидина моногидрат, сахароза, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) дигидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или опалесцирующий бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты пептида, кодируемого геном кальцитонина. Код АТХ N02CD03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Фреманезумаб — гуманизированное моноклональное антитело IgG2Δa/каппа, полученное на основе мышиного предшественника. Фреманезумаб селективно связывается с лигандом пептида CGRP (CGRP — пептид, кодируемый геном кальцитонина), и блокирует связывание обеих изоформ CGRP (α- и β-CGRP) с рецептором CGRP. Точный механизм действия, благодаря которому фреманезумаб предотвращает мигренозные приступы, неизвестен, однако считается, что профилактика мигрени достигается за счёт модуляции тригеминальной системы. Установлено, что во время мигрени уровни CGRP значительно повышаются и возвращаются к нормальным значениям при уменьшении головной боли.

Фреманезумаб обладает высокой специфичностью к CGRP и не связывается со сходными соединениями (такими как амлин, кальцитонин, интермедин и адреномедулин).

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность фреманезумаба изучалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы продолжительностью 12 недель с участием взрослых пациентов с эпизодической (Исследование 1) и хронической мигренью (Исследование 2). Пациенты, участвовавшие в исследованиях, имели установленный диагноз мигрени не менее 12 месяцев (как с аурой, так и без неё) в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли (ICHD-III). Из исследований исключались пациенты пожилого возраста (>70 лет), пациенты, принимавшие опиоиды или барбитураты более 4 дней в месяц, а также пациенты с инфарктом миокарда, нарушением мозгового кровообращения и тромбоэмболическими событиями в анамнезе.

Исследование эффективности фреманезумаба при эпизодической мигрени (Исследование 1)

Эффективность фреманезумаба при эпизодической мигрени оценивалась в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель (Исследование 1). В исследование включались взрослые пациенты с анамнезом эпизодической мигрени (до 15 дней головной боли в месяц). 875 пациентов (742 женщины и 133 мужчины) были рандомизированы в одну из трёх исследуемых групп: 675 мг фреманезумаба каждые три месяца (ежеквартально, n=291), 225 мг фреманезумаба один раз в месяц (ежемесячно, n=290) или плацебо ежемесячно (n=294) путём подкожных инъекций. Распределение пациентов в различных группах исследования по демографическим и исходным характеристикам заболевания было пропорциональным и сопоставимым. Средний возраст пациентов составлял 42 года (диапазон: 18–70 лет), 85% — женщины, 80% — представители европеоидной расы. На момент включения в исследование средняя частота эпизодов мигрени составляла около 9 дней в месяц. В ходе исследования пациентам разрешалось применение препаратов для абортальной терапии мигрени. Подгруппе пациентов (21%) также разрешалось применение одного широко используемого сопутствующего профилактического средства (бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов/бензциклогептен, антидепрессант, противосудорожное средство). 19% пациентов ранее применяли топирамат. 12-недельный период лечения в двойном слепом режиме завершили 791 пациент.

Первичной конечной точкой эффективности была изменение в течение 12-недельного периода лечения среднего количества дней с мигренью, пересчитанное на среднемесячный показатель, по сравнению с показателями до начала исследования. Основными вторичными конечными точками были снижение по меньшей мере на 50% количества дней мигрени в месяц по сравнению с исходным уровнем (частота ответа 50%), среднее изменение показателя MIDAS по оценкам пациентов по сравнению с исходным уровнем и изменение среднемесячного количества дней применения препаратов для абортальной терапии мигрени по сравнению с исходным уровнем. По сравнению с плацебо обе схемы применения фреманезумаба — как ежемесячная, так и ежеквартальная — продемонстрировали статистически и клинически значимое улучшение по ключевым конечным точкам по сравнению с показателями до начала исследования. Такой эффект наблюдался уже в течение первого месяца и сохранялся на протяжении всего периода лечения.

Таблица 1. Основные показатели эффективности в Исследовании 1 при эпизодической мигрени

ДИ – доверительный интервал; КДП – количество дней приема препаратов для абортальной терапии мигрени в месяц; КДБ – количество дней головной боли не менее умеренной тяжести в месяц; ШОПМ – шкала оценки нарушения адаптации при мигрени; КДМ – количество дней мигрени в месяц; СО – стандартное отклонение; ВЛ – различия на фоне лечения; p – значение «p» при сравнении с плацебо.

а Для всех конечных точек среднее изменение и ДИ основаны на модели ANCOVA, где терапия, пол, регион и применение профилактических средств до начала исследования (да/нет) используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени — как ковариаты.

b Различия на фоне лечения основаны на анализе MMRM, где терапия, пол, регион, применение профилактических средств до начала исследования (да/нет), месяц, месяц лечения используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени — как ковариаты.

Исследование применения фреманезумаба при хронической мигрени (Исследование 2)

Применение фреманезумаба при хронической мигрени оценивалось в рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании продолжительностью 12 недель (Исследование 2). В популяцию исследования вошли взрослые пациенты с хронической мигренью в анамнезе (15 или более дней головной боли в месяц). В общей сложности были рандомизированы 1130 пациентов (991 женщина и 139 мужчин) с целью получения лечения по одной из трёх схем: фреманезумаб в начальной дозе 675 мг с последующим применением дозы 225 мг фреманезумаба один раз в месяц (ежемесячно, n=379), фреманезумаб по 675 мг каждые три месяца (ежеквартально, n=376) или плацебо ежемесячно (n=375) в виде подкожных инъекций. Демографические и исходные характеристики заболевания были сопоставимы во всех группах исследования. Средний возраст пациентов составлял 41 год (диапазон: 18–70 лет), 88% — женщины, 79% — представители европеоидной расы. Средняя частота головной боли до начала исследования составляла приблизительно 21 день в месяц (из них 13 дней характеризовались не менее чем умеренной тяжестью). В ходе исследования пациентам разрешалось использовать препараты для абортальной терапии мигрени. Подгруппе пациентов (21%) также было разрешено применение одного широко используемого сопутствующего профилактического средства (бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов/бензоциклогептен, антидепрессант, противосудорожное средство). 30% пациентов ранее применяли топирамат, 15% — онаботулотоксин А. 12-недельный период лечения в двойном слепом режиме завершили 1034 пациента.

Первичной конечной точкой эффективности было изменение в течение 12-недельного периода лечения среднего количества дней головной боли не менее умеренной тяжести, пересчитанного на среднемесячный показатель, по сравнению с показателями до начала исследования. Основными вторичными конечными точками были снижение не менее чем на 50% количества дней головной боли не менее умеренной тяжести в месяц по сравнению с исходными показателями (частота ответа 50%), среднее изменение показателей по шкале НИТ-6 по оценкам пациентов по сравнению с исходным уровнем и изменение среднемесячного количества дней применения препаратов для абортальной терапии мигрени по сравнению с исходным уровнем. По сравнению с плацебо обе схемы применения фреманезумаба — как ежемесячная, так и ежеквартальная — продемонстрировали статистически и клинически значимое улучшение по ключевым конечным точкам по сравнению с показателями до начала исследования. Такой эффект наблюдался уже в течение первого месяца и сохранялся на протяжении всего периода лечения.

Таблица 2. Основные показатели эффективности в Исследовании 2 при хронической мигрени

ДИ – доверительный интервал; НИТ-6 – тест с оценкой влияния головной боли на качество жизни; MAHMD – количество дней приема препаратов для абортивной терапии мигрени в месяц; MHD – количество дней головной боли не менее умеренной тяжести в месяц; MMD – количество дней мигрени в месяц; СВ – стандартное отклонение; TD – различия на фоне лечения; p – значение "p" при сравнении с плацебо.

а Для всех конечных точек среднее изменение и ДИ основаны на модели ANCOVA, где терапия, пол, регион и применение профилактических средств до начала исследования (да/нет) используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени — как ковариаты.

b Различия на фоне лечения основаны на анализе MMRM, где терапия, пол, регион, применение профилактических средств до начала исследования (да/нет), месяц, месяц лечения используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени — как ковариаты.

Почти 52% пациентов в исследовании продемонстрировали чрезмерное использование препаратов для абортивной терапии мигрени. У таких пациентов различие на фоне лечения по снижению ежемесячного количества дней головной боли (MHD) не менее умеренной тяжести между фреманезумабом 675 мг ежеквартально и плацебо составляло -2,2 дня (95% ДИ: -3,14; -1,22), а между фреманезумабом 225 мг ежемесячно с начальной дозой 675 мг и плацебо — -2,7 дня (95% ДИ: -3,71; -1,78).

Долгосрочное исследование (Исследование 3)

В долгосрочном исследовании (Исследование 3), в котором пациенты получали 225 мг фреманезумаба ежемесячно или 675 мг ежеквартально, эффективность лечения сохранялась в течение дополнительных 12 месяцев у всех пациентов как с эпизодической, так и с хронической мигренью. 79% пациентов завершили 12-месячный период лечения по протоколу Исследования 3. Объединённый анализ обеих схем дозирования показал снижение продолжительности мигрени на 6,6 дня в месяц через 15 месяцев по сравнению с показателями до начала исследования для Исследования 1 и Исследования 2. 61% пациентов, завершивших Исследование 3, продемонстрировали 50% терапевтический эффект в течение последнего месяца исследования. В течение 15-месячного периода комбинированной терапии не наблюдалось никаких сигналов по безопасности применения.

Исследование с применением фреманезумаба пациентам с мигренью, трудно поддающейся лечению (Исследование 4)

Эффективность и безопасность применения фреманезумаба оценивались в рандомизированном исследовании (Исследование 4), которое включало 12-недельный двойной слепой, плацебо-контролируемый период лечения с последующим 12-недельным открытым периодом, с участием в общей сложности 838 пациентов с эпизодической и хронической мигренью с документированной неадекватной реакцией на 2–4 класса лекарственных средств для профилактической терапии мигрени, применявшихся ранее. Первичной конечной точкой эффективности было изменение в течение 12-недельного периода двойного слепого лечения среднего количества дней с мигренью, пересчитанного на среднемесячный показатель, по сравнению с показателями до начала исследования. Основными вторичными конечными точками были снижение не менее чем на 50% количества дней мигрени в месяц по сравнению с исходными показателями, среднее изменение среднемесячного количества дней головной боли не менее умеренной тяжести по сравнению с исходным уровнем и изменение среднемесячного количества дней применения препаратов для абортивной терапии мигрени по сравнению с исходным уровнем. По сравнению с плацебо обе схемы применения фреманезумаба — как ежемесячная, так и ежеквартальная — продемонстрировали статистически и клинически значимое улучшение по ключевым конечным точкам по сравнению с показателями до начала исследования. Таким образом, результаты Исследования 4 согласуются с основными результатами предыдущих исследований эффективности и, кроме того, демонстрируют эффективность при мигрени, трудно поддающейся лечению, включая среднее снижение количества дней мигрени в месяц (MMD) на -3,7 (95% ДИ: -4,38; -3,05) при применении фреманезумаба ежеквартально и на -4,1 (95% ДИ: -4,73; -3,41) при применении фреманезумаба ежемесячно по сравнению с -0,6 (95% ДИ: -1,25; 0,07) у пациентов, получавших плацебо. В течение 12-недельного периода лечения 34% пациентов, получавших фреманезумаб ежеквартально, и 34% пациентов, получавших фреманезумаб ежемесячно, достигли снижения MMD не менее чем на 50%, по сравнению с 9% у пациентов, получавших плацебо (p<0,0001). Такой эффект наблюдался уже в течение первого месяца и сохранялся в течение периода лечения. В течение 6-месячного периода лечения не наблюдалось никаких сигналов по безопасности применения.

Фармакокинетика.

Всасывание

После однократного подкожного введения 225 мг и 675 мг фреманезумаба медиана времени до достижения максимальных концентраций (tmax) у здоровых добровольцев составляла от 5 до 7 дней. Абсолютная биодоступность фреманезумаба при подкожном введении в дозах 225 мг и 900 мг у здоровых добровольцев составляла от 55% (±СВ 23%) до 66% (±СВ 26%). По данным популяционной фармакокинетики, в диапазоне 225–675 мг наблюдалась пропорциональность дозы. Равновесная концентрация достигалась приблизительно через 168 дней (около 6 месяцев) при схемах применения препарата по 225 мг ежемесячно и 675 мг ежеквартально. Медиана коэффициента накопления при схемах применения один раз в месяц и один раз в квартал составляла соответственно приблизительно 2,4 и 1,2.

Распределение

Исходя из биодоступности на уровне 66% (±СВ 26%), рассчитанной по модели для популяции пациентов, объём распределения для стандартного пациента составляет 3,6 л (с коэффициентом вариации 35,1%) при подкожном введении фреманезумаба в дозе 225 мг, 675 мг или 900 мг.

Биотрансформация

Подобно другим моноклональным антителам, ожидается, что в процессе распада фреманезумаб проходит ферментативное расщепление с образованием небольших пептидов и аминокислот.

Выведение

Исходя из биодоступности на уровне 66% (±СВ 26%), рассчитанной по модели для популяции пациентов, основной клиренс для стандартного пациента составляет 0,09 л/сутки (с коэффициентом вариации 23,4%) при подкожном введении фреманезумаба в дозах 225 мг, 675 мг и 900 мг. Образующиеся небольшие пептиды и аминокислоты могут повторно использоваться в организме для нового синтеза белков или выводиться через почки. Рассчитанный период полувыведения фреманезумаба составляет 30 дней.

Особые группы

Был проведён популяционный фармакокинетический анализ данных 2546 лиц по возрасту, расе, полу и массе тела. В нижнем квартиле массы тела (43,5–60,5 кг) ожидается увеличение силы действия препарата приблизительно в два раза по сравнению с верхним квартилем массы тела (84,4–131,8 кг). Однако результаты анализа соотношения «экспозиция – терапевтический ответ» не продемонстрировали никакого влияния массы тела на клиническую эффективность у пациентов с эпизодической или хронической мигренью. Корректировать дозу фреманезумаба не требуется. Данные о соотношении «экспозиция – эффективность» у лиц с массой тела >132 кг отсутствуют.

Нарушение функции почек или печени

Поскольку не установлено, что моноклональные антитела выводятся через почки или метаболизируются в печени, маловероятно, что нарушение функции почек или печени повлияет на фармакокинетику фреманезумаба. Применение препарата пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²) не изучалось. Популяционный фармакокинетический анализ объединённых данных клинических исследований препарата АДЖОВИ™ не выявил различий в фармакокинетике фреманезумаба у пациентов с нарушением функции печени или нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести по сравнению с фармакокинетикой у лиц без нарушения функции печени или почек.

Клинические характеристики.

Показания.

АДЖОВІ™ показан для профилактической терапии мигрени у взрослых, у которых приступы мигрени наблюдаются не менее 4 дней в месяц.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Особые меры предосторожности.

Каждый предварительно заполненный шприц предназначен исключительно для одноразового использования.

Не следует применять препарат АДЖОВІ™ в случае мутности, изменения цвета или наличия частиц в растворе.

Не следует применять препарат АДЖОВІ™, который подвергался замораживанию.

Предварительно заполненные шприцы не взбалтывать.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Официальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия для препарата АДЖОВІ™ не проводились. С учётом характеристик фреманезумаба любые фармакокинетические лекарственные взаимодействия маловероятны. Кроме того, при одновременном применении в клинических исследованиях средств для лечения непосредственно приступов мигрени (в частности, анальгетиков, алкалоидов спорыньи и триптанов) и средств для профилактики мигрени не было выявлено влияния на фармакокинетику фреманезумаба.

Особенности применения.

Прослеживаемость. С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств всегда следует чётко регистрировать название и номер серии препарата, который вводится.

Тяжёлые реакции гиперчувствительности. При применении фреманезумаба редко сообщалось об анафилактических реакциях (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство реакций возникали в течение 24 часов после введения, хотя некоторые реакции имели отсроченный характер. Пациентов следует предупредить о симптомах, связанных с реакциями гиперчувствительности. При возникновении тяжёлой реакции гиперчувствительности следует начать соответствующую терапию и не продолжать лечение фреманезумабом (см. раздел «Противопоказания»).

Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями исключались из участия в клинических исследованиях. Данные по безопасности у таких пациентов отсутствуют.

Вспомогательные вещества. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть может считаться «безнатриевым».

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные по применению препарата АДЖОВИ™ у беременных женщин ограничены. Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или опосредованного вредного влияния, связанного с репродуктивной токсичностью. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата АДЖОВИ™ в период беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли фреманезумаб в грудное молоко человека. Установлено, что иммуноглобулин G человека выделяется в грудное молоко в первые дни после родов, и вскоре его концентрация снижается до незначительных уровней. Следовательно, в этот короткий период нельзя исключить наличие риска для грудных детей. В дальнейшем применение фреманезумаба в период грудного вскармливания может рассматриваться только при наличии клинической необходимости.

Фертильность

Данные по влиянию на фертильность у человека отсутствуют. Имеющиеся доклинические данные не указывают на наличие влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат АДЖОВИ™ не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт в диагностике и лечении мигрени.

Дозировка

Этот лекарственный препарат показан пациентам, у которых на момент начала лечения фреманезумабом мигренозные приступы наблюдаются не менее 4 дней в месяц.

Существуют два варианта дозировки:

• 225 мг один раз в месяц (применение ежемесячно) или
• 675 мг один раз каждые три месяца (применение ежеквартально).

При изменении режима дозирования первую дозу по новой схеме следует вводить в следующий запланированный день введения дозы по предыдущей схеме.

На начальном этапе лечения фреманезумабом допускается продолжение сопутствующей профилактической терапии мигрени, если это целесообразно по усмотрению врача.

Эффективность лечения оценивается в течение 3 месяцев после начала терапии. Все дальнейшие решения о продолжении лечения принимаются с учетом индивидуальных особенностей пациента. В дальнейшем рекомендуется регулярно оценивать необходимость продолжения терапии.

Пропуск дозы

В случае, если инъекция фреманезумаба не была сделана в запланированный день, её следует ввести как можно скорее с соблюдением назначенной дозы и схемы применения. Не допускается введение двойной дозы с целью компенсации пропущенной инъекции препарата.

Особые группы

Пожилые пациенты. Опыт применения фреманезумаба у пациентов в возрасте от 65 лет ограничен. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек или печени. Пациенты с нарушением функции печени или нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы.

Способ применения

Подкожное введение.

АДЖОВІ™ предназначен для применения исключительно путём подкожных инъекций. Внутривенное или внутримышечное введение данного лекарственного средства не допускается. Инъекции АДЖОВІ™ можно выполнять в области живота, бедра или верхней части руки, которые не являются болезненными, не имеют синяков, покраснений или уплотнений. При многократных инъекциях необходимо чередовать участки введения препарата.

Пациенты могут выполнять инъекции самостоятельно при условии проведения медицинским специалистом инструктажа таких пациентов по технике самостоятельного выполнения подкожных инъекций.

Более подробная информация о способе применения АДЖОВІ™ изложена в отдельной инструкции по введению лекарственного средства.

Дети.

Безопасность и эффективность применения АДЖОВІ™ у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Передозировка.

В клинических исследованиях внутривенно вводили дозы до 2000 мг без токсичности, ограничивающей дозу. При передозировке рекомендуется наблюдать за появлением у пациента любых признаков или симптомов побочных реакций и при необходимости провести соответствующую симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Сводный профиль безопасности

В ходе исследований, проведённых с целью регистрации препарата, лекарственное средство АДЖОВИ™ получали более 2500 пациентов (более 1900 пациенто-лет). Более 1400 пациентов получали препарат в течение не менее 12 месяцев.

К числу часто сообщаемых побочных реакций на препарат относятся реакции в месте инъекции (боль [24%], инфильтрация [17%], эритема [16%] и зуд [2%]).

Таблица побочных реакций

Побочные реакции на лекарственное средство, информация о которых была собрана в клинических исследованиях и пострегистрационных сообщениях, представлены с распределением по классам систем органов в соответствии с MedDRA. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции распределены по частоте, при этом наиболее частные указаны первыми. В пределах каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести. В зависимости от частоты возникновения побочные реакции были распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Для лекарственного средства АДЖОВИ™ были выявлены следующие побочные реакции.

Таблица 3. Побочные реакции

Описание отдельных побочных реакций

Реакции в месте инъекции. Наиболее частыми реакциями в месте инъекции были боль, инфильтрат и эритема. Все реакции в месте инъекции были преходящими и преимущественно легкой или умеренной степени тяжести. Боль, инфильтрат и эритема, как правило, наблюдались сразу после инъекции, тогда как зуд и сыпь возникали в среднем через 24 и 48 часов соответственно. Все реакции в месте инъекции исчезали преимущественно в течение нескольких часов или дней. В целом, реакции в месте инъекции не требовали прекращения применения лекарственного средства.

Серьезные реакции гиперчувствительности. Редко сообщалось о анафилактических реакциях. Эти реакции в основном возникали в течение 24 часов после введения, хотя некоторые реакции имели отсроченный характер.

Иммуногенность. В плацебо-контролируемых исследованиях антитела к лекарственному средству появлялись у 0,4 % пациентов (6 из 1701), получавших фреманезумаб. Иммунный ответ характеризовался низкими титрами антител. У одного из 6 пациентов образовались нейтрализующие антитела. Через 12 месяцев лечения антитела к лекарственному средству были выявлены у 2,3 % пациентов (43 из 1888), у 0,95 % пациентов вырабатывались нейтрализующие антитела. Антитела к лекарственному средству не влияют на безопасность и эффективность фреманезумаба.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2–8 °С). Не замораживать!

Хранить предварительно заполненный шприц в картонной коробке для защиты от света и в недоступном для детей месте.

АДЖОВИ**™** может храниться вне холодильника до 7 дней при температуре не выше 30 °С.

АДЖОВИ**™**, хранившийся вне холодильника более 7 дней, должен быть утилизирован.

Если лекарственное средство хранилось при комнатной температуре, не следует снова помещать его в холодильник.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости не проводились, нельзя смешивать этот лекарственный препарат с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 1,5 мл раствора в предварительно заполненном шприце; по 1 или 3 шприца в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Меркле ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица Граф-Арко 3, 89079 Ульм, Германия.