Adjovi™

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AJOVY™ (AJOVY®)

Composizione:

Principio attivo: fremanezumab;

1 siringa preriempita (1,5 ml di soluzione) contiene 225 mg di fremanezumab;

Eccipienti: L-istidina, cloridrato monoidrato di L-istidina, saccarosio, edetato disodico (EDTA) diidrato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore trasparente o leggermente opalescente, incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti del peptide correlato al gene del calcitonina. Codice ATC N02CD03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Fremanezumab è un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo IgG2Δa/kappa, ottenuto a partire da un precursore murino. Fremanezumab si lega in modo selettivo al peptide CGRP (CGRP – peptide codificato dal gene della calcitonina) e blocca il legame di entrambe le isoforme di CGRP (α- e β-CGRP) con il recettore CGRP. Il meccanismo esatto attraverso cui fremanezumab previene gli attacchi di emicrania non è noto, ma si ritiene che la prevenzione dell'emicrania sia mediata dalla modulazione del sistema trigeminale. È stato dimostrato che durante l'emicrania i livelli di CGRP aumentano significativamente e tornano alla normalità con l'attenuazione del dolore cefalico.

Fremanezumab presenta un'elevata specificità per CGRP e non si lega a molecole correlate come amilina, calcitonina, intermedina e adrenomedullina.

Efficacia clinica e sicurezza

L'efficacia di fremanezumab è stata valutata in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di fase 3 della durata di 12 settimane, condotti su adulti con emicrania episodica (Studio 1) e cronica (Studio 2). I pazienti inclusi nello studio avevano una diagnosi confermata di emicrania da almeno 12 mesi (con o senza aura), in conformità ai criteri diagnostici della Classificazione Internazionale delle Cefalee (ICHD-III). Erano esclusi dallo studio i pazienti anziani (>70 anni), coloro che assumevano oppioidi o barbiturici per più di 4 giorni al mese e i pazienti con anamnesi di infarto miocardico, ictus o eventi tromboembolici.

Studio sull'uso di fremanezumab nell'emicrania episodica (Studio 1)

L'efficacia di fremanezumab nell'emicrania episodica è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane (Studio 1). Sono stati arruolati adulti con anamnesi di emicrania episodica (fino a 15 giorni di cefalea al mese). 875 pazienti (742 donne e 133 uomini) sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento: 675 mg di fremanezumab ogni tre mesi (trimestrale, n=291), 225 mg di fremanezumab una volta al mese (mensile, n=290) o placebo mensile (n=294), somministrati per via sottocutanea. La distribuzione dei pazienti nei diversi gruppi dello studio era proporzionale e comparabile per caratteristiche demografiche e basali della malattia. L'età media dei pazienti era di 42 anni (range: 18-70 anni), l'85% erano donne e l'80% apparteneva alla razza caucasica. Al momento dell'inclusione nello studio, la frequenza media degli episodi di emicrania era di circa 9 giorni al mese. Durante lo studio, ai pazienti era permesso l'uso di farmaci per la terapia abortiva dell'emicrania. A un sottogruppo di pazienti (21%) era inoltre consentito l'uso di un comune trattamento profilattico concomitante (beta-bloccante, bloccante dei canali del calcio/benzocicloepene, antidepressivo, farmaco anticonvulsivante). Il 19% dei pazienti aveva precedentemente assunto topiramato. 791 pazienti hanno completato il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco.

Il parametro primario di efficacia era la variazione, durante il periodo di trattamento di 12 settimane, del numero medio di giorni con emicrania, espresso come media mensile, rispetto ai valori basali. I principali parametri secondari erano: riduzione di almeno il 50% del numero di giorni di emicrania al mese rispetto ai valori basali (risposta 50%), variazione media del punteggio MIDAS autovalutato dai pazienti rispetto al basale e variazione del numero medio mensile di giorni di utilizzo di farmaci per la terapia abortiva dell'emicrania rispetto al basale. Rispetto al placebo, entrambi gli schemi di somministrazione di fremanezumab, mensile e trimestrale, hanno dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo nei principali parametri di efficacia, rispetto ai valori basali. Tale effetto è stato osservato già nel primo mese ed è stato mantenuto per tutta la durata del trattamento.

Tabella 1. Principali parametri di efficacia nello Studio 1 nell'emicrania episodica

IC – intervallo di confidenza; MMD – numero di giorni di emicrania al mese; MIDAS – scala di valutazione del grado di disabilità nell’emicrania; MHD – numero di giorni di cefalea di almeno intensità moderata al mese; MADMP – numero di giorni di assunzione di farmaci per il trattamento abortivo dell’emicrania al mese; SE – errore standard; TD – differenza rispetto al trattamento; p – valore "p" nel confronto con placebo.

a Per tutti gli endpoint, la variazione media e l’IC si basano su un modello ANCOVA in cui terapia, sesso, regione e uso di trattamenti profilattici prima dell’inizio dello studio (sì/no) sono utilizzati come effetti fissi, mentre i corrispondenti valori basali e il numero di anni dall’esordio dell’emicrania sono utilizzati come covariate.

b Le differenze rispetto al trattamento si basano su un’analisi MMRM, in cui terapia, sesso, regione, uso di trattamenti profilattici prima dell’inizio dello studio (sì/no), mese e mese di trattamento sono utilizzati come effetti fissi, mentre i corrispondenti valori basali e il numero di anni dall’esordio dell’emicrania sono utilizzati come covariate.

Studio sull’uso di fremanezumab nel trattamento dell’emicrania cronica (Studio 2)

L’uso di fremanezumab nel trattamento dell’emicrania cronica è stato valutato in uno studio randomizzato, multicentrico, controllato con placebo e in doppio cieco della durata di 12 settimane (Studio 2). La popolazione dello studio comprendeva adulti con anamnesi di emicrania cronica (15 o più giorni di cefalea al mese). In totale, 1130 pazienti (991 donne e 139 uomini) sono stati randomizzati per ricevere uno dei tre regimi terapeutici: fremanezumab con dose iniziale di 675 mg seguita da una dose di 225 mg di fremanezumab una volta al mese (mensile, n=379), fremanezumab 675 mg ogni tre mesi (trimestrale, n=376) o placebo mensile (n=375) sotto forma di iniezioni sottocutanee. Le caratteristiche demografiche e quelle basali della malattia erano proporzionali e comparabili in tutti i gruppi dello studio. L’età media dei pazienti era di 41 anni (range: 18-70 anni), l’88% erano donne, il 79% erano di razza caucasica. La frequenza media di cefalea prima dell’inizio dello studio era di circa 21 giorni al mese (di cui 13 giorni con intensità almeno moderata). Durante lo studio, ai pazienti era permesso l’uso di farmaci per il trattamento abortivo dell’emicrania. Un sottogruppo di pazienti (21%) aveva anche il permesso di utilizzare un comune trattamento profilattico concomitante (beta-bloccante, bloccante dei canali del calcio/benzocicloepina, antidepressivo, farmaco anticonvulsivante). Il 30% dei pazienti aveva precedentemente utilizzato topiramato, il 15% onabotulinotoxina A. 1034 pazienti hanno completato il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco.

L’endpoint primario di efficacia era la variazione, durante il periodo di trattamento di 12 settimane, della media mensile del numero di giorni di cefalea di almeno intensità moderata, rispetto ai valori basali. Gli endpoint secondari principali erano: riduzione di almeno il 50% del numero di giorni di cefalea di almeno intensità moderata al mese rispetto ai valori basali (frequenza di risposta al 50%), variazione media del punteggio del questionario NDI-6 autovalutato dai pazienti rispetto al valore basale e variazione della media mensile del numero di giorni di utilizzo di farmaci per il trattamento abortivo dell’emicrania rispetto al valore basale. Rispetto al placebo, entrambi i regimi di somministrazione di fremanezumab, sia mensile che trimestrale, hanno dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo rispetto ai valori basali per tutti i principali endpoint. Tale effetto è stato osservato già nel primo mese ed è stato mantenuto per tutta la durata del trattamento.

Tabella 2. Principali risultati di efficacia nello Studio 2 nell’emicrania cronica

IC – intervallo di confidenza; HIT-6 – test di valutazione dell’impatto del mal di testa sulla qualità della vita; MAHMD – numero di giorni di assunzione di farmaci per la terapia abortiva della emicrania al mese; MHD – numero di giorni di cefalea di almeno moderata intensità al mese; MMD – numero di giorni di emicrania al mese; DS – deviazione standard; TD – differenza in base al trattamento; p – valore "p" nel confronto con placebo.

a Per tutti gli endpoint, la variazione media e l’IC si basano su un modello ANCOVA in cui la terapia, il sesso, la regione e l’uso di trattamenti profilattici prima dell’inizio dello studio (sì/no) sono utilizzati come effetti fissi, mentre i corrispondenti valori basali e il numero di anni dall’inizio dell’emicrania sono utilizzati come covariate.

b Le differenze in base al trattamento si basano su un’analisi MMRM, in cui la terapia, il sesso, la regione, l’uso di trattamenti profilattici prima dell’inizio dello studio (sì/no), il mese e il mese di trattamento sono utilizzati come effetti fissi, mentre i corrispondenti valori basali e il numero di anni dall’inizio dell’emicrania sono utilizzati come covariate.

Quasi il 52% dei pazienti nello studio ha dimostrato un uso eccessivo di farmaci per la terapia abortiva dell’emicrania. In questi pazienti, la differenza in base al trattamento riguardo alla riduzione del numero mensile di giorni di cefalea (MHD) di almeno moderata intensità tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di -2,2 giorni (IC 95%: -3,14, -1,22), e tra fremanezumab 225 mg mensile con dose iniziale di 675 mg e placebo di -2,7 giorni (IC 95%: -3,71, -1,78).

Studio a lungo termine (Studio 3)

Nello studio a lungo termine (Studio 3), in cui i pazienti hanno ricevuto 225 mg di fremanezumab mensilmente o 675 mg ogni tre mesi, l’efficacia del trattamento si è mantenuta per ulteriori 12 mesi in tutti i pazienti, sia con emicrania episodica che cronica. Il 79% dei pazienti ha completato il periodo di trattamento di 12 mesi secondo il protocollo dello Studio 3. Un’analisi combinata di entrambi gli schemi di dosaggio ha mostrato una riduzione di 6,6 giorni nella durata dell’emicrania al mese dopo 15 mesi, rispetto ai valori precedenti all’inizio dello studio per lo Studio 1 e lo Studio 2. Il 61% dei pazienti che hanno completato lo Studio 3 ha dimostrato un effetto terapeutico del 50% nell’ultimo mese dello studio. Durante il periodo di 15 mesi di terapia combinata non sono stati osservati segnali di sicurezza.

Studio con fremanezumab in pazienti con emicrania refrattaria (Studio 4)

L’efficacia e la sicurezza di fremanezumab sono state valutate in uno studio randomizzato (Studio 4), composto da un periodo di trattamento in doppio cieco controllato con placebo della durata di 12 settimane, seguito da un periodo aperto di 12 settimane, coinvolgente complessivamente 838 pazienti con emicrania episodica e cronica e con documentata risposta inadeguata a 2-4 classi di farmaci per la terapia preventiva dell’emicrania precedentemente utilizzati. Il punto finale primario di efficacia è stato il cambiamento durante il periodo di 12 settimane di trattamento in doppio cieco nel numero medio di giorni di emicrania, calcolato come media mensile, rispetto ai valori basali. I principali endpoint secondari sono stati la riduzione di almeno il 50% del numero di giorni di emicrania al mese rispetto ai valori basali, la variazione media nel numero medio mensile di giorni di cefalea di almeno moderata intensità rispetto al livello basale e il cambiamento nel numero medio mensile di giorni di utilizzo di farmaci per la terapia abortiva dell’emicrania, rispetto al livello basale. Rispetto al placebo, entrambi gli schemi di somministrazione di fremanezumab, sia mensile che ogni tre mesi, hanno dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo nei principali endpoint, rispetto ai valori basali. Pertanto, i risultati dello Studio 4 sono coerenti con i principali risultati degli studi precedenti sull’efficacia e, inoltre, dimostrano l’efficacia nell’emicrania refrattaria, inclusa una riduzione media del numero di giorni di emicrania al mese (MMD) di -3,7 (IC 95%: -4,38, -3,05) con fremanezumab ogni tre mesi e di -4,1 (IC 95%: -4,73, -3,41) con fremanezumab mensile, rispetto a -0,6 (IC 95%: -1,25, 0,07) nei pazienti che hanno ricevuto placebo. Durante il periodo di trattamento di 12 settimane, il 34% dei pazienti che hanno ricevuto fremanezumab ogni tre mesi e il 34% di quelli che hanno ricevuto fremanezumab mensile hanno raggiunto una riduzione del MMD di almeno il 50%, rispetto al 9% nei pazienti che hanno ricevuto placebo (p<0,0001). Tale effetto è stato osservato già nel primo mese e si è mantenuto per tutto il periodo di trattamento. Durante il periodo di trattamento di 6 mesi non sono stati osservati segnali di sicurezza.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo una singola somministrazione sottocutanea di 225 mg e 675 mg di fremanezumab, la mediana del tempo per raggiungere le concentrazioni massime (tmax) nei volontari sani è stata compresa tra 5 e 7 giorni. La biodisponibilità assoluta di fremanezumab dopo somministrazione sottocutanea alle dosi di 225 mg e 900 mg nei volontari sani è risultata compresa tra il 55% (±DS 23%) e il 66% (±DS 26%). Secondo i dati di farmacocinetica popolazionale, nel range di dosaggio da 225 a 675 mg si è osservata una proporzionalità alla dose. La concentrazione di stato stazionario è stata raggiunta approssimativamente entro 168 giorni (circa 6 mesi) con gli schemi di somministrazione di 225 mg mensile e 675 mg ogni tre mesi. La mediana del coefficiente di accumulo con gli schemi di somministrazione mensile e trimestrale è stata rispettivamente di circa 2,4 e 1,2.

Distribuzione

Sulla base della biodisponibilità del 66% (±DS 26%) calcolata su un modello popolazionale per i pazienti, il volume di distribuzione per un paziente standard è di 3,6 l (con un coefficiente di variazione del 35,1%) dopo somministrazione sottocutanea di fremanezumab alle dosi di 225 mg, 675 mg o 900 mg.

Biotrasformazione

Come per altri anticorpi monoclonali, si prevede che durante il catabolismo fremanezumab subisca una scissione enzimatica producendo piccoli peptidi e amminoacidi.

Eliminazione

Sulla base della biodisponibilità del 66% (±DS 26%) calcolata su un modello popolazionale per i pazienti, la clearance sistemica principale per un paziente standard è di 0,09 l/giorno (con un coefficiente di variazione del 23,4%) dopo somministrazione sottocutanea di fremanezumab alle dosi di 225 mg, 675 mg e 900 mg. I piccoli peptidi e amminoacidi formati possono essere riutilizzati nell’organismo per la sintesi di nuove proteine o eliminati attraverso i reni. L’emivita calcolata di fremanezumab è di 30 giorni.

Gruppi particolari

È stato effettuato un’analisi farmacocinetica popolazionale su dati di 2546 soggetti riguardo a età, razza, sesso e peso corporeo. Nel quartile inferiore di peso corporeo (43,5-60,5 kg) si prevede un aumento dell’esposizione al farmaco di circa due volte rispetto al quartile più alto di peso corporeo (84,4-131,8 kg). Tuttavia, i risultati dell’analisi della relazione esposizione-risposta non hanno dimostrato alcun effetto del peso corporeo sull’efficacia clinica nei pazienti con emicrania episodica o cronica. Non è necessario aggiustare la dose di fremanezumab. Dati sulla relazione tra esposizione ed efficacia in soggetti con peso corporeo >132 kg sono mancanti.

Compromissione della funzionalità renale o epatica

Poiché non è stato stabilito che gli anticorpi monoclonali vengano eliminati dai reni o metabolizzati nel fegato, è improbabile che una compromissione della funzionalità renale o epatica influenzi la farmacocinetica di fremanezumab. L’uso del farmaco in pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 ml/min/1,73 m²) non è stato studiato. L’analisi farmacocinetica popolazionale dei dati aggregati degli studi clinici del medicinale Adjovi™ non ha evidenziato differenze nella farmacocinetica di fremanezumab in pazienti con compromissione epatica o con compromissione renale di grado lieve o moderato, rispetto alla farmacocinetica in soggetti senza compromissione epatica o renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adjovi™ è indicato per la terapia preventiva della emicrania negli adulti in cui si verificano attacchi di emicrania per almeno 4 giorni al mese.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi degli eccipienti.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Ogni siringa preriempita è destinata all'uso monouso.

Non utilizzare Adjovi™ se la soluzione è torbida, se ha cambiato colore o se contiene particelle.

Non utilizzare Adjovi™ se è stato congelato.

Non agitare le siringhe preriempite.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi clinici ufficiali per valutare le interazioni farmacologiche con Adjovi™. Considerate le caratteristiche del fremanezumab, interazioni farmacocinetiche con altri farmaci sono improbabili. Inoltre, negli studi clinici non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica del fremanezumab quando somministrato contemporaneamente a farmaci per il trattamento degli attacchi emicranici (in particolare analgesici, alcaloidi dell'ergotamina e triptani) o a farmaci per la prevenzione dell'emicrania.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità. Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è sempre necessario registrare in modo chiaro il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato.

Reazioni di ipersensibilità gravi. Durante l’uso di fremanezumab sono state segnalate reazioni anafilattiche, sebbene raramente (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte delle reazioni si è verificata entro 24 ore dalla somministrazione, anche se alcune sono state ritardate. I pazienti devono essere informati sui sintomi associati alle reazioni di ipersensibilità. In caso di reazione di ipersensibilità grave, si deve iniziare un’appropriata terapia e non proseguire il trattamento con fremanezumab (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Malattie cardiovascolari gravi. I pazienti con malattie cardiovascolari gravi sono stati esclusi dagli studi clinici. Non sono disponibili dati sulla sicurezza in questi pazienti.

Sostanze eccipienti. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose e può pertanto considerarsi «privo di sodio».

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull’uso di Adjovi™ in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti legati alla tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di Adjovi™ durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se fremanezumab sia escreto nel latte umano. Si è osservato che l’immunoglobulina G umana viene escreta nel latte materno nei primi giorni dopo il parto, per poi ridursi rapidamente a livelli trascurabili. Pertanto, durante questo breve periodo non può essere escluso un rischio per i neonati allattati al seno. Successivamente, l’uso di fremanezumab durante l’allattamento può essere considerato solo se clinicamente necessario.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto su fertilità nell’uomo. I dati preclinici disponibili non indicano effetti sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Adjovi™ non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell’emicrania.

Dosaggio

Questo medicinale è indicato per i pazienti che, al momento dell’inizio del trattamento con fremanezumab, presentano attacchi di emicrania per almeno 4 giorni al mese.

Sono disponibili due opzioni di dosaggio:

• 225 mg una volta al mese (somministrazione mensile) oppure
• 675 mg una volta ogni tre mesi (somministrazione trimestrale).

Quando si passa da un regime di dosaggio all’altro, la prima dose del nuovo regime deve essere somministrata alla successiva data prevista per la somministrazione secondo il regime precedente.

All’inizio del trattamento con fremanezumab è ammesso continuare la terapia profilattica concomitante per l’emicrania, se ritenuto appropriato dal medico.

L’efficacia del trattamento deve essere valutata entro 3 mesi dall’inizio della terapia. Tutte le ulteriori decisioni riguardo alla prosecuzione del trattamento devono essere prese considerando le caratteristiche individuali del paziente. Successivamente, si raccomanda di valutare regolarmente la necessità di continuare il trattamento.

Salto della dose

In caso di mancata somministrazione di fremanezumab nella data prevista, l’iniezione deve essere effettuata il prima possibile, rispettando la dose e lo schema di somministrazione prescritti. Non somministrare una dose doppia per compensare l’iniezione saltata.

Gruppi particolari

Pazienti anziani. L’esperienza con fremanezumab nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni è limitata. Sulla base dei risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Compromissione renale o epatica. I pazienti con compromissione epatica o con compromissione renale da lieve a moderata non richiedono aggiustamenti della dose.

Modalità di somministrazione

Somministrazione sottocutanea.

Adjovi™ è destinato esclusivamente alla somministrazione mediante iniezioni sottocutanee. Non somministrare il medicinale per via endovenosa o intramuscolare. Le iniezioni di Adjovi™ possono essere effettuate nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio, in aree non doloranti e prive di ematomi, arrossamenti o indurimenti. In caso di somministrazioni ripetute, è necessario alternare i siti di iniezione.

I pazienti possono autoiniettarsi il prodotto a condizione che ricevano un’adeguata formazione da parte di un professionista sanitario sulla tecnica corretta di somministrazione delle iniezioni sottocutanee.

Ulteriori informazioni dettagliate sulla modalità di somministrazione di Adjovi™ sono riportate in un’apposita istruzione per l’uso del medicinale.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia di Adjovi™ nei bambini (sotto i 18 anni di età) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio

Negli studi clinici sono state somministrate per via endovenosa dosi fino a 2000 mg senza evidenziare tossicità dose-limitante. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare la comparsa di eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di attuare, se necessario, un’appropriata terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza riassuntivo

Negli studi condotti ai fini della registrazione del medicinale, oltre 2500 pazienti hanno ricevuto Adjovi™ (oltre 1900 pazienti-anno). Più di 1400 pazienti sono stati trattati con il medicinale per almeno 12 mesi.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente associati al medicinale comprendono reazioni nel sito di iniezione (dolore [24%], indurimento [17%], eritema [16%] e prurito [2%]).

Tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati per il medicinale, la cui informazione è stata raccolta negli studi clinici e nelle segnalazioni post-commercializzazione, sono presentati classificati per sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA. All'interno di ciascuna classe di sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza, con i più comuni indicati per primi. All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. In base alla frequenza di comparsa, gli effetti indesiderati sono stati classificati nelle seguenti categorie: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); non frequenti (≥1/1000, <1/100); rari (≥1/10000, <1/1000); molto rari (<1/10000).

Per il medicinale Adjovi™ sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati.

Tabella 3. Effetti indesiderati

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Reazioni nel sito di iniezione. Le reazioni più comuni nel sito di iniezione furono dolore, indurimento ed eritema. Tutte le reazioni nel sito di iniezione furono transitorie e prevalentemente di grado lieve o moderato. Il dolore, l'indurimento e l'eritema si manifestarono generalmente immediatamente dopo l'iniezione, mentre prurito ed eruzione cutanea insorsero mediamente entro 24 e 48 ore, rispettivamente. Tutte le reazioni nel sito di iniezione si risolsero prevalentemente entro poche ore o giorni. In generale, le reazioni nel sito di iniezione non richiesero l'interruzione del trattamento con il medicinale.

Reazioni di ipersensibilità gravi. Sono state riportate raramente reazioni anafilattiche. Tali reazioni si sono verificate principalmente entro 24 ore dall'amministrazione, anche se alcune reazioni sono state ritardate.

Immunogenicità. Negli studi controllati con placebo, anticorpi diretti contro il medicinale si sono sviluppati nello 0,4% dei pazienti (6 su 1701) trattati con fremanezumab. La risposta immunitaria fu caratterizzata da titoli bassi di anticorpi. In uno dei 6 pazienti si svilupparono anticorpi neutralizzanti. Dopo 12 mesi di trattamento, anticorpi diretti contro il medicinale furono rilevati nel 2,3% dei pazienti (43 su 1888), e anticorpi neutralizzanti si svilupparono nello 0,95% dei pazienti. Gli anticorpi diretti contro il medicinale non influiscono sulla sicurezza ed efficacia del fremanezumab.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero (2 – 8 °C). Non congelare!

Conservare la siringa preriempita nella confezione di cartone per proteggerla dalla luce e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Adjovi™ può essere conservato fuori dal frigorifero per un massimo di 7 giorni a una temperatura non superiore a 30 °C.

Adjovi™ conservato fuori dal frigorifero per più di 7 giorni deve essere smaltito.

Se il medicinale è stato conservato a temperatura ambiente, non riporlo in frigorifero.

Incompatibilità.

Poiché non sono stati condotti studi sulla compatibilità, non è consentito mescolare questo medicinale con altri farmaci.

Confezione.

1,5 ml di soluzione in una siringa preriempita; 1 o 3 siringhe in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Merkle GmbH.

Sede del produttore e indirizzi del luogo di esercizio dell'attività.

Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Germania.