Адцетрис®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АДЦЕТРИС® (ADCETRIS®)

Состав:

действующее вещество: брентуксимаб ведотин;

1 флакон содержит 50 мг брентуксимаба ведотина;

1 мл разведенного раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина;

вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат, дигидрат; α,α-трегалозы дигидрат; полисорбат 80.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок или плотная масса.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства, моноклональные антитела и конъюгаты антитело-лекарственное средство. Код АТХ L01FX05.

Фармакологические свойства.

Механизм действия. Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством, который доставляет антипролиферативный агент к CD30-позитивным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптозу. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором CD30 на поверхности клетки приводит к интернализации комплекса конъюгат–белок CD30 (ADC-CD30), который перемещается в лизосомальный отдел клетки. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления высвобождается монометил ауристатин Е (ММАЕ) — единственный активный компонент. Связывание ММАЕ с тубулином приводит к нарушению микротрубочечной сети внутри клетки, индуцирует остановку клеточного цикла и вызывает апоптоз (гибель) CD30-позитивной опухолевой клетки.

При классической лимфоме Ходжкина (ЛХ), системной анапластической крупноклеточной лимфоме и подтипах кожной Т-клеточной лимфомы (включая микозную лейкемию и первичную анапластическую крупноклеточную лимфому кожи) на поверхности опухолевых клеток экспрессируется антиген CD30. Экспрессия не зависит от стадии заболевания, линии терапии или статуса трансплантации. В связи с этим CD30 является мишенью для терапевтического вмешательства. Благодаря направленному на CD30 механизму действия брентуксимаб ведотин способен преодолевать резистентность к химиотерапии, поскольку CD30 постоянно экспрессируется у пациентов, рефрактерных к многосоставной химиотерапии, независимо от предшествующего статуса трансплантации. Направленный на CD30 механизм действия брентуксимаба ведотина, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, системной анапластической крупноклеточной лимфоме и CD30-позитивной кожной Т-клеточной лимфоме, терапевтические характеристики и клинические данные по CD30-позитивным злокачественным заболеваниям после применения нескольких линий терапии создают биологическую основу для применения этого лекарственного средства у пациентов с рецидивной и рефрактерной формой классической ЛХ и системной анапластической крупноклеточной лимфомой, как с предшествующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток, так и без неё.

Не исключается также роль других функций, ассоциированных с антителом, в механизме действия.

Фармакодинамика.

Кардиоэлектрофизиология. В рамках первой фазы нерандомизированного открытого многоцентрового исследования кардиологической безопасности были проанализированы данные 46 пациентов из 52 с CD30-позитивными злокачественными гематологическими опухолями, получавших брентуксимаб ведотин (1,8 мг/кг) каждые 3 недели. Основной целью исследования было оценить влияние брентуксимаба ведотина на кардиовентрикулярную реполяризацию и проанализировать отклонения интервала QTc от исходных значений в разные моменты времени в 1 цикле.

Верхняя граница 90 % доверительного интервала для среднего влияния на интервал QTc составляла < 10 мс в каждой временной точке 1 и 3 циклов по сравнению с исходным уровнем. Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого удлинения интервала QT при назначении брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 недели пациентам с CD30-позитивными злокачественными новообразованиями.

Фармакокинетика.

Монотерапия

Фармакокинетические характеристики брентуксимаба ведотина изучались и оценивались на этапе 1-й фазы и с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 314 пациентов. В ходе клинических исследований брентуксимаб ведотин вводили внутривенно.

Максимальные концентрации брентуксимаба ведотина наблюдались в основном в конце инфузии или в ближайшие к окончанию инфузии временные точки отбора проб. Быстрое снижение концентрации в плазме крови наблюдалось в период конечного периода полувыведения, составлявшего около 4–6 дней. Концентрация препарата прямо пропорционально зависела от дозы. Минимальное накопление или его отсутствие было характерным при введении многократных доз с интервалом три недели, что соответствовало конечному периоду полувыведения. Типичная максимальная концентрация и AUC препарата после однократного введения дозы 1,8 мг/кг в 1-й фазе исследования составляли около 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл·сут соответственно.

ММАЕ является основным метаболитом брентуксимаба ведотина. Средняя максимальная концентрация, AUC и время достижения максимальной концентрации (Tmax) ММАЕ после однократного введения дозы препарата 1,8 мг/кг в 1-й фазе исследования составляли около 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл·сут и 2,09 сут соответственно. Концентрация ММАЕ снижалась после введения многократных доз брентуксимаба ведотина до 50–80 % от концентрации первой дозы и оставалась на этом уровне при введении последующих доз. ММАЕ далее в основном метаболизируется до одинаково мощного метаболита, однако его экспозиция на порядок ниже, чем у ММАЕ. Поэтому наличие существенного влияния на системное действие ММАЕ маловероятно. В первом цикле более высокая концентрация ММАЕ коррелировала с абсолютным снижением количества нейтрофилов.

Комбинированная терапия

Фармакокинетические характеристики препарата Адцетрис® при применении в комбинации с AVD оценивали в одном исследовании фазы 3 по данным 661 пациента. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические характеристики препарата Адцетрис® при введении в комбинации с AVD соответствовали таковым при монотерапии.

После многократных внутривенных инфузий брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг с интервалом две недели максимальную концентрацию конъюгата в сыворотке крови наблюдали ближе к завершению инфузии, а выведение происходило с мультиэкспоненциальным снижением значения t1/2z в течение приблизительно 4–5 дней. Максимальную концентрацию ММАЕ в плазме крови наблюдали примерно через 2 дня после завершения инфузии, выявлено моноэкспоненциальное снижение значения t1/2z в течение приблизительно 3–4 дней.

После многократных внутривенных инфузий брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг с интервалом две недели минимальная концентрация конъюгата и ММАЕ в состоянии динамического равновесия была достигнута в третьем цикле. После достижения состояния динамического равновесия ФК характеристики конъюгата, вероятно, не изменяются. Содержание конъюгата в результате накопления (по результатам оценки значения AUC14D в период проведения циклов 1 и 3) увеличивалось в 1,27 раза. Показатели экспозиции ММАЕ (по результатам оценки значения AUC14D в период проведения циклов 1 и 3) снижались со временем примерно на 50 %.

Фармакокинетические характеристики препарата Адцетрис® при применении в комбинации с СНР оценивали в одном исследовании фазы 3 по данным 223 пациентов (SGN35-014). После многократных внутривенных инфузий препарата Адцетрис® в дозе 1,8 мг/кг каждые три недели фармакокинетические характеристики конъюгата и ММАЕ были схожи с таковыми при монотерапии.

Распределение. В ходе исследований in vitro связывание ММАЕ с белками плазмы крови составляло 68–82 %. Очень маловероятно, что ММАЕ будет вытеснять препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы крови или будет вытесняться такими препаратами. В ходе исследований in vitro ММАЕ выступал как субстрат и не ингибировал гликопротеин P-gp при концентрациях, близких к клиническим.

У пациентов средний объём распределения в стационарном состоянии составлял около 6–10 л для конъюгата антитела с лекарственным средством. По результатам популяционного анализа фармакокинетики типичный предсказуемый объём распределения (объём распределения и максимальный объём распределения) ММАЕ составлял 35,5 л.

Метаболизм. Ожидается, что брентуксимаб ведотин подвергается катаболизму как белок до отдельных аминокислот, которые выводятся из организма или используются для синтеза новых белков. Исследования in vivo на животных и с участием добровольцев подтвердили, что лишь незначительная часть ММАЕ, высвобожденная из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровень метаболитов ММАЕ не измерялся в плазме крови. По результатам in vitro, по крайней мере, один метаболит ММАЕ является активным.

ММАЕ является субстратом фермента CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. По данным in vitro, метаболизм ММАЕ осуществляется главным образом путём окисления ферментом CYP3A4/5. Исследования in vitro микросом печени показали, что ММАЕ ингибирует только CYP3A4/5 при значительно более высоких концентрациях, чем те, что достигаются при клиническом применении. ММАЕ не ингибирует другие изоферменты.

ММАЕ не стимулировал основные изоферменты CYP450 в первичных культурах гепатоцитов.

Выведение. Конъюгат антитела с лекарственным средством подвергается катаболизму и выводится из организма. При этом типичный клиренс составляет около 1,5 л/сут, период полувыведения составляет 4–6 дней. Выведение ММАЕ из организма ограничивалось скоростью высвобождения ММАЕ из конъюгата. При этом типичный клиренс ММАЕ составлял около 19,99 л/сут, а период полувыведения составляет 3–4 дня. Выведение препарата из организма изучали с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Около 24 % общей количества ММАЕ, введённого в составе конъюгата во время инфузии брентуксимаба ведотина, было обнаружено в моче и кале через неделю после введения. При этом около 72 % ММАЕ обнаружено в кале. В моче обнаружено меньшее количество ММАЕ (28 %).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что базовая концентрация альбумина в плазме крови значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ установил, что клиренс ММАЕ в два раза ниже у пациентов с низкой концентрацией альбумина в плазме крови (< 3,0 г/дл) по сравнению с таковым у пациентов, у которых концентрация альбумина в плазме крови находится в пределах нормы.

Печеночная недостаточность. Проведены исследования фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после применения лекарственного средства Адцетрис® в дозе 1,2 мг/кг у пациентов с лёгкой (класс А по шкале Чайлда–Пью; 1 пациент), умеренной (класс B по шкале Чайлда–Пью; 5 пациентов) и тяжёлой (класс C по шкале Чайлда–Пью; 1 пациент) степенью печеночной недостаточности. Экспозиция ММАЕ увеличилась приблизительно в 2,3 раза у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность. Проведены исследования фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после применения препарата Адцетрис® в дозе 1,2 мг/кг у пациентов с лёгкой (4 пациента), умеренной (3 пациента) и тяжёлой (3 пациента) степенью почечной недостаточности. Экспозиция ММАЕ увеличилась приблизительно в 1,9 раза у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Указанный эффект у пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью не наблюдался.

Пациенты пожилого возраста. Популяционную фармакокинетику брентуксимаба ведотина изучали в нескольких исследованиях, включая данные 380 пациентов в возрасте до 87 лет (34 пациента в возрасте от 65 до 75 лет и 17 пациентов в возрасте старше 75 лет). Дополнительно популяционную фармакокинетику брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD оценивали, учитывая данные 661 пациента в возрасте до 82 лет (42 пациента в возрасте от 65 до 75 лет и 17 пациентов в возрасте старше 75 лет). Исследованное влияние возраста на фармакокинетику не было значимой ковариатой.

Дети

Монотерапия

C25002

В фазе 1/2 клинического исследования с участием 36 педиатрических пациентов (7–17 лет) с рецидивной или рефрактерной формой ЛХ и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (дети в возрасте 7–11 лет, n = 12, и подростки в возрасте 12–17 лет, n = 24) изучали фармакокинетику конъюгата антитела с лекарственным средством и монометилауристатина Е (брентуксимаба ведотина) после 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 1,4 мг/кг или 1,8 мг/кг каждые 3 недели. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) конъюгата антитела с лекарственным средством, как правило, наблюдалась в конце инфузии или во время отбора проб, ближайших к концу инфузии. Было показано многоэкспоненциальное снижение концентрации конъюгата антитела с лекарственным средством в сыворотке крови в конечный период полувыведения приблизительно от 4 до 5 дней. Экспозиция была приблизительно дозозависимой с тенденцией к более низким уровням конъюгата антитела с лекарственным средством у пациентов младшего возраста с меньшей массой тела. Медиана AUC конъюгата антитела с лекарственным средством у детей и подростков в этом исследовании была приблизительно на 14 % и 3 % ниже соответственно, чем у взрослых пациентов, тогда как экспозиция монометилауристатина Е была на 53 % ниже и на 13 % выше соответственно, чем у взрослых пациентов. Медиана максимальной концентрации в плазме (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) конъюгата антитела с лекарственным средством после однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 29,8 мкг/мл и 67,9 мкг·сут/мл соответственно у пациентов в возрасте < 12 лет и 34,4 мкг/мл и 77,8 мкг·сут/мл соответственно у пациентов ≥ 12 лет. Медиана максимальной концентрации в плазме (Cmax), площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и время достижения максимальной концентрации (Тmax) монометилауристатина Е после однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 3,73 нг/мл, 17,3 нг·сут/мл и 1,92 сут соответственно у пациентов в возрасте < 12 лет и 6,33 нг/мл, 42,3 нг·сут/мл и 1,82 сут соответственно у пациентов ≥ 12 лет. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста, подтверждённая положительными результатами исследования антител к лекарственному средству. Ни у одного пациента в возрасте < 12 лет (0 из 11) не наблюдалась, а у 2 пациентов в возрасте ≥ 12 лет (2 из 23) наблюдалась стойкая положительная реакция на антитела к лекарственному средству.

Комбинированная терапия

C25004

Фармакокинетику ADC брентуксимаба ведотина и ММАЕ после 30-минутной внутривенной инфузии препарата брентуксимаба ведотина в дозе 48 мг/м² каждые 2 недели в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) оценивали в клинических исследованиях фазы 1/2 у 59 детей (в возрасте 6–17 лет) с впервые диагностированной CD30+ классической лимфомой Ходжкина (дети в возрасте 6–11 лет, n = 11, и подростки в возрасте 12–17 лет, n = 48). Cmax ADC была зафиксирована в сыворотке крови примерно в конце инфузии и снижалась мультиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 4 сут. Cmax ММАЕ была зафиксирована в плазме примерно через 2 сут после введения препарата брентуксимаба ведотина с периодом полувыведения приблизительно 2 сут. Среднее геометрическое значение Cmax и AUC для ADC после однократной дозы 48 мг/м² составило 22,5 мкг/мл и 46,7 мкг·сут/мл соответственно. Среднее геометрическое значение Cmax и AUC для ММАЕ после однократной дозы 48 мг/м² составило 4,9 нг/мл и 27,2 нг·сут/мл соответственно. Схожие экспозиции ADC были достигнуты после дозирования брентуксимаба ведотина, проведённого на основе площади поверхности тела, 48 мг/м² в комбинации с AVD у детских возрастных группах (< 12 лет, 12–16 лет и > 16 лет).

Клинические характеристики.

Показания.

Адцетрис® показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной CD30-позитивной лимфомой Ходжкина III или IV стадии в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Адцетрис® показан для лечения взрослых пациентов с CD30-позитивной лимфомой Ходжкина с повышенным риском рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток (см. раздел «Фармакодинамика»).

Адцетрис® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой CD30-позитивной лимфомы Ходжкина:

после аутологичной трансплантации стволовых клеток;
после не менее чем двух предыдущих линий терапии, если аутологичная трансплантация стволовых клеток или полихимиотерапия не рассматриваются как лечебные опции.

Адцетрис® в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (СНР) показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (sALCL) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Адцетрис® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (sALCL).

Адцетрис® показан для лечения взрослых пациентов с CD30-позитивной Т-клеточной лимфомой кожи после не менее чем одного курса предыдущей системной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.

Одновременное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином приводит к развитию лёгочной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием фермента CYP3A4 (взаимодействие с ингибиторами/индукторами CYP3A4)

Одновременное применение брентуксимаба ведотина с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4 и гликопротеина P-gp, привело к увеличению экспозиции антимикротубульного агента MMAE примерно на 73 % и не оказало влияния на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови. Таким образом, при одновременном применении брентуксимаба ведотина с мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp возрастает риск развития нейтропении. Рекомендации по дозировке при развитии нейтропении см. в табл. 1 и 2 (раздел «Способ применения и дозы»).

Применение брентуксимаба ведотина в комбинации с рифампицином, мощным индуктором CYP3A4, не оказало влияния на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови. Несмотря на ограниченное количество фармакокинетических данных, можно утверждать, что совместное применение препарата с рифампицином приводит к снижению концентрации определяемых метаболитов MMAE в плазме крови.

Одновременное применение мидазолама (субстрата CYP3A4) и брентуксимаба ведотина не повлияло на метаболизм мидазолама. Поэтому не ожидается, что брентуксимаб ведотин будет оказывать влияние на действие лекарственных средств, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A4.

Доксорубицин, винбластин и дакарбазин (AVD)

Фармакокинетические характеристики конъюгата антитела с лекарственным средством (ADC) и MMAE в сыворотке и плазме крови соответственно после введения брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD были схожи с таковыми при монотерапии.

Одновременное применение брентуксимаба ведотина не влияет на показатели экспозиции AVD в плазме крови.

Циклофосфамид, доксорубицин и преднисон (СНР)

Фармакокинетические характеристики ADC и MMAE в сыворотке и плазме крови соответственно после применения брентуксимаба ведотина в комбинации с СНР были схожи с таковыми при монотерапии.

Одновременное применение брентуксимаба ведотина не влияет на показатели экспозиции СНР в плазме крови.

Блеомицин

Официальные исследования взаимодействия брентуксимаба ведотина и блеомицина (Б) не проводились. В фазе I исследований подбора дозы и оценки безопасности (SGN35–009) неприемлемая лёгочная токсичность (включая 2 летальных случая) наблюдалась у 11 из 25 пациентов (44 %), получавших брентуксимаб ведотин плюс ABVD (A – доксорубицин, B – блеомицин, V – винбластин, D – дакарбазин). О лёгочной токсичности или летальных случаях при применении брентуксимаба ведотина + AVD не сообщалось. Поэтому одновременное применение препарата Адцетрис® и блеомицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Особенности применения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Лечение брентуксимабом ведотином может привести к реактивации вируса ДжК (вируса Джона Каннингема), вызывающего развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), что может привести к летальному исходу. Случаи ПМЛ наблюдались у пациентов, получавших этот препарат после многократного предыдущего проведения курсов химиотерапии. ПМЛ — это редкое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, возникающее вследствие реактивации латентного вируса ДжК, часто с летальным исходом.

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления любых новых неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов либо усугубления уже имеющихся, которые могут указывать на ПМЛ. Лечение брентуксимабом ведотином следует приостановить при подозрении на ПМЛ. Для подтверждения диагноза ПМЛ необходима консультация невролога, проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием гадолинием, анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса ДжК методом полимеразной цепной реакции или получение подтверждения наличия вируса ДжК в материале после биопсии мозга. Отрицательный результат ПЦР на вирус ДжК не исключает возможности заболевания ПМЛ. При невозможности установить альтернативный диагноз следует провести дополнительное обследование. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение брентуксимабом ведотином следует окончательно прекратить.

Врач должен уделять особое внимание симптомам, указывающим на ПМЛ, на которые пациент может не обращать внимания (например, неврологические, когнитивные или психические симптомы).

Панкреатит

При применении брентуксимаба ведотина наблюдалось развитие острого панкреатита. Сообщалось о случаях летального исхода.

Во время лечения пациенты должны находиться под тщательным врачебным наблюдением на предмет появления нового или усилившегося болевого синдрома в животе, который может быть признаком острого панкреатита.

Оценка состояния пациента может включать физикальное обследование, лабораторное определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови, визуализацию органов брюшной полости, например, с помощью ультразвука, и другие соответствующие диагностические исследования. Лечение брентуксимабом ведотином следует приостановить при любом подозрении на острый панкреатит. При подтверждении диагноза острого панкреатита применение брентуксимаба ведотина следует прекратить.

Легочная токсичность

При применении брентуксимаба ведотина сообщалось о случаях легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальные заболевания легких и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), с летальным исходом в некоторых случаях. Несмотря на то, что причинно-следственная связь с применением препарата не установлена, риск развития легочной токсичности исключать нельзя. При появлении новых или усугублении уже имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка) необходимо провести немедленную диагностическую оценку и лечение пациентов. Следует рассмотреть возможность приостановки применения брентуксимаба ведотина во время диагностики и до клинического улучшения.

Тяжелые и оппортунистические инфекции

У пациентов, которым вводили брентуксимаб ведотин, отмечались случаи тяжелых инфекций, таких как пневмония, стафилококковая бактериемия, сепсис/септический шок (включая летальные случаи), опоясывающий лишай, реактивация цитомегаловирусной инфекции, а также случаи оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония и кандидоз полости рта. Во время лечения пациенты должны находиться под тщательным врачебным наблюдением на предмет возникновения тяжелых и оппортунистических инфекций.

Реакции на инфузию

Наблюдались реакции как во время, так и после окончания инфузии, включая случаи анафилаксии.

Во время и после инфузии пациенты должны находиться под тщательным врачебным наблюдением. При развитии анафилаксии введение брентуксимаба ведотина следует немедленно прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.

При возникновении реакции на инфузию введение препарата следует приостановить и провести соответствующие медицинские процедуры. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, вводя препарат медленнее. Если у пациентов ранее наблюдались реакции на инфузии, перед последующим введением препарата необходимо провести премедикацию, включающую применение парацетамола, антигистаминных средств и кортикостероидов.

Реакции на инфузию возникают чаще и выражены сильнее у пациентов, имеющих антитела к брентуксимабу ведотину (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли

При применении брентуксимаба ведотина сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛО). В группу риска по развитию синдрома лизиса опухоли входят пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и быстро растущими опухолями. Эти пациенты должны находиться под тщательным врачебным наблюдением и получать лечение в соответствии с общепринятыми медицинскими практиками. Лечение СЛО может включать интенсивную гидратацию, мониторинг функции почек, коррекцию электролитных нарушений, лечение гиперурикемии и поддерживающую терапию.

Периферическая нейропатия

Лечение брентуксимабом ведотином может вызывать периферическую нейропатию (сенсорную и моторную). Периферическая нейропатия, как правило, обусловленная кумулятивным действием препарата, обратима в большинстве случаев.

В клинических исследованиях у большинства пациентов наблюдалось ослабление или исчезновение симптомов (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью своевременного выявления симптомов нейропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, жжение, невропатическая боль или слабость. При возникновении или усугублении периферической нейропатии необходимо приостановить лечение и снизить дозу или полностью прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гематотоксичность

Брентуксимаб ведотин может вызывать анемию 3 или 4 степени тяжести, тромбоцитопению и длительную нейтропению (более 1 недели) 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением препарата необходимо проводить развернутый анализ крови. Рекомендации при развитии нейтропении 3 или 4 степени тяжести см. в разделе «Способ применения и дозы».

Фебрильная нейтропения

Лечение брентуксимабом ведотином может сопровождаться фебрильной нейтропенией (лихорадка неясного происхождения без клинического или микробиологического подтверждения инфекции, абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л, температура ≥ 38,5 °C). Перед каждым введением препарата необходимо проводить развернутый анализ крови. При развитии фебрильной нейтропении пациенты должны находиться под тщательным врачебным наблюдением на предмет развития лихорадки и получать лечение в соответствии с общепринятыми медицинскими практиками.

При проведении комбинированной терапии с AVD или CHP пожилой возраст пациента является фактором риска развития фебрильной нейтропении. При применении брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD или CHP рекомендуется проводить первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) всем взрослым пациентам независимо от возраста, начиная с первой дозы.

Тяжелые побочные реакции со стороны кожи (SCARs)

При применении препарата Адцетрис® сообщалось о случаях тяжелых побочных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса — Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакцию на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Сообщалось о летальных случаях у пациентов с SJS и TEN. При развитии SJS, TEN или DRESS применение препарата Адцетрис® следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших брентуксимаб ведотин, наблюдались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая непроходимость кишечника, илеус, энтероколит, нейтропенический колит, эрозии, язвы, перфорацию и кровотечение, с летальным исходом в некоторых случаях. При появлении осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта или ухудшении симптомов необходимо немедленно провести диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение.

Гепатотоксичность

Сообщалось о развитии гепатотоксичности, проявляющейся повышением уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Также сообщалось о тяжелых случаях гепатотоксичности, включая летальные исходы. Существующие заболевания печени, сопутствующие патологии и одновременное применение лекарственных средств также повышают риск развития гепатотоксичности. Необходимо проводить мониторинг функции печени до начала лечения препаратом, а также во время терапии брентуксимабом ведотином. При развитии гепатотоксичности следует отложить лечение, изменить дозировку или прекратить применение брентуксимаба ведотина.

Гипергликемия

Известны случаи развития гипергликемии во время проведения клинических исследований у пациентов с повышенным индексом массы тела, с сахарным диабетом в анамнезе или без него. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в сыворотке крови у пациентов с гипергликемией. Следует назначить соответствующие антидиабетические препараты.

Экстравазация в месте инфузии

Были случаи экстравазации во время внутривенной инфузии препарата. В связи с возможностью экстравазации рекомендуется внимательно наблюдать за местом инфузии на предмет возможного появления инфильтрации во время введения препарата.

Почечная и печеночная недостаточность

Недостаточно информации о лечении препаратом пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Согласно имеющимся данным, тяжелая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, а также низкая концентрация альбумина в плазме крови могут влиять на клиренс MMAE.

CD30-позитивная Т-клеточная лимфома кожи

Степень эффективности лечения подтипов CD30-позитивной Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛК), кроме микоза тутового дерева и первичной анапластической крупноклеточной лимфомы кожи, не определена из-за недостатка доказательств высокого уровня. В двух сравнительных исследованиях II фазы была показана активность брентуксимаба ведотина при таких подтипах, как синдром Сезари, лимфоматоидный папулез и ТКЛК со смешанной гистологией. Это позволяет предположить, что данные об эффективности и безопасности применения могут быть экстраполированы на другие подтипы CD30+ ТКЛК.

Однако брентуксимаб ведотин следует применять с осторожностью у других пациентов с CD30+ ТКЛК и только после тщательной оценки потенциального риска и пользы от терапии препаратом с учетом индивидуальных особенностей.

Содержание натрия в вспомогательных веществах

Лекарственное средство Адцетрис® содержит 13,2 мг натрия на флакон, что эквивалентно 0,7 % максимального суточного потребления 2 г натрия для взрослого человека, рекомендованного ВОЗ.

Мониторинг

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует регистрировать название и номер серии введенного препарата.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять два независимых эффективных метода контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после его окончания.

Беременность

Данных о применении брентуксимаба ведотина у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Брентуксимаб ведотин не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. В случае необходимости применения препарата в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

См. раздел «Фертильность» ниже относительно предупреждений для женщин, партнеры-мужчины которых проходят лечение брентуксимабом ведотином.

Период грудного вскармливания

Данных о проникновении брентуксимаба ведотина или его метаболитов в грудное молоко человека нет. Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных, находящихся на грудном вскармливании.

Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от лечения этим препаратом принимают с учетом потенциального риска, связанного с грудным вскармливанием, для ребенка и пользы от терапии препаратом для женщины.

Фертильность

Согласно данным доклинических исследований, лечение брентуксимабом ведотином вызывает токсическое поражение яичек и может привести к нарушению фертильности у мужчин. Исследования также показали, что MMAE обладает анеугенными свойствами. Перед началом лечения этим препаратом мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для последующего хранения. Мужчинам не рекомендуется зачинать ребенка во время лечения этим препаратом и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Брентуксимаб ведотин может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Брентуксимаб ведотин следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Дозирование

Ранее не леченная ЛХ

Рекомендуемая доза в комбинации с химиотерапией (доксорубицин (A), винбластин (V) и дакарбазин (D) (AVD)) составляет 1,2 мг/кг, которую следует вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут в 1-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в общей сложности в течение 6 циклов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Первичная профилактика с применением стимулирующего фактора роста (G-CSF) рекомендуется всем взрослым пациентам с ранее не леченной ЛХ, получающим комбинированное лечение, начиная с первой дозы препарата Адцетрис® (см. раздел «Особенности применения»).

Следует внимательно ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению химиотерапевтических препаратов, применяемых одновременно с препаратом Адцетрис® пациентам с ранее не леченной ЛХ.

ЛХ с повышенным риском рецидива или прогрессирования

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели.

Терапию препаратом Адцетрис® следует начинать после восстановления после аутологической трансплантации стволовых клеток (АТСК) на основании клинической оценки. Такие пациенты должны получать до 16 циклов терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Рецидивирующая или рефрактерная ЛХ

Рекомендуемая начальная доза для повторного лечения пациентов, у которых ранее была ответная реакция на терапию препаратом Адцетрис®, составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели. Альтернативно терапию можно начинать с последней переносимой дозы (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, достигшие стабилизации заболевания или лучшего ответа, должны получить от минимум 8 циклов до максимум 16 циклов лечения (приблизительно в течение одного года) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Ранее не леченная системная анапластическая крупноклеточная лимфома (sALCL)

Рекомендуемая доза в комбинации с химиотерапией (циклофосфамид [C], доксорубицин [H] и преднисон [P] [CHP]) составляет 1,8 мг/кг, которую следует вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут каждые 3 недели в течение 6–8 циклов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Первичная профилактика с применением Г-КСФ рекомендуется всем взрослым пациентам с ранее не леченной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (sALCL), получающим комбинированную терапию, начиная с первой дозы препарата Адцетрис® (см. раздел «Особенности применения»).

Следует ознакомиться с краткой характеристикой химиотерапевтических препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Адцетрис® пациентам с ранее не леченной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (sALCL).

Рецидивирующая или рефрактерная системная анапластическая крупноклеточная лимфома (sALCL)

ТКЛШ

Пациенты с ТКЛШ должны получить до 16 циклов лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Общие положения

Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует использовать показатель 100 кг (см. раздел «Особенности применения»).

Перед каждым введением дозы препарата следует проводить развернутый анализ крови (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты должны находиться под наблюдением врача во время и после введения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Коррекция дозы

Нейтропения

При развитии нейтропении во время лечения следует отложить введение дозы. Рекомендации по соответствующему дозированию при монотерапии и комбинированной терапии приведены в таблице 1 и таблице 2 соответственно (см. также раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Рекомендации по дозированию при развитии нейтропении на фоне монотерапии

Степень тяжести нейтропении

(проявления и симптомы [выдержка из Общих критериев терминологии для нежелательных явленийa])

Коррекция режима дозирования

Степень 1 (< нижняя граница нормы – 1500/мм3,

< нижняя граница нормы – 1,5 × 109/л) или

Степень 2 (< 1500–1000/мм3,

< 1,5–1,0 × 109/л)

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Степень 3 (< 1 000–500/мм3,

< 1,0–0,5 × 109/л) или

Степень 4 (< 500/мм3,

< 0,5 × 109/л)

Отложить введение дозы на время, необходимое для того, чтобы показатели токсичности снизились до степени 2 или исходного уровня. Продолжить лечение в соответствии с ранее назначенным режимом дозированияб. Учитывать поддержку фактором роста (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) в последующих циклах лечения пациентов с нейтропенией степени 3 или 4.

а Степени тяжести нейтропении указаны в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (версия 3), разработанными Национальным институтом рака; см. Нейтрофилы/гранулоциты; НМН — нижняя граница нормы.

б Пациенты с лимфопенией 3 или 4 степени могут продолжать лечение без перерыва.

Таблица 2

Рекомендации по дозировке при развитии нейтропении на фоне комбинированной терапии

Степень тяжести нейтропении (признаки и симптомы [выдержка из Общих критериев терминологии для нежелательных явлений a])

Коррекция режима дозирования

Степень 1 (< НН – 1500/мм3

< НН – 1,5 × 109/л) или

Степень 2 (< 1500–1000/мм3

< 1,5–1,0 × 109/л)

Степень 3 (< 1000–500/мм3

< 1,0–0,5 × 109/л) или

Степень 4 (< 500/мм3

< 0,5 × 109/л)

Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста рекомендована всем взрослым пациентам, получающим комбинированную терапию, начиная с первой дозы препарата Адцетрис®. Продолжать терапию той же дозой и по той же схеме лечения.

Периферическая нейропатия

Рекомендации по дозированию при проведении монотерапии или комбинированной терапии в случае появления или обострения периферической сенсорной или моторной нейропатии приведены в таблице 3 и таблице 4 соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 3

Рекомендации по дозированию в случае развития или обострения периферической сенсорной или моторной нейропатии при монотерапии

Тяжесть периферической сенсорной или моторной нейропатии (признаки и симптомы [выдержка из CTCAEa])	Коррекция дозы и режима применения
Степень 1 (парестезия и/или потеря рефлексов без утраты функций)	Продолжать терапию той же дозой и по той же схеме лечения.
Степень 2 (ухудшение функции без влияния на способность выполнять повседневную деятельность)	Отложить введение следующей дозы до снижения показателей токсичности до ≤ 1 степени или уровня до начала лечения, далее продолжать терапию сниженной дозой от 1,2 мг/кг до максимально 120 мг каждые 3 недели.
Степень 3 (ограничение возможности выполнять повседневную деятельность)	Отложить введение следующей дозы до снижения показателей токсичности до ≤ 1 степени или уровня до начала лечения, далее продолжать терапию сниженной дозой от 1,2 мг/кг до максимально 120 мг каждые 3 недели.
Степень 4 (сенсорная нейропатия с утратой трудоспособности или моторная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу)	Прекратить лечение.

a. Оценка основана на Общих терминологических критериях оценки нежелательных явлений (CTCAE), версия 3.0, Национального института рака (NCI); см. нейропатия моторная; нейропатия сенсорная; нейропатическая боль.

Таблица 4

Рекомендации по дозировке в случае возникновения впервые или обострения периферической сенсорной или моторной нейропатии при получении комбинированной терапии

Тяжесть периферической сенсорной или моторной нейропатии (признаки и симптомы [из CTCAEa])	Комбинированная терапия с AVD	Комбинированная терапия с CHP
	Коррекция дозы и режима применения	Коррекция дозы и режима применения
Степень 1 (парестезия и/или потеря рефлексов без утраты функций)	Продолжать терапию той же дозой и по той же схеме лечения.	Продолжать терапию той же дозой и по той же схеме лечения.
Степень 2 (ухудшение функции без влияния на способность выполнять повседневную деятельность)	Вводить в сниженной дозе по 0,9 мг/кг, но не более 90 мг, каждые 2 недели.	Сенсорная нейропатия: продолжать терапию той же дозой. Моторная нейропатия: вводить в сниженной дозе по 1,2 мг/кг, но не более 120 мг, каждые 3 недели.
Степень 3 (ограничение возможности выполнять повседневную деятельность)	Отложить дальнейшее введение препарата Адцетрис®, пока токсичность не снизится до ≤ степени 2, далее вводить в сниженной дозе по 0,9 мг/кг, но не более 90 мг, каждые две недели.	Сенсорная нейропатия: вводить в сниженной дозе по 1,2 мг/кг, но не более 120 мг, каждые 3 недели. Моторная нейропатия: отменить дальнейшее лечение.
Степень 4 (сенсорная нейропатия с утратой трудоспособности или моторная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу)	Прекратить лечение.	Прекратить лечение.

a Оценка основана на Общих терминологических критериях оценки нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 4.03, Национального института рака (NCI); см. нейропатия моторная; нейропатия сенсорная; нейропатическая боль.

Отдельные группы пациентов

Нарушения функции почек и печени

Комбинированная терапия

Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции почек на предмет развития побочных реакций. Отсутствует опыт применения препарата Адцетрис® в клинических исследованиях в комбинации с химиотерапией для лечения пациентов с нарушением функции почек и уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 2,0 мг/дл и/или клиренсом креатинина или рассчитанным клиренсом креатинина ≤ 40 мл/мин. Следует избегать применения препарата Адцетрис® в комбинации с химиотерапией у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени на предмет развития побочных реакций. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести, получающих препарат Адцетрис® в комбинации с AVD, составляет 0,9 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести, получающих препарат Адцетрис® в комбинации с CHP, составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Отсутствует опыт применения препарата Адцетрис® в клинических исследованиях в комбинации с химиотерапией для лечения пациентов с нарушением функции печени, у которых уровень общего билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза (если причина не синдром Жильбера) или уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) превышает ВГН более чем в 3 раза или более чем в 5 раз, если такое повышение не связано с поражением печени лимфомой Ходжкина. Следует избегать применения препарата Адцетрис® в комбинации с химиотерапией у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Монотерапия

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции почек на предмет развития побочных реакций (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени составляет 1,2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени на предмет развития побочных реакций (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Рекомендации по режиму дозирования для пациентов в возрасте от 65 лет такие же, как и для взрослых. Имеющиеся на данный момент данные приведены в разделах «Фармакокинетика», «Фармакодинамика», «Побочные реакции».

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения препарата Адцетрис® детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

В доклинических исследованиях наблюдались случаи истощения тимуса.

Способ применения.

Рекомендуемую дозу препарата Адцетрис® вводить в течение 30 минут.

Необходимо рассмотреть процедуры правильного применения и обращения с использованными противоопухолевыми препаратами.

Необходимо соблюдать надлежащую асептику при использовании этого лекарственного средства.

Инструкция по разведению

Содержимое каждого флакона для однократного использования необходимо развести в 10,5 мл воды для инъекций до конечной концентрации 5 мг/мл. Для обеспечения достижения надлежащей концентрации каждый флакон содержит 10 % избыток препарата, т.е. 55 мг препарата Адцетрис® на флакон и 11 мл общего объема после разведения.

Струю воды для инъекций следует направлять на стенку флакона, а не непосредственно на порошок.
Аккуратно перемешать содержимое флакона для растворения порошка. Флакон не взбалтывать.
Разведенный раствор должен быть прозрачным или не опалесцирующим, бесцветным, с рН 6,6.
Перед применением раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц и/или окрашивания. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор применять не следует.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Набрать необходимую дозу препарата Адцетрис® из флакона или флаконов и ввести ее в инфузионный пакет с 9 мг/мл (0,9 %) раствором хлорида натрия для достижения конечной концентрации препарата Адцетрис® 0,4–1,2 мг/мл. Рекомендуемый объем растворителя — 150 мл. Также разведенный препарат Адцетрис® можно разбавлять в 5 % растворе декстрозы или лактатном растворе Рингера для инъекций.

Аккуратно перевернуть инфузионный пакет, чтобы перемешать разведенный раствор препарата Адцетрис®.

Не взбалтывать.

После отбора раствора остатки вещества во флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Не следует добавлять какие-либо другие лекарственные средства в раствор для инфузий препарата Адцетрис® или в систему для внутривенного вливания. После введения систему следует тщательно промыть 9 мг/мл (0,9 %) раствором хлорида натрия, 5 % раствором декстрозы или лактатным раствором Рингера для инъекций.

Раствор препарата Адцетрис® следует вводить сразу после разведения с рекомендуемой скоростью. Допускается временное хранение разведенного раствора (не более 24 часов с момента приготовления).

Запрещается вводить брентуксимаб ведотин внутривенно струйно. Брентуксимаб ведотин вводится через отдельную внутривенную капельницу без добавления других лекарственных препаратов.

Флакон с лекарственным средством Адцетрис® предназначен для однократного использования.

При утилизации противоопухолевых препаратов следует соблюдать соответствующие утвержденные процедуры. При использовании этого препарата необходимо строго соблюдать асептические условия.

Расчет дозирования

Общую дозу препарата Адцетрис® (мл) для дальнейшего разведения рассчитывать следующим образом:

доза препарата Адцетрис® (мг/кг) × масса тела пациента (кг)

концентрация разведенного содержимого флакона (5 мг/мл)

Общая доза препарата Адцетрис® (мл) для дальнейшего разведения

Примечание. Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует брать показатель 100 кг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.

Количество флаконов препарата Адцетрис® рассчитывается следующим образом:

Общая доза препарата Адцетрис® (мл) для последующего разведения_____________________________________ = Необходимое количество флаконов препарата Адцетрис®
Общий объем флакона (10 мл/флакон)

Таблица 5

Пример расчета для пациентов с массой тела 60–120 кг, рекомендуемая доза препарата Адцетрис® для которых составляет 1,8 мг/кг, 1,2 мг/кг или 0,9 мг/кгa, b

Рекомендуемая доза	Масса тела пациента (кг)	Общая доза = масса тела пациента, умноженная на рекомендуемую дозу	Общий объем для разведения = общая доза, деленная на концентрацию в флаконе с восстановленным раствором [5 мг/мл]	Количество необходимых флаконов = общий объем для разведения, деленный на общий объем во флаконе [10 мг/флакон]
1,8 мг/кг (максимум 180 мг)	60 кг	108 мг	21,6 мл	2,16 флакона
	80 кг	144 мг	28,8 мл	2,88 флакона
	100 кг	180 мг	36 мл	3,6 флакона
	120 кгd	180 мг	36 мл	3,6 флакона
1,2 мг/кг (максимум 120 мг)	60 кг	72 мг	14,4 мл	1,44 флакона
	80 кг	96 мг	19,2 мл	1,92 флакона
	100 кг	120 мг	24 мл	2,4 флакона
	120 кгd	120 мг	24 мл	2,4 флакона
0,9 мг/кг (максимум 90 мг)	60 кг	54 мг	10,8 мл	1,08 флакона
	80 кг	72 мг	14,4 мл	1,44 флакона
	100 кг	90 мг	18 мл	1,8 флакона
	120 кгd	90 мг	18 мл	1,8 флакона

a В таблице приведены примеры расчетов для взрослых пациентов.

b Для детей, включенных в клинические исследования (6–17 лет), дозу рассчитывали на основе площади поверхности тела: 48 мг/м² каждые две недели при одновременном применении с АВD в течение 28-дневного цикла или 72 мг/м² каждые три недели в виде монотерапии (см. раздел «Фармакологические свойства» для информации о клинических исследованиях с участием детей).

c Развести в 150 мл раствора и вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 30 минут.

d Если масса тела пациента превышает 100 кг, для расчета дозы следует использовать показатель 100 кг.

Утилизация

Флакон с препаратом Адцетрис® предназначен исключительно для одноразового использования.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями национального нормативного законодательства.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Адцетрис® у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Передозировка.

Антидота при передозировке брентуксимаба ведотина не известно. В случае передозировки за пациентом следует тщательно наблюдать на предмет возникновения побочных реакций, особенно нейтропении, и проводить симптоматическое лечение (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции

Профиль безопасности брентуксимаба ведотина основан на имеющихся данных клинических исследований, данных программы адресной помощи пациентам и текущих постмаркетинговых данных. Частота нижеперечисленных побочных реакций была определена на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Монотерапия

В объединённой базе данных применения брентуксимаба ведотина в качестве монотерапии в исследованиях с участием пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ), системной анапластической крупноклеточной лимфомой и Т-клеточной лимфомой кожи (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 и C25007) наиболее часто встречающимися побочными реакциями (≥ 10 %) были инфекции, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, утомляемость, диарея, пириксия, нейтропения, инфекция верхних дыхательных путей, артралгия, сыпь, кашель, рвота, зуд, периферическая моторная нейропатия, реакции, связанные с инфузией, запор, одышка, миалгия, снижение массы тела и боль в животе.

Серьёзные побочные реакции на лекарственное средство возникли у 12 % пациентов. Частота уникальных серьёзных побочных реакций на препарат составляла ≤ 1 %.

Побочные реакции привели к прекращению лечения у 24 % пациентов, получавших брентуксимаб ведотин.

Данные о безопасности у пациентов, повторно получавших брентуксимаб ведотин (SGN35-006), соответствовали тем, что были получены в ходе исследований II фазы комбинированных пилотных исследований, за исключением периферической моторной нейропатии, по которой была отмечена более высокая частота возникновения (28 % против 9 % в базовых исследованиях фазы II), в основном относящейся ко 2-й степени тяжести. У пациентов также наблюдалась более высокая частота возникновения артралгии, анемии 3-й степени и боли в спине по сравнению с пациентами, участвовавшими в комбинированных базовых исследованиях II фазы.

Данные о безопасности препарата, полученные в ходе нерандомизированного исследования IV фазы (60 пациентов), I фазы (с увеличением дозы) и клинических фармакологических исследований (15 пациентов), а также в рамках программы адресной помощи (26 пациентов) у пациентов с рецидивной или рефрактерной ЛХ, которым не проводилась аутологичная трансплантация стволовых клеток, но которые получали препарат в рекомендованной дозе 1,8 мг/кг каждые три недели, согласуются с профилем безопасности в базовых клинических исследованиях.

Комбинированная терапия

Для получения информации о безопасности химиотерапевтических препаратов (доксорубицин, винбластин и дакарбазин [AVD] или циклофосфамид, доксорубицин и преднизон [CHP]), применяемых в комбинации с брентуксимабом ведотином, следует ознакомиться с соответствующими краткими характеристиками этих лекарственных средств.

В исследованиях применения брентуксимаба ведотина в комбинированной терапии у 662 пациентов с ранее не леченной прогрессирующей ЛХ (C25003) и у 223 пациентов с ранее не леченной CD30-позитивной периферической Т-клеточной лимфомой (ПТКЛ) (SGN35-014) наиболее часто встречающимися побочными реакциями (≥ 10 %) были: инфекции, нейтропения, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, запор, рвота, диарея, утомляемость, пириксия, алопеция, анемия, снижение массы тела, стоматит, фебрильная нейтропения, боль в животе, снижение аппетита, бессонница, боль в костях, сыпь, кашель, одышка, артралгия, миалгия, боль в спине, периферическая моторная нейропатия, инфекции верхних дыхательных путей и головокружение.

Серьёзные побочные реакции наблюдались у 34 % пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в комбинированной терапии. Серьёзными побочными реакциями, наблюдавшимися у ≥ 3 %, были фебрильная нейтропения (15 %), пириксия (5 %) и нейтропения (3 %).

Побочные реакции стали причиной прекращения лечения у 10 % пациентов. Побочными реакциями, которые стали причиной прекращения лечения у ≥ 2 % пациентов, были периферическая сенсорная нейропатия и периферическая нейропатия.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции на лекарственное средство Адцетрис® распределены по классам систем органов в соответствии с MedDRA (см. таблицу 6). В пределах каждого класса систем органов побочные реакции указаны в порядке убывания частоты возникновения, которая классифицируется по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Таблица 6

Побочные реакции на лекарственное средство Адцетрис®

Класс систем органов	Побочные реакции (монотерапия)	Побочные реакции (комбинированная терапия)
Инфекции и паразитарные заболевания
Очень часто	Инфекцияa, инфекция верхних дыхательных путей	Инфекцияa, инфекция верхних дыхательных путей
Часто	Опоясывающий герпес, пневмония, простой герпес, кандидоз полости рта	Пневмония, кандидоз полости рта, сепсис/септический шок, опоясывающий герпес
Нечасто	Пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, цитомегаловирусная инфекция или её реактивация, сепсис/септический шок	Простой герпес, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci
Неизвестно	Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия	-
Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы
Очень часто	Нейтропения	Нейтропенияa, анемия, фебрильная нейтропения
Часто	Анемия, тромбоцитопения	Тромбоцитопения
Нечасто	Фебрильная нейтропения	-
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто	Анафилактическая реакция	Анафилактическая реакция
Метаболизм и нарушения пищеварения
Очень часто		Снижение аппетита
Часто	Гипергликемия	Гипергликемия
Нечасто	Синдром лизиса опухоли	Синдром лизиса опухоли
Психические расстройства
Очень часто		Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия	Периферическая сенсорная нейропатияa, периферическая моторная нейропатияa, головокружение
Часто	Головокружение
Нечасто	Демиелинизирующая полинейропатия
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень часто	Кашель, одышка	Кашель, одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе	Тошнота, запор, рвота, диарея, боль в животе, стоматит
Нечасто	Острый панкреатит	Острый панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение уровня аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ)	Повышение уровня аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Высыпанияa, зуд	Алопеция, высыпанияa
Часто	Алопеция	Зуд
Нечасто	Синдром Стивенса – Джонсона / токсический эпидермальный некролиз	Синдром Стивенса – Джонсонаb
Неизвестно	Реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей
Очень часто	Артралгия, миалгия	Боль в костях, артралгия, миалгия, боль в спине
Часто	Боль в спине	-
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	Утомляемость, пирексия, реакции, связанные с инфузиейа	Утомляемость, пирексия
Часто	Озноб	Реакции, связанные с инфузиейа, озноб
Неизвестно	Экстравазация в месте инфузииc	-
Исследования
Очень часто	Снижение массы тела	Снижение массы тела

a Представляет собой сочетание терминов преимущественного употребления.

b О токсическом эпидермальном некролизе не сообщалось при применении комбинированной терапии.

c Экстравазация может привести к возникновению сопутствующих реакций, включая покраснение кожи, боль, отек, образование пузырей, шелушение кожи или целлюлит в месте инфузии или вокруг него.

Описание отдельных побочных реакций

Нейтропения и фебрильная нейтропения

Монотерапия

В клинических исследованиях нейтропения приводила к отсрочке введения дозы у 13 % пациентов. Нейтропения 3-й степени была зарегистрирована у 13 %, а нейтропения 4-й степени — у 5 % пациентов. Один пациент нуждался в снижении дозы, а 1 пациент прекратил лечение из-за нейтропении.

При лечении этим препаратом возможна тяжелая и продолжительная нейтропения (≥ 1 неделя), что увеличивает риск развития серьезных инфекционных заболеваний. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у < 1 % пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время фазы 2 пилотного исследования (SG035-0003 и SG035-0004) медиана продолжительности нейтропении 3-й и 4-й степени тяжести ограничивалась 1 неделей. У 2 % пациентов возникла нейтропения 4-й степени тяжести, которая продолжалась ≥ 7 дней. Во время фазы 2 основного исследования менее чем у половины пациентов с нейтропенией 3-й и 4-й степени тяжести возникли временные ассоциированные инфекции, в большинстве случаев — 1-й или 2-й степени тяжести.

Комбинированная терапия

В клинических исследованиях применения брентуксимаба ведотина в комбинированной терапии нейтропения была причиной отсрочки введения дозы у 19 % пациентов. О нейтропении 3-й степени тяжести сообщалось у 17 %, а нейтропении 4-й степени тяжести — у 41 % пациентов. Двум процентам пациентов требовалось снижение дозы и < 1 % — отмена одного или более исследуемых лекарственных средств вследствие нейтропении.

О фебрильной нейтропении сообщалось у 20 % пациентов, которым не проводилась первичная профилактика препаратом Г-КСФ (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота фебрильной нейтропении составляла 13 % у пациентов, которым проводилась первичная профилактика препаратом Г-КСФ.

Серьезные инфекции и оппортунистические инфекции

Монотерапия

В клинических исследованиях серьезные инфекции и оппортунистические инфекции возникали у 10 % пациентов, сепсис или септический шок — менее чем у 1 % пациентов. Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями были опоясывающий герпес и простой герпес.

Комбинированная терапия

В клинических исследованиях применения брентуксимаба ведотина в комбинированной терапии серьезные инфекции, включая оппортунистические инфекции, возникали у 15 % пациентов; сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок или бактериемия наблюдались у 4 % пациентов. Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями были герпетические вирусные инфекции.

Периферическая нейропатия

Монотерапия

В клинических исследованиях нейропатия, возникшая после начала лечения, наблюдалась у 57 % популяции, периферическая моторная нейропатия — у 13 % пациентов. Периферическая нейропатия привела к прекращению лечения у 15 %, снижению дозы у 15 % и отсрочке введения дозы у 16 % пациентов. У пациентов с периферической нейропатией медиана начала периферической нейропатии составляла 12 недель. Медиана продолжительности лечения пациентов, которые прекратили его из-за периферической нейропатии, составляла 11 циклов.

У пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия в основных исследованиях фазы 2 (SG035-0003 и SG035-0004) и рандомизированных исследованиях фазы 3 (SGN35-005 и C25001), медиана периода наблюдения от окончания лечения до последнего обследования составляла от 48,9 до 98 недель. На момент последнего обследования у большинства пациентов (82–85 %), имевших периферическую нейропатию, симптомы периферической нейропатии исчезли или уменьшились. Медиана времени от появления симптомов до их полного исчезновения или уменьшения для всех случаев составляла от 16 до 23,4 недель.

У пациентов с рецидивной или рефрактерной формой ХЛ или системной анапластической крупноклеточной лимфомой, которые повторно получали брентуксимаб ведотин (SGN35-006), в большинстве случаев (80 %) на последнем обследовании наблюдалось облегчение или исчезновение симптомов периферической нейропатии.

Комбинированная терапия

В клинических исследованиях применения брентуксимаба ведотина в комбинации с AVD нейропатию после начала терапии наблюдали у 67 % пациентов; периферическая моторная нейропатия развилась у 11 % пациентов.

Периферическая нейропатия была причиной отмены лечения у 7 % пациентов, снижения дозы — у 21 % пациентов и отсрочки введения следующей дозы — у 1 % пациентов. У пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, медиана времени до развития периферической нейропатии составляла 8 недель. Пациенты, которым дальнейшая терапия была отменена вследствие периферической нейропатии, получили (медиана) 8 доз брентуксимаба ведотина + AVD (A + AVD) до отмены одного или более препаратов.

Для пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, медиана продолжительности периода дальнейшего наблюдения от завершения терапии до последнего обследования составляла приблизительно 286 недель. На последнем обследовании у большинства пациентов (86 %), у которых развилась периферическая нейропатия, наблюдали исчезновение или снижение интенсивности симптомов периферической нейропатии. Медиана времени от начала до исчезновения или снижения интенсивности явлений периферической нейропатии составляла 17 недель (диапазон от 0 до 283 недель).

В клинических исследованиях применения брентуксимаба ведотина в комбинации с СНР нейропатия после начала терапии возникала у 52 % пациентов; периферическая моторная нейропатия развилась у 9 % пациентов. Периферическая нейропатия была причиной отмены лечения у 1 % пациентов, снижения дозы — у 7 % пациентов и отсрочки введения дозы — менее чем у 1 % пациентов. У пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, медиана времени до развития периферической нейропатии составляла 9,1 недели. Пациенты, которые прекратили лечение по причине развития периферической нейропатии, получили (медиана) 5 доз брентуксимаба ведотина + СНР (A + СНР) до отмены одного или более препаратов.

Для пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, медиана продолжительности периода дальнейшего наблюдения от завершения терапии до последнего обследования составляла приблизительно 177 недель. На последнем обследовании у 64 % пациентов, у которых развилась периферическая нейропатия, наблюдали исчезновение или снижение интенсивности симптомов периферической нейропатии. Медиана времени от начала до исчезновения или снижения интенсивности явлений периферической нейропатии составляла 19,0 недели (диапазон от 0 до 205 недель).

Реакции, связанные с инфузией

Монотерапия

О реакциях, связанных с инфузией, таких как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд и кашель, сообщалось у 12 % пациентов.

Сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы анафилактических реакций могут включать, в частности, крапивницу, ангионевротический отек, гипотонию, бронхоспазм.

Комбинированная терапия

Реакции, связанные с инфузией, такие как головная боль, сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд, кашель, боль в месте введения и пирексия, были зарегистрированы у 8 % пациентов. Сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Симптомами анафилактических реакций могут быть, в частности, крапивница, ангионевротический отек, артериальная гипотензия и бронхоспазм.

Иммуногенность

В клинических исследованиях пациентов периодически тестировали на выявление антител к брентуксимабу ведотину с помощью чувствительного электрохемилюминесцентного иммуноанализа. Была отмечена более высокая частота возникновения реакций, связанных с инфузией, которые наблюдались у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину, по сравнению с пациентами, у которых результат анализа был временно положительным или отрицательным.

Наличие антител к брентуксимабу ведотину не связано с клинически значимым снижением уровня брентуксимаба ведотина в сыворотке крови и не привело к снижению эффективности действия брентуксимаба ведотина. Несмотря на то, что наличие антител к брентуксимабу ведотину не обязательно предвещает развитие реакций, связанных с инфузией, у пациентов с постоянно положительным результатом анализа на наличие антител к препарату наблюдалась более высокая частота таких реакций по сравнению с пациентами с временно положительным или отрицательным результатом.

Исследование монотерапии, C25002

Отмечалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста, которые имели положительные результаты теста на наличие антител к препарату. Ни один пациент < 12 лет (0 из 11) и 2 пациента ≥ 12 лет (2 из 23) имели постоянно положительный результат на наличие антител к препарату.

Исследование комбинированного применения, C25004

Частота положительного результата анализа на антитела к лекарственному средству была низкой в исследовании C25004: 4 пациента (возрастом ≥ 12 лет) из 59 пациентов имели временно положительный результат анализа на антитела к лекарственному средству и ни один пациент не имел стойкого положительного результата анализа на антитела к лекарственному средству. В связи с небольшим количеством пациентов с временно положительным результатом анализа на антитела к лекарственному средству, влияние антител к лекарственному средству на эффективность является безрезультатным.

Пациенты детского возраста

Исследование монотерапии, C25002

Безопасность применения брентуксимаба ведотина была оценена в исследовании 1/2-й фазы у пациентов детского возраста в возрасте от 7 до 17 лет (n = 36), с рецидивной или рефрактерной формой ХЛ и системной апластической крупноклеточной лимфомой. В этом исследовании от 36 пациентов не было сообщений о новых проблемах в отношении безопасности применения препарата.

Исследование комбинированного применения, C25004

Безопасность применения брентуксимаба ведотина в комбинации с химиотерапией была оценена в открытом многоцентровом исследовании с участием 59 детей в возрасте от 6 до 17 лет с ранее не леченной CD30-позитивной ХЛ. В этом исследовании не сообщалось о новых проблемах в отношении безопасности. Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось в этом исследовании, была фебрильная нейтропения (17 %). Профилактику с помощью Г-КСФ проводили по решению врача. О случаях периферической нейропатии (по стандартизированному запросу MedDRA) сообщалось у 24 % детей в этом исследовании.

Пациенты пожилого возраста

Монотерапия

Профиль безопасности у пациентов пожилого возраста в целом совпадает с таким у взрослых пациентов. Однако пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к таким явлениям, как пневмония, нейтропения и фебрильная нейтропения.

Комбинированная терапия

У пациентов пожилого возраста (≥ 60 лет; n = 186 [21%]) частота нежелательных явлений была одинаковой во всех терапевтических группах. Количество серьезных нежелательных явлений и случаев изменения дозировки (включая отсрочку введения дозы, снижение дозы и отмену препарата) у пациентов пожилого возраста, по сравнению с общей популяцией исследования, было выше. Пожилой возраст был фактором риска развития фебрильной нейтропении у пациентов обеих терапевтических групп. У пациентов пожилого возраста, которые получали первичную профилактику препаратом Г-КСФ, частота случаев нейтропении и фебрильной нейтропении была ниже, чем у пациентов, которые не получали первичной профилактики с введением Г-КСФ.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

С микробиологической точки зрения, разведенный препарат необходимо использовать немедленно. Однако химическая и физическая стабильность разведенного препарата сохраняется в течение 24 часов при температуре 2–8 °C.

Условия хранения. Хранить при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в связи с отсутствием исследований совместимости, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы или лактатного раствора Рингера для инъекций.

Упаковка. Порошок во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Такеда Австрия ГмбХ, Австрия/Takeda Austria GmbH, Austria.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Линц, Австрия/St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.