Adcetris®

INSTRUKCJA DO STOSOWANIA W LEKARSTWIE ADCETRIS® (ADCETRIS®)

Skład:

substancja czynna: brentuksymabu wedotyn;

1 butelka zawiera 50 mg brentuksymabu wedotynu;

1 ml rozcieńczonego roztworu zawiera 5 mg brentuksymabu wedotynu;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy, monohydrat; cytrynian sodu, dwuhydrat; α,α-trehalozę dwuhydrat; polisorbat 80.

Postać leku. Proszek do koncentratu do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: biały lub prawie biały proszek liofilizowany lub gęsta masa.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało-lek. Kod ATC L01FX05.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania. Brentuksymabu wadotyn to koniugat przeciwciała z lekiem, który dostarcza czynnik antyneoplastyczny do komórek nowotworowych CD30-pozycyjnych, prowadząc do ich apoptotycznej śmierci. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że aktywność biologiczna brentuksymabu wadotynu wynika z wieloetapowego procesu. Wiązanie koniugatu z receptorem CD30 na powierzchni komórki prowadzi do internalizacji kompleksu koniugat–białko CD30 (ADC-CD30), który przenosi się do oddziału lizosomalnego komórki. Wewnątrz komórki, w wyniku proteolitycznego rozszczepienia, uwalniany jest monometylowy aurystatyn E (MMAE) – jedyny aktywny związek. Wiązanie MMAE z tubuliną prowadzi do zakłócenia siatki mikrotubulowej wewnątrz komórki, indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i powoduje apoptozę (śmierć) komórki nowotworowej CD30-pozycyjnej.

W klasycznej chorobie Hodgkina (CHL), układowym anaplastycznym limfomie wielkokomórkowym oraz podtypach limfom skóry typu T (w tym grzybiastym mikozie i pierwotnym anaplastycznym limfomie wielkokomórkowym skóry) na powierzchni komórek nowotworowych ekspresjonowany jest antygen CD30. Ekspresja ta nie zależy od stadium choroby, linii terapii ani statusu przeszczepienia. W związku z tym CD30 stanowi cel działania terapeutycznego. Ze względu na skierowany na CD30 mechanizm działania brentuksymabu wadotynu możliwe jest przezwyciężenie oporności na chemioterapię, ponieważ CD30 jest stale ekspresjonowany u pacjentów opornych na wieloskładnikową chemioterapię, niezależnie od wcześniejszego statusu przeszczepienia. Skierowany na CD30 mechanizm działania brentuksymabu wadotynu, stała ekspresja CD30 w klasycznej CHL, układowym anaplastycznym limfomie wielkokomórkowym oraz CD30-pozycyjnym limfomie skóry typu T, właściwości terapeutyczne oraz dane kliniczne dotyczące CD30-pozycyjnych nowotworów złośliwych po zastosowaniu kilku linii terapii stanowią podstawę biologiczną do stosowania tego leku u pacjentów z nawrotową i oporną postacią klasycznej CHL oraz układowego anaplastycznego limfomu wielkokomórkowego, z wcześniejszym przeszczepieniem autologicznym komórek macierzystych lub bez niego.

Nie wyklucza się również roli innych funkcji związanych z przeciwciałem w mechanizmie działania.

Farmakodynamika.

Elektrofizjologia serca. W ramach pierwszej fazy otwartego, nieporównawczego, wieloośrodkowego badania bezpieczeństwa kardiologicznego przeanalizowano dane 46 pacjentów spośród 52 z CD30-pozycyjnymi złośliwymi nowotworami hematologicznymi, którzy otrzymywali brentuksymabu wadotyn (1,8 mg/kg) co 3 tygodnie. Głównym celem badania była ocena wpływu brentuksymabu wadotynu na repolaryzację komorową serca oraz analiza odchyleń od wartości podstawowych przedziału QTc w różnych punktach czasowych w cyklu 1.

Górna granica 90% przedziału ufności dla średniego wpływu na przedział QTc była < 10 ms w każdym punkcie czasowym cykli 1 i 3 po poziomie wyjściowym. Te dane wskazują na brak klinicznie istotnego wydłużenia przedziału QT związanego z podawaniem brentuksymabu wadotynu w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie pacjentom z CD30-pozycyjnymi nowotworami złośliwymi.

Farmakokinetyka.

Monoterapia

Właściwości farmakokinetyczne brentuksymabu wadotynu badano i oceniano w fazie 1 oraz poprzez przeprowadzenie analizy farmakokinetycznej populacyjnej z udziałem 314 pacjentów. W trakcie badań klinicznych brentuksymabu wadotyn podawano dożylnie.

Maksymalne stężenia brentuksymabu wadotynu obserwowano głównie na końcu wlewania lub w wybranych punktach czasowych bliskich zakończeniu wlewu. Szybkie zmniejszenie stężenia w osoczu obserwowano w okresie końcowym półokresu eliminacji, który wynosi około 4–6 dni. Stężenie leku było wprost proporcjonalne do dawki. Minimalne lub brak nagromadzania było charakterystyczne przy podawaniu dawek wielokrotnych z odstępem trzech tygodni, co odpowiadało okresowi końcowemu półokresu eliminacji. Typowe maksymalne stężenie oraz AUC leku po pojedynczym podaniu dawki 1,8 mg/kg w fazie 1 badania wynosiły około 31,98 μg/ml oraz 79,41 μg/ml*dobę odpowiednio.

MMAE jest głównym metabolitem brentuksymabu wadotynu. Średnie maksymalne stężenie, AUC oraz czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) MMAE po pojedynczym podaniu dawki leku 1,8 mg/kg w fazie 1 badania wynosiły około 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml*dobę oraz 2,09 dnia odpowiednio. Stężenie MMAE zmniejszyło się po podaniu dawek wielokrotnych brentuksymabu wadotynu do 50–80% stężenia po pierwszej dawce i utrzymywało się na tym poziomie przy podawaniu kolejnych dawek. MMAE jest dalej głównie metabolizowany do jednego równie silnego metabolitu, jednak jego ekspozycja jest o rząd niższa niż MMAE. W związku z tym obecność istotnego wpływu na działanie systemowe MMAE jest mało prawdopodobna. W pierwszym cyklu wyższe stężenie MMAE korelowało z bezwzględnym zmniejszeniem liczby neutrofili.

Terapia kombinowana

Właściwości farmakokinetyczne leku Adcetris® w połączeniu z AVD oceniano w jednym badaniu fazy 3 na podstawie danych 661 pacjentów. Analiza farmakokinetyczna populacyjna wykazała, że właściwości farmakokinetyczne leku Adcetris® przy podawaniu w połączeniu z AVD odpowiadały tym przy monoterapii.

Po wielokrotnych dożylnych wlewach brentuksymabu wadotynu w dawce 1,2 mg/kg co dwa tygodnie maksymalne stężenie koniugatu w surowicy obserwowano blisko zakończenia wlewu, a eliminacja następowała z wieloekspotencjalnym spadkiem wartości t1/2z trwającym około 4–5 dni. Maksymalne stężenie MMAE w osoczu obserwowano około 2 dni po zakończeniu wlewu, stwierdzono jednoekspotencjalny spadek wartości t1/2z trwający około 3–4 dni.

Po wielokrotnych dożylnych wlewach brentuksymabu wadotynu w dawce 1,2 mg/kg co dwa tygodnie minimalne stężenie koniugatu oraz MMAE w stanie równowagi dynamicznej osiągnięto w trzecim cyklu. Po osiągnięciu stanu równowagi dynamicznej właściwości FK koniugatu prawdopodobnie nie ulegają zmianie. Zawartość koniugatu w wyniku nagromadzania (na podstawie oceny wartości AUC14D w cyklach 1 i 3) zwiększyła się 1,27-krotnie. Wskaźniki ekspozycji MMAE (na podstawie oceny wartości AUC14D w cyklach 1 i 3) zmniejszały się z czasem o około 50%.

Właściwości farmakokinetyczne leku Adcetris® przy stosowaniu w połączeniu z CHP oceniano w jednym badaniu fazy 3 na podstawie danych 223 pacjentów (SGN35-014). Po wielokrotnych dożylnych wlewach leku Adcetris® w dawce 1,8 mg/kg co trzy tygodnie właściwości farmakokinetyczne koniugatu oraz MMAE były podobne do tych przy monoterapii.

Rozdział. W badaniach in vitro wiązanie MMAE z białkami osocza wynosiło 68–82%. Bardzo mało prawdopodobne jest, aby MMAE wypierał leki o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza lub był wypierany przez takie leki. W badaniach in vitro MMAE występował jako substrat i nie hamował glikoproteiny P-gp w stężeniach bliskich klinicznym.

U pacjentów średni objętość rozdziału w stanie ustalonym wynosił około 6–10 l dla koniugatu przeciwciała z lekiem. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki typowy przewidywany objętość rozdziału (objętość rozdziału oraz maksymalny objętość rozdziału) MMAE wynosił 35,5 l.

Metabolizm. Oczekuje się, że brentuksymabu wadotyn ulega katabolizmowi jako białko do pojedynczych aminokwasów, które są wydalane z organizmu lub wykorzystywane do nowych białek. Badania in vivo na zwierzętach oraz z udziałem ochotników potwierdziły, że jedynie niewielka część MMAE uwalniana z brentuksymabu wadotynu podlega metabolizmowi. Poziom metabolitów MMAE nie był mierzony w osoczu. Na podstawie badań in vitro przynajmniej jeden metabolit MMAE jest aktywny.

MMAE jest substratem enzymu CYP3A4 i, być może, CYP2D6. Na podstawie danych in vitro metabolizm MMAE odbywa się głównie poprzez utlenianie przez enzym CYP3A4/5. Badania in vitro mikrosom wątrobowych wykazały, że MMAE hamuje jedynie CYP3A4/5 przy znacznie wyższych stężeniach niż osiągane w warunkach klinicznych. MMAE nie hamuje innych izoenzymów.

MMAE nie stymulował głównych izoenzymów CYP450 w pierwotnych kulturach hepatocytów.

Wydalanie. Koniugat przeciwciała z lekiem podlega katabolizmowi i jest wydalany z organizmu. Typowy klirens wynosi około 1,5 l/dobę, okres półtrwania wynosi 4–6 dni. Wydalanie MMAE z organizmu było ograniczone szybkością uwalniania MMAE z koniugatu. Typowy klirens MMAE wynosił około 19,99 l/dobę, a okres półtrwania wynosił 3–4 dni. Wydalanie leku z organizmu badano u pacjentów, którzy otrzymywali brentuksymabu wadotyn w dawce 1,8 mg/kg. Około 24% całkowitej ilości MMAE podanej w składzie koniugatu podczas wlewu brentuksymabu wadotynu wykryto w moczu i kale tydzień po podaniu. Przy tym około 72% MMAE wykryto w kale. W moczu wykryto mniejszą ilość MMAE (28%).

Farmakokinetyka w określonych grupach chorych

Analiza farmakokinetyczna populacyjna wykazała, że stężenie albumin w osoczu znacząco wpływa na klirens MMAE. Analiza ustaliła, że klirens MMAE jest dwa razy niższy u pacjentów z niskim stężeniem albumin w osoczu (< 3,0 g/dl) w porównaniu z pacjentami, u których stężenie albumin w osoczu znajduje się w granicach normy.

Układ wątrobowy. Przeprowadzono badania farmakokinetyki brentuksymabu wadotynu oraz MMAE po podaniu leku Adcetris® w dawce 1,2 mg/kg u pacjentów z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha; 1 pacjent), umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha; 5 pacjentów) oraz ciężkim (klasa C wg skali Childa-Pugha; 1 pacjent) stopniem niewydolności wątroby. Ekspozycja MMAE zwiększyła się około 2,3-krotnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby.

Niewydolność nerek. Przeprowadzono badania farmakokinetyki brentuksymabu wadotynu oraz MMAE po podaniu leku Adcetris® w dawce 1,2 mg/kg u pacjentów z łagodnym (4 pacjentów), umiarkowanym (3 pacjentów) oraz ciężkim (3 pacjentów) stopniem niewydolności nerek. Ekspozycja MMAE zwiększyła się około 1,9-krotnie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Wskazany wpływ nie był obserwowany u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek.

Pacjenci starsi. Farmakokinetykę populacyjną brentuksymabu wadotynu badano w kilku badaniach, w tym dane 380 pacjentów w wieku do 87 lat (34 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat oraz 17 pacjentów w wieku powyżej 75 lat). Dodatkowo farmakokinetykę populacyjną brentuksymabu wadotynu w połączeniu z AVD oceniano, uwzględniając dane 661 pacjentów w wieku do 82 lat (42 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat oraz 17 pacjentów w wieku powyżej 75 lat). Zbadany wpływ wieku na farmakokinetykę nie był istotną kowariantą.

Dzieci

Monoterapia

C25002

W fazie 1/2 badania klinicznego z udziałem 36 pacjentów pediatrycznych (7–17 lat) z nawrotową lub oporną postacią CHL oraz układowym anaplastycznym limfomem wielkokomórkowym (dzieci w wieku 7–11 lat, n = 12, oraz nastolatków w wieku 12–17 lat, n = 24) badano farmakokinetykę koniugatu przeciwciała z lekiem oraz monometylowego aurystatynu E (brentuksymabu wadotynu) po 30-minutowym dożylnym wlewie w dawce 1,4 mg/kg lub 1,8 mg/kg co 3 tygodnie. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) koniugatu przeciwciała z lekiem obserwowano zazwyczaj na końcu wlewu lub w czasie pobierania próbek najbardziej zbliżonych do końca wlewu. Wykazano wieloekspotencjalny spadek stężenia koniugatu przeciwciała z lekiem w surowicy w końcowym okresie półtrwania wynoszącym około 4–5 dni. Ekspozycja była w przybliżeniu zależna od dawki z trendem obserwowanym przy niższych poziomach koniugatu przeciwciała z lekiem u pacjentów młodszych z mniejszą masą ciała. Mediana AUC koniugatu przeciwciała z lekiem u dzieci i nastolatków w tym badaniu była odpowiednio o 14% i 3% niższa niż u dorosłych pacjentów, podczas gdy ekspozycja monometylowego aurystatynu E była o 53% niższa i o 13% wyższa odpowiednio niż u dorosłych pacjentów. Mediana maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) koniugatu przeciwciała z lekiem po pojedynczej dawce 1,8 mg/kg wynosiły odpowiednio 29,8 μg/ml oraz 67,9 μg*dobę/ml u pacjentów w wieku < 12 lat i 34,4 μg/ml oraz 77,8 μg*dobę/ml u chorych ≥ 12 lat. Mediana maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax), pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) oraz czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) monometylowego aurystatynu E po pojedynczej dawce 1,8 mg/kg wynosiły odpowiednio 3,73 ng/ml, 17,3 ng*dobę/ml oraz 1,92 doby u chorych w wieku < 12 lat i 6,33 ng/ml, 42,3 ng*dobę/ml oraz 1,82 doby u pacjentów ≥ 12 lat. Obserwowano tendencję do zwiększenia klirensu brentuksymabu wadotynu u pacjentów w wieku dziecięcym, potwierdzoną pozytywnymi wynikami badań przeciwciał do leku. U żadnego pacjenta w wieku < 12 lat (0 z 11) nie obserwowano, a u 2 pacjentów w wieku ≥ 12 lat (2 z 23) obserwowano trwałą pozytywną reakcję na przeciwciała do leku.

Terapia kombinowana

C25004

Farmakokinetykę ADC brentuksymabu wadotynu oraz MMAE po 30-minutowym dożylnej infuzji leku brentuksymabu wadotynu w dawce 48 mg/m² co 2 tygodnie w połączeniu z doksorubicyną, winblastyną i dakarbazyną (AVD) oceniano w badaniach klinicznych fazy 1/2 u 59 dzieci (wiek 6–17 lat) z nowo zdiagnozowaną CD30+ klasyczną chorobą Hodgkina (dzieci w wieku 6–11 lat, n = 11, oraz nastolatków w wieku 12–17 lat, n = 48). Cmax ADC została zarejestrowana w surowicy krwi około na końcu infuzji i zmniejszała się wieloekspotencjalnie z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 4 dni. Cmax MMAE została zarejestrowana w osoczu około 2 dni po podaniu leku brentuksymabu wadotynu z okresem półtrwania wynoszącym około 2 dni. Średnia geometryczna wartość Cmax oraz AUC dla ADC po pojedynczej dawce 48 mg/m² wyniosła odpowiednio 22,5 μg/ml oraz 46,7 μg*dobę/ml. Średnia geometryczna wartość Cmax oraz AUC dla MMAE po pojedynczej dawce 48 mg/m² wyniosła odpowiednio 4,9 ng/ml oraz 27,2 ng*dobę/ml. Podobne ekspozycje ADC osiągnięto po dawkowaniu brentuksymabu wadotynu przeprowadzonym na podstawie powierzchni ciała, 48 mg/m² w połączeniu z AVD w grupach wiekowych dziecięcych (< 12 lat, 12–16 lat oraz > 16 lat).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Adcetris® jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczoną wcześniej CD30-ponadtożną chłoniakiem Hodgkina stadium III lub IV w połączeniu z doksorubicyną, winblastyną i dakarbazyną (AVD) (patrz punkty „Sposób podania i dawki” oraz „Farmakodynamika”).

Adcetris® jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z CD30-ponadtożną chłoniakiem Hodgkina z wysokim ryzykiem nawrotu lub postępu choroby po autologicznej transplantacji komórek macierzystych (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Adcetris® jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie formą CD30-ponadtożnego chłoniaka Hodgkina:

• po autologicznej transplantacji komórek macierzystych;
• po co najmniej dwóch poprzednich liniach terapii, gdy autologiczna transplantacja komórek macierzystych lub polichemioterapia nie są rozważane jako opcje leczenia.

Adcetris® w połączeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (CHP) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczoną wcześniej układową anaplastyczną chłoniakiem wielkokomórkowym (sALCL) (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Adcetris® jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie układową anaplastyczną chłoniakiem wielkokomórkowym (sALCL).

Adcetris® jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z CD30-ponadtożnym chłoniakiem T-klasycznym skóry po co najmniej jednym cyklu poprzedniego leczenia systemowego (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z dodatkowych składników preparatu.

Jednoczesne stosowanie brentuksymabu vedotynu z bleomycyną prowadzi do rozwoju toksyczności płucnej (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 (interakcje z inhibitorami/induktorami CYP3A4)

Jednoczesne stosowanie brentuksymabu vedotynu z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiną P-gp, prowadziło do wzmocnienia działania antymikrotubulinowego środka MMAE o około 73% i nie wpływało na stężenie brentuksymabu vedotynu w osoczu krwi. W związku z tym, przy jednoczesnym stosowaniu brentuksymabu vedotynu z silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, zwiększa się ryzyko wystąpienia neutropenii. Rekomendacje dotyczące dawkowania w przypadku rozwoju neutropenii patrz w tabeli 1 i 2 (punkt „Sposób podania i dawki”).

Stosowanie brentuksymabu vedotynu w połączeniu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, nie wpływało na stężenie brentuksymabu vedotynu w osoczu krwi. Pomimo ograniczonej liczby danych farmakokinetycznych, można stwierdzić, że wspólne stosowanie leku z ryfampicyną prowadzi do obniżenia stężenia metabolitów MMAE możliwych do oznaczenia w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie midazolamu (substratu CYP3A4) i brentuksymabu vedotynu nie wpływało na metabolizm midazolamu. Dlatego nie oczekuje się, że brentuksymab vedotyn będzie wpływać na działanie leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4.

Doksorubicyna, winblastyna i dakarbazyna (AVD)

Charakterystyki farmakokinetyczne koniugatu przeciwciała z lekiem (ADC) i MMAE w surowicy i osoczu odpowiednio po podaniu brentuksymabu vedotynu w połączeniu z AVD były podobne do tych obserwowanych przy monoterapii.

Jednoczesne stosowanie brentuksymabu vedotynu nie wpływa na parametry ekspozycji AVD w osoczu krwi.

Cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon (CHP)

Charakterystyki farmakokinetyczne ADC i MMAE w surowicy i osoczu krwi odpowiednio po podaniu brentuksymabu vedotynu w połączeniu z CHP były podobne do tych obserwowanych przy monoterapii.

Jednoczesne stosowanie brentuksymabu vedotynu nie wpływa na parametry ekspozycji CHP w osoczu krwi.

Bleomycyna

Nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji między brentuksymabem vedotynem a bleomycyną (B). W fazie I badań doboru dawki i oceny bezpieczeństwa (SGN35–009) nieakceptowalna toksyczność płucna (w tym 2 przypadki śmiertelne) występowała u 11 z 25 pacjentów (44%), którzy otrzymywali brentuksymab vedotyn plus ABVD (A – doksorubicyna, B – bleomycyna, V – winblastyna, D – dakarbazyna). Nie odnotowano toksyczności płucnej ani przypadków śmiertelnych przy stosowaniu brentuksymabu vedotynu + AVD. Dlatego jednoczesne stosowanie preparatu Adcetris® i bleomycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Leczenie brentuksymabem wadotynem może prowadzić do reaktywacji wirusa JC (wirusa Johna Cunninghama), co może spowodować rozwój postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), z często śmiertelnym przebiegiem. PML zaobserwowano u pacjentów leczonych tym lekiem po wielokrotnej poprzedniej chemioterapii. PML to rzadka choroba demielinizacyjna ośrodkowego układu nerwowego, wynikająca z reaktywacji utajonego wirusa JC, często kończąca się śmiercią.

Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem pojawienia się nowych objawów neurologicznych, poznawczych lub zachowawczych albo nasilenia istniejących objawów, które mogą wskazywać na PML. Leczenie brentuksymabem wadotynem należy przerwać w przypadku podejrzenia PML. Aby potwierdzić rozpoznanie PML, konieczna jest konsultacja neurologiczna, przeprowadzenie rezonansu magnetycznego mózgu z kontrastem gadolinowym, analiza DNA wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub potwierdzenie obecności wirusa JC w materiale uzyskanym po biopsji mózgu. Negatywny wynik testu PCR na wirusa JC nie wyklucza możliwości wystąpienia PML. W przypadku braku możliwości ustalenia alternatywnego rozpoznania należy przeprowadzić dodatkowe badania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML leczenie brentuksymabem wadotynem należy całkowicie przerwać.

Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na objawy wskazujące na PML, na które pacjent może nie zwracać uwagi (np. objawy neurologiczne, poznawcze lub psychiczne).

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki zaobserwowano u pacjentów podczas leczenia brentuksymabem wadotynem. Zgłaszano przypadki śmiertelne.

Podczas leczenia pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją lekarza pod kątem pojawienia się nowego lub nasilającego się bólu brzucha, który może wskazywać na rozwój ostrego zapalenia trzustki.

Ocena stanu pacjenta może obejmować badanie fizykalne, laboratoryjne oznaczenie poziomu amylazy i lipazy w surowicy, wizualizację narządów jamy brzusznej, np. za pomocą ultrasonografii, oraz inne odpowiednie badania diagnostyczne. Leczenie brentuksymabem wadotynem należy przerwać w przypadku jakiegokolwiek podejrzenia ostrego zapalenia trzustki. W przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki stosowanie brentuksymabu wadotynu należy przerwać.

Toksykość płucna

Podczas stosowania brentuksymabu wadotynu zgłaszano przypadki toksyczności płucnej, w tym zapalenia płuc, chorób śródmiąższowych płuc oraz zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), z przypadkami śmiertelnymi. Pomimo że nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego z podawaniem leku, nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia toksyczności płucnej. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilających się objawów płucnych (np. kaszel, duszność) należy natychmiast przeprowadzić ocenę diagnostyczną i leczenie pacjentów. Należy rozważyć możliwość przerwania stosowania brentuksymabu wadotynu w trakcie diagnozowania i do czasu ustąpienia objawów.

Ciężkie i oportunistyczne infekcje

U pacjentów otrzymujących brentuksymab wadotyn zaobserwowano przypadki ciężkich infekcji, takich jak zapalenie płuc, bakteriemia stafilokokowa, sepsa/septyczny szok (w tym przypadki śmiertelne), ospy półpasca, reaktywacja infekcji cytomegalowirusa oraz przypadki infekcji oportunistycznych, takich jak grzybica płuc (Pneumocystis jirovecii) i kandydoza jamy ustnej. Podczas leczenia pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją lekarza pod kątem wystąpienia ciężkich i oportunistycznych infekcji.

Reakcje podczas infuzji

Obserwowano reakcje zarówno podczas, jak i po zakończeniu infuzji, w tym przypadki anafilaksji.

Podczas i po zakończeniu infuzji pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją lekarza. W przypadku wystąpienia anafilaksji podawanie brentuksymabu wadotynu należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne.

W przypadku wystąpienia reakcji podczas infuzji należy przerwać podawanie leku i podjąć odpowiednie działania medyczne. Po ustąpieniu objawów infuzję można wznowić, podając lek wolniej. U pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje podczas infuzji, przed kolejnym podaniem leku należy przeprowadzić premedykację, obejmującą stosowanie paracetamolu, leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów.

Reakcje podczas infuzji występują częściej i są cięższe u pacjentów, którzy mają przeciwciała przeciwko brentuksymabowi wadotynowi (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zespół lizy nowotworu

Podczas stosowania brentuksymabu wadotynu zgłaszano przypadki zespołu lizy nowotworu (TLS). Pacjenci z wysokim obciążeniem guzem, którego guz szybko rośnie, są w grupie ryzyka. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować i leczyć zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi. Leczenie TLS może obejmować intensywne nawadnianie, monitorowanie funkcji nerek, korektę zaburzeń elektrolitowych, leczenie hiperurykemii oraz terapię wspierającą.

Neuropatia obwodowa

Leczenie brentuksymabem wadotynem może powodować neuropatię obwodową (czuciową i motoryczną). Neuropatia obwodowa, zazwyczaj wynikająca z działania kumulatywnego leku, jest odwracalna w większości przypadków.

W badaniach klinicznych u większości pacjentów obserwowano osłabienie lub ustąpienie objawów (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Pacjentów należy monitorować pod kątem wczesnego wykrycia objawów neuropatii, takich jak hipestezja, hiperesteza, parestezje, dyskomfort, pieczenie, ból neuropatyczny lub osłabienie. W przypadku wystąpienia lub nasilenia neuropatii obwodowej należy przerwać leczenie i rozważyć zmniejszenie dawki lub całkowite przerwanie terapii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Toksykość hematologiczna

Brentuksymab wadotyn może powodować anemię stopnia 3 lub 4, trombocytopenię oraz długotrwałą neutropenię (ponad 1 tydzień) stopnia 3 lub 4. Przed każdym podaniem dawki leku należy wykonać rozwinięty morfologiczny badanie krwi. Zalecenia dotyczące wystąpienia neutropenii stopnia 3 lub 4 znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Neutropenia gorączkowa

Leczenie brentuksymabem wadotynem może towarzyszyć neutropenia gorączkowa (gorączka nieznanego pochodzenia bez klinicznego lub mikrobiologicznego potwierdzenia infekcji, bezwzględna liczba neutrofili < 1,0 × 10⁹/l, temperatura ≥ 38,5 °C). Przed każdym podaniem dawki leku należy wykonać rozwinięty morfologiczny badanie krwi. W przypadku wystąpienia neutropenii gorączkowej pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją lekarza pod kątem rozwoju gorączki i otrzymywać leczenie zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi.

W przypadku terapii skojarzonej z AVD lub CHP wiek pacjenta jest czynnikiem ryzyka rozwoju neutropenii gorączkowej. W przypadku stosowania brentuksymabu wadotynu w połączeniu z AVD lub CHP zaleca się pierwotną profilaktykę czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów (G-CSF) wszystkim dorosłym pacjentom niezależnie od wieku, począwszy od pierwszej dawki.

Ciężkie reakcje skórne (SCARs)

Podczas stosowania leku Adcetris® zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) oraz reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS). Zgłaszano przypadki śmiertelne u pacjentów z SJS i TEN. W przypadku wystąpienia SJS, TEN lub DRESS stosowanie leku Adcetris® należy przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Powikłania ze strony przewodu pokarmowego

U pacjentów leczonych brentuksymabem wadotynem obserwowano powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym niedrożność jelit, ileus, enterokolit, kolit neutropeniczny, erozje, owrzodzenia, perforacje i krwawienia, z przypadkami śmiertelnymi. W przypadku wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego lub nasilenia objawów należy natychmiast przeprowadzić diagnostykę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Toksykość wątroby

Zgłaszano przypadki toksyczności wątroby, objawiające się podwyższeniem poziomu alaninotransaminazy (ALT) i asparaginianotransaminazy (AST).

Zgłaszano również ciężkie przypadki toksyczności wątroby, w tym śmiertelne. Istniejące choroby wątroby, choroby współistniejące oraz jednoczesne stosowanie innych leków zwiększają ryzyko rozwoju toksyczności wątroby. Należy monitorować funkcję wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz podczas terapii brentuksymabem wadotynem. W przypadku rozwoju toksyczności wątroby należy odłożyć leczenie, zmodyfikować dawkowanie lub całkowicie przerwać stosowanie brentuksymabu wadotynu.

Hiperglikemia

Znane są przypadki rozwoju hiperglikemii podczas badań klinicznych u pacjentów z wysokim wskaźnikiem masy ciała, z cukrzycą lub bez. Należy jednak uważnie monitorować poziom glukozy we krwi, jeśli pacjent cierpi na hiperglikemię. Należy rozważyć stosowanie odpowiednich leków przeciwdiabetycznych.

Ekstrawazacja w miejscu infuzji

Zgłaszano przypadki ekstrawazacji podczas wewnętrznej infuzji leku. Z uwagi na możliwość ekstrawazacji zaleca się uważne monitorowanie miejsca infuzji pod kątem możliwego wystąpienia infiltrowania podczas podawania leku.

Niewydolność nerek i wątroby

Brak wystarczających danych dotyczących leczenia pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Dane wskazują, że ciężka niewydolność nerek, niewydolność wątroby oraz niski poziom albuminy w osoczu mogą wpływać na klirens MMAE.

CD30-poz. limfoma T-krótkowa skóry

Stopień skuteczności leczenia podtypów CD30-poz. limfomy T-krótkowej skóry (TCLSK), z wyjątkiem grzybiastego mikrozu i pierwotnej anaplastycznej limfomy dużokomórkowej skóry, nie został ustalony ze względu na brak dowodów wysokiego poziomu. W dwóch badaniach porównawczych II fazy wykazano aktywność brentuksymabu wadotynu w przypadku takich podtypów jak zespół Sézary’ego, limfomatoidalny papuloza i TCLSK o mieszanej histologii. Pozwala to przypuszczać, że dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania można ekstrapolować na inne podtypy CD30+ TCLSK.

Jednak brentuksymab wadotyn należy stosować z ostrożnością u innych pacjentów z CD30+ TCLSK i tylko po dokładnej ocenie potencjalnego ryzyka i korzyści z terapii, biorąc pod uwagę indywidualne cechy pacjenta.

Zawartość sodu w substancjach pomocniczych

Lek Adcetris® zawiera 13,2 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 0,7% maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla dorosłego, zalecanego przez WHO.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych należy rejestrować nazwę i numer serii podanego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować dwa niezależne skuteczne środki antykoncepcyjne w czasie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania brentuksymabu wadotynu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną.

Brentuksymab wadotyn nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. W razie konieczności stosowania leku w czasie ciąży pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Patrz sekcja „Niepłodność” poniżej w odniesieniu do ostrzeżeń dla kobiet, których partnerzy mężczyźni są leczeni brentuksymabem wadotynem.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania brentuksymabu wadotynu lub jego metabolitów do mleka matki. Nie można więc wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych piersią.

Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/odstąpieniu od leczenia tym lekiem podejmuje się z uwzględnieniem potencjalnego ryzyka związanego z karmieniem piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii lekiem dla kobiety.

Niepłodność

Dane z badań przedklinicznych wskazują, że leczenie brentuksymabem wadotynem powoduje toksyczne uszkodzenie jąder i może prowadzić do zaburzeń płodności u mężczyzn. Badania wykazały również, że MMAE ma właściwości aneugenne. Mężczyznom przed rozpoczęciem leczenia tym lekiem zaleca się zamrożenie nasienia w celu jego przechowywania. Mężczyźni nie powinni zapłodnić dziecka w czasie leczenia tym lekiem i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Brentuksymab wadotyn może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Sposób stosowania i dawki

Brentuksymab vedotin należy stosować wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej.

Dozowanie

Choroba Hodgkina (CH) nieleczona wcześniej

Zalecana dawka w połączeniu z chemioterapią (doksyrubycyna (A), winblastyna (V) i dakarbazyna (D) (AVD)) wynosi 1,2 mg/kg, którą należy podawać w formie dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut w dniu 1. oraz 15. każdego 28-dniowego cyklu, łącznie przez 6 cykli (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Profilaktyka pierwotna z zastosowaniem czynnika wzrostu (G-CSF) jest zalecana wszystkim dorosłym pacjentom z nieleczoną wcześniej chorobą Hodgkina, którzy otrzymują leczenie skojarzone, począwszy od pierwszej dawki leku Adcetris® (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Należy dokładnie zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania leków chemioterapeutyków, które są stosowane równolegle z lekiem Adcetris® u pacjentów z nieleczoną wcześniej chorobą Hodgkina.

Choroba Hodgkina z wysokim ryzykiem nawrotu lub postępu

Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg, którą podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut co 3 tygodnie.

Leczenie lekiem Adcetris® należy rozpocząć po odzyskaniu po autologicznej transplantacji komórek macierzystych (ATKM), na podstawie oceny klinicznej. Pacjenci tacy powinni otrzymać do 16 cykli terapii (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Choroba Hodgkina nawrotowa lub oporna

Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg, którą podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut co 3 tygodnie.

Zalecaną dawką początkową w ponownym leczeniu pacjentów, u których wcześniej stwierdzono odpowiedź na terapię lekiem Adcetris®, jest 1,8 mg/kg w formie dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut co 3 tygodnie. Alternatywnie leczenie można rozpocząć od ostatniej dobrze tolerowanej dawki (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Leczenie należy kontynuować aż do postępu choroby lub rozwoju nieznośnej toksyczności (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci, którzy osiągnęli stabilizację choroby lub lepszą odpowiedź, powinni otrzymać od minimum 8 do maksimum 16 cykli leczenia (przybliżenie przez rok) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Nieleczone wcześniej systemowe anaplastyczne limfoma wielokomórkowe (sALCL)

Zalecana dawka w połączeniu z chemioterapią (cyklofosfamid [C], doksorubicyna [H] i prednizolon [P] [CHP]) wynosi 1,8 mg/kg, którą należy podawać w formie dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut co 3 tygodnie przez 6–8 cykli (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Profilaktyka pierwotna z zastosowaniem G-CSF jest zalecana wszystkim dorosłym pacjentom z nieleczonym wcześniej systemowym anaplastycznym limfoma wielokomórkowym (sALCL), którzy otrzymują terapię skojarzoną, począwszy od pierwszej dawki leku Adcetris® (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Należy zapoznać się z charakterystyką leków chemioterapeutyków stosowanych w połączeniu z lekiem Adcetris® u pacjentów z nieleczonym wcześniej systemowym anaplastycznym limfoma wielokomórkowym (sALCL).

Systemowe anaplastyczne limfoma wielokomórkowe (sALCL) nawrotowe lub oporne

Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg, którą podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut co 3 tygodnie.

Zalecaną dawką początkową w ponownym leczeniu pacjentów, u których wcześniej stwierdzono odpowiedź na terapię lekiem Adcetris®, jest 1,8 mg/kg w formie dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut co 3 tygodnie. Alternatywnie leczenie można rozpocząć od ostatniej dobrze tolerowanej dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Leczenie należy kontynuować aż do postępu choroby lub rozwoju nieznośnej toksyczności (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci, którzy osiągnęli stabilizację choroby lub lepszą odpowiedź, powinni otrzymać od minimum 8 do maksimum 16 cykli leczenia (przybliżenie przez rok) (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

TKLŚ

Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg, którą podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut co 3 tygodnie.

Pacjenci z TKLŚ powinni otrzymać do 16 cykli leczenia (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Ogólne

Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczania dawki należy przyjąć wartość 100 kg (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Przed każdym podaniem dawki leku należy wykonać rozwinięty morfologiczny obraz krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci powinni znajdować się pod opieką lekarza podczas i po podaniu leku (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Korekta dawki

Neutropenia

W przypadku wystąpienia neutropenii podczas leczenia należy odłożyć podanie dawki. Zalecenia dotyczące odpowiedniego dozowania w monoterapii i terapii skojarzonej przedstawiono odpowiednio w tabeli 1 i tabeli 2 (patrz także sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tabela 1

Zalecenia dotyczące dozowania w przypadku rozwoju neutropenii podczas monoterapii

a Stopnie ciężkości neutropenii podano zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Terminologii dla Niepożądanych Zdarzeń (wersja 3), opracowanymi przez Narodowy Instytut Raka; zob. Neutrofile/granulocyty; NMG – dolna granica normy.

b Pacjenci z limfopenią stopnia 3 lub 4 mogą kontynuować leczenie bez przerwy.

Tabela 2

Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii podczas terapii skojarzonej

a Stopnie ciężkości neutropenii podano zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Terminologicznymi dla Niepożądanych Zdarzeń (wersja 3), opracowanymi przez Narodowy Instytut Raków; patrz Neutrofile/granulocyty; NDN – dolna granica normy.

Neuropatia obwodowa

Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku wystąpienia lub nasilenia się neuropatii obwodowej czuciowej lub ruchowej podano odpowiednio w tabeli 3 i tabeli 4 (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tabela 3

Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku rozwoju lub nasilenia się neuropatii obwodowej czuciowej lub ruchowej podczas monoterapii

a. Ocena opiera się na Ogólnych Kryteriach Terminologicznych Oceny Niepożądanych Zdarzeń (CTCAE), wersja 3.0, Narodowego Instytutu Raka (NCI); patrz neuropatia ruchowa; neuropatia czuciowa; ból neuropatyczny.

Tabela 4

Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku wystąpienia po raz pierwszy lub nasilenia się obwodowej czuciowej lub ruchowej neuropatii podczas terapii skojarzonej

a Ocena opiera się na Ogólnych Kryteriach Terminologicznych Oceny Niepożądanych Zdarzeń (CTCAE), wersja 4.03, Narodowego Instytutu Raka (NCI); patrz neuropatia ruchowa; neuropatia czuciowa; ból neuropatyczny.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek i wątroby

Terapia skojarzona

Konieczne jest staranne monitorowanie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Brak doświadczenia w stosowaniu leku Adcetris® w badaniach klinicznych w połączeniu z chemioterapią w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 2,0 mg/dl i/lub kliremsem kreatyniny lub obliczonym kliremsem kreatyniny ≤ 40 ml/min. Należy unikać stosowania leku Adcetris® w połączeniu z chemioterapią u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Konieczne jest staranne monitorowanie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby otrzymujących lek Adcetris® w połączeniu z AVD wynosi 0,9 mg/kg w postaci wlewu dożylnego przez 30 minut co 2 tygodnie. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby otrzymujących lek Adcetris® w połączeniu z CHP wynosi 1,2 mg/kg w postaci wlewu dożylnego przez 30 minut co 3 tygodnie. Brak doświadczenia w stosowaniu leku Adcetris® w badaniach klinicznych w połączeniu z chemioterapią w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, u których stężenie bilirubiny całkowitej przekracza górny limit normy (GLN) > 1,5-krotnie (jeśli nie jest to spowodowane zespołem Gilberta) lub stężenie asparaginianu aminotransferazy (AST) lub alaniny aminotransferazy (ALT) jest > 3-krotnie wyższe niż GLN lub > 5-krotnie wyższe niż GLN, jeśli podwyższenie to nie jest spowodowane chłoniakiem wątroby. Należy unikać stosowania leku Adcetris® w połączeniu z chemioterapią u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Monoterapia

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek wynosi 1,2 mg/kg w postaci wlewu dożylnego przez 30 minut co 3 tygodnie. Konieczne jest staranne monitorowanie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek pod kątem wystąpienia działań niepożądanych (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby wynosi 1,2 mg/kg w postaci wlewu dożylnego przez 30 minut co 3 tygodnie. Konieczne jest staranne monitorowanie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby pod kątem wystąpienia działań niepożądanych (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku ≥ 65 lat są takie same jak u dorosłych. Dane dostępne obecnie zawarte są w sekcjach „Farmakokinetyka”, „Farmakodynamika”, „Działania niepożądane”.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Adcetris® u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały ustalone (patrz sekcje „Działania niepożądane” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano przypadki zaniku grasicy.

Sposób stosowania.

Zalecaną dawkę leku Adcetris® należy podawać przez 30 minut.

Należy rozważyć procedury dotyczące właściwego stosowania i postępowania z zużytymi lekami przeciwnowotworowymi.

Należy przestrzegać odpowiednich zasad aseptyki podczas stosowania tego leku.

Instrukcja rozcieńczania

Zawartość każdego fiolki jednorazowego użytku należy rozcieńczyć w 10,5 ml wody do wstrzykiwań do końcowej stężenia 5 mg/ml. Aby zapewnić osiągnięcie odpowiedniego stężenia, każda fiolka zawiera 10 % nadmiaru leku, tj. 55 mg leku Adcetris® na fiolkę oraz 11 ml całkowitego objętości po rozcieńczeniu.

1. Strumień wody do wstrzykiwań należy skierować na ściankę fiolki, a nie bezpośrednio na proszek.
2. Ostrożnie wymieszać zawartość fiolki w celu rozpuszczenia proszku. Nie wstrząsać fiolki.
3. Rozcieńczony roztwór powinien być przezroczysty lub nieopalizujący, bezbarwny, o pH 6,6.
4. Przed zastosowaniem roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i/lub zabarwienia. W przypadku zmiany koloru, zmętnienia lub obecności cząstek stałych roztwór nie należy stosować.

Instrukcja przygotowania roztworu do wlewu

Należy pobrać wymaganą dawkę leku Adcetris® z fiolki lub fiolki i wprowadzić ją do worka do wlewu z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) w celu uzyskania końcowego stężenia leku Adcetris® w zakresie 0,4–1,2 mg/ml. Zalecany objętość rozpuszczalnika to 150 ml. Rozcieńczony lek Adcetris® można również rozcieńczać w 5 % roztworze dekstrozy lub roztworze Ringera mlecznego do wstrzykiwań.

Ostrożnie odwrócić worek do wlewu, aby wymieszać rozcieńczony roztwór leku Adcetris®.

Nie wstrząsać.

Po pobraniu roztworu pozostałości substancji w fiolce należy zutylizować zgodnie z wymogami lokalnego prawa.

Nie należy dodawać innych leków do roztworu do wlewu leku Adcetris® ani do układu do wlewu dożylnego. Po podaniu należy dokładnie przepłukać układ 9 mg/ml (0,9 %) roztworem chlorku sodu, 5 % roztworem dekstrozy lub roztworem Ringera mlecznego do wstrzykiwań.

Rozcieńczony roztwór leku Adcetris® należy podawać natychmiast po przygotowaniu z zalecaną prędkością. Możliwe jest tymczasowe przechowywanie rozcieńczonego roztworu (nie dłużej niż 24 godziny od momentu przygotowania).

Zabrania się podawania brentuksymabu wedotynu dożylnie strumieniowo. Brentuksymab wedotyn należy podawać za pomocą oddzielnego układu do wlewu dożylnego bez dodawania innych leków.

Fiołka z lekiem Adcetris® przeznaczona jest do jednorazowego użytku.

Podczas utylizacji leków przeciwnowotworowych należy przestrzegać odpowiednich zatwierdzonych procedur. Podczas stosowania tego leku należy ściśle przestrzegać warunków aseptycznych.

Obliczanie dawki

Całkowitą dawkę leku Adcetris® (ml) do dalszego rozcieńczenia należy obliczyć w następujący sposób:

Uwaga. Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczania dawki należy przyjąć wartość 100 kg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 180 mg.

Ilość fiolków leku Adcetris® należy obliczać następująco:

Całkowita dawka leku Adcetris® (ml) do dalszego rozcieńczenia_____________________________________ = Liczba potrzebnych fiolków leku Adcetris®
Całkowita objętość fiolki (10 ml/fiolka)

Tabela 5

Przykład obliczeń dawki dla pacjentów o masie ciała 60–120 kg, zalecana dawka leku Adcetris® wynosi 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg lub 0,9 mg/kg^{a, b}

a W tabeli przedstawiono przykłady obliczeń dawek dla dorosłych pacjentów.

b Dla dzieci włączonych do badań klinicznych (6–17 lat) dawkę obliczano na podstawie powierzchni ciała jako 48 mg/m² co dwa tygodnie w połączeniu z AVD w cyklu 28-dniowym lub 72 mg/m² co trzy tygodnie jako monoterapię (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne” w celu uzyskania informacji dotyczącej badań klinicznych z udziałem dzieci).

c Rozcieńczyć w 150 ml roztworu i podawać w postaci wlewu dożylnego trwającego ponad 30 minut.

d Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczania dawki należy przyjąć wartość 100 kg.

Utylizacja

Fiolka z lekiem Adcetris® przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Nie wykorzystany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami krajowymi.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Adcetris® u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie.

Nie istnieje znany antydot na wypadek przedawkowania brentuksymabu vedotinu. W przypadku przedawkowania należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie neutropenii, oraz podjąć leczenie objawowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa brentuksymabu vedotynu opiera się na danych z dostępnych badań klinicznych, programów wspomagania pacjentów oraz bieżących danych po wprowadzeniu na rynek. Częstość efektów ubocznych opisanych poniżej została określona na podstawie danych uzyskanych podczas badań klinicznych.

Monoterapia

W połączonym zbiorze danych dotyczących stosowania brentuksymabu vedotynu jako monoterapii w badaniach z udziałem pacjentów z chłoniakiem Hodgkina (CH), systematycznym anaplastycznym limfoma komórką dużą (sALCL) oraz skórnym limfoma komórek T (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 oraz C25007), najczęściej występującymi efektami ubocznymi (≥ 10 %) były: infekcje, obwodowa neuropatia czuciowa, nudności, zmęczenie, biegunka, gorączka, neutropenia, infekcje dróg oddechowych górnych, artralgia, wysypka, kaszel, wymioty, świąd, obwodowa neuropatia ruchowa, reakcje związane z wlewnym podawaniem leku, zaparcia, duszność, mialgia, utrata masy ciała oraz ból brzucha.

Ciężkie niepożądane odczyny lekowe wystąpiły u 12 % pacjentów. Częstość występowania pojedynczych ciężkich niepożądanych odczynów lekowych wynosiła ≤ 1 %.

Efekty uboczne doprowadziły do przerwania leczenia u 24 % pacjentów otrzymujących brentuksymabu vedotyn.

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów, którzy ponownie otrzymywali brentuksymabu vedotyn (SGN35-006), były zgodne z danymi z drugiej fazy badań klinicznych, z wyjątkiem obwodowej neuropatii ruchowej, dla której zaobserwowano wyższą częstość występowania (28 % vs. 9 % w badaniach podstawowych fazy II), która była głównie stopnia ciężkości 2. U pacjentów stwierdzono również wyższą częstość występowania artralgii, anemii stopnia 3 oraz bólu pleców w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w drugiej fazie połączonych badań podstawowych.

Dane dotyczące bezpieczeństwa leku uzyskane w trakcie nieporównawczego badania fazy IV (60 pacjentów), fazy I (zwiększanie dawki) oraz badań kliniczno-farmakologicznych (15 pacjentów), a także w ramach programu wspomagania pacjentów (26 pacjentów) u pacjentów z nawracającym lub opornym chłoniakiem Hodgkina, którzy nie otrzymali autologicznej transplantacji komórek macierzystych, ale otrzymywali lek w zalecanej dawce 1,8 mg/kg co trzy tygodnie, są zgodne z profilem bezpieczeństwa w badaniach klinicznych podstawowych.

Terapia kombinowana

W celu uzyskania informacji dotyczących bezpieczeństwa leków chemioterapeutycznych (doksorubicyna, winblastyna i dakarbazyna [AVD] lub cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon [CHOP]), stosowanych w połączeniu z brentuksymabem vedotynem, należy zapoznać się z odpowiednimi skróconymi charakterystykami produktu tych leków.

W badaniach dotyczących stosowania brentuksymabu vedotynu w terapii kombinowanej u 662 pacjentów z wcześniej nieleczonym, postępującym chłoniakiem Hodgkina (C25003) oraz u 223 pacjentów z wcześniej nieleczonym, CD30-pozatywnym obwodowym limfoma komórek T (PTCL) (SGN35-014), najczęściej występującymi efektami ubocznymi (≥ 10 %) były: infekcje, neutropenia, obwodowa neuropatia czuciowa, nudności, zaparcia, wymioty, biegunka, zmęczenie, gorączka, alopecia, anemia, utrata masy ciała, stomatyt, neutropenia febrilna, ból brzucha, utrata apetytu, bezsenność, ból kości, wysypka, kaszel, duszność, artralgia, mialgia, ból pleców, obwodowa neuropatia ruchowa, infekcje dróg oddechowych górnych oraz zawroty głowy.

Ciężkie niepożądane odczyny zaobserwowano u 34 % pacjentów otrzymujących brentuksymabu vedotyn w terapii kombinowanej. Ciężkimi niepożądanymi odczynami, które wystąpiły u ≥ 3 % pacjentów, były neutropenia febrilna (15 %), gorączka (5 %) oraz neutropenia (3 %).

Efekty uboczne były przyczyną przerwania leczenia u 10 % pacjentów. Efektami ubocznymi, które doprowadziły do przerwania leczenia u ≥ 2 % pacjentów, były obwodowa neuropatia czuciowa oraz neuropatia obwodowa.

Lista efektów ubocznych w formie tabeli

Niepożądane odczyny leku Adcetris® zostały pogrupowane według klas narządów i układów zgodnie z MedDRA (patrz tabela 6). W ramach każdej klasy narządów i układów niepożądane odczyny wymieniono według częstości występowania, klasyfikowanej jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Tabela 6

Niepożądane odczyny leku Adcetris®

a Oznacza połączenie terminów o preferowanym użyciu.

b O zespole Stevensa-Johnsona nie zgłaszano w przypadku stosowania terapii skojarzonej.

c Ekstrawazacja może prowadzić do wystąpienia reakcji towarzyszących, w tym zaczerwienienia skóry, bólu, obrzęku, pęcherzy, łuszyczenia skóry lub cellulitis w miejscu infuzji lub wokół niego.

Opis wybranych działań niepożądanych

Neutropenia i neutropenia febrilna

Monoterapia

W badaniach klinicznych neutropenia prowadziła do odroczenia podania dawki u 13 % pacjentów. Neutropenia stopnia 3 została zarejestrowana u 13 %, a neutropenia stopnia 4 – u 5 % pacjentów. Jeden pacjent wymagał zmniejszenia dawki, a 1 pacjent przerwał leczenie z powodu neutropenii.

Podczas leczenia tym lekiem możliwa jest ciężka i długotrwała neutropenia (≥ 1 tydzień), co zwiększa ryzyko rozwoju poważnych chorób zakaźnych. Neutropenia febrilna została zarejestrowana u < 1 % pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W fazie 2 badania pilotażowego (SG035-0003 i SG035-0004) mediana czasu trwania neutropenii stopnia 3 i 4 była ograniczona do 1 tygodnia. U 2 % pacjentów wystąpiła neutropenia stopnia 4 trwająca ≥ 7 dni. W fazie 2 badania podstawowego u mniej niż połowy pacjentów z neutropenią stopnia 3 i 4 wystąpiły tymczasowe infekcje towarzyszące, w większości przypadków o stopniu 1 lub 2.

Terapia skojarzona

W badaniach klinicznych stosowania brentuksymabu vedotinu w terapii skojarzonej neutropenia była przyczyną odroczenia podania dawki u 19 % pacjentów. O neutropenii stopnia 3 zgłaszano u 17 %, a o neutropenii stopnia 4 – u 41 % pacjentów. Dawkę zmniejszono u 2 % pacjentów, a < 1 % pacjentów wymagało przerwania stosowania jednego lub więcej leków badawczych z powodu neutropenii.

O neutropenii febrilnej zgłaszano u 20 % pacjentów, którym nie przeprowadzono pierwotnej profilaktyki lekiem G-CSF (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Częstość neutropenii febrilnej wynosiła 13 % u pacjentów, którym przeprowadzono pierwotną profilaktykę lekiem G-CSF.

Poważne infekcje i infekcje oportunistyczne

Monoterapia

W badaniach klinicznych poważne infekcje i infekcje oportunistyczne wystąpiły u 10 % pacjentów, sepsa lub szok septyczny – u < 1 % pacjentów. Najczęstsze infekcje oportunistyczne to opryszcz zakaźny i opryszcz zwykły.

Terapia skojarzona

W badaniach klinicznych stosowania brentuksymabu vedotinu w terapii skojarzonej poważne infekcje, w tym infekcje oportunistyczne, wystąpiły u 15 % pacjentów; sepsa, neutropeniczną sepsę, szok septyczny lub bakteremię obserwowano u 4 % pacjentów. Najczęstsze infekcje oportunistyczne to infekcje wirusowe z rodziny wirusów opryszczu.

Neuropatia obwodowa

Monoterapia

W badaniach klinicznych neuropatia wystąpiła po rozpoczęciu leczenia u 57 % populacji, neuropatia ruchowa obwodowa – u 13 % pacjentów. Neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia u 15 %, zmniejszenia dawki u 15 % i odroczenia podania dawki u 16 % pacjentów. U pacjentów z neuropatią obwodową mediana czasu do wystąpienia neuropatii obwodowej wynosiła 12 tygodni. Mediana czasu trwania leczenia u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu neuropatii obwodowej, wynosiła 11 cykli.

U pacjentów, u których wystąpiła neuropatia obwodowa w badaniach podstawowych fazy 2 (SG035-0003 i SG035-0004) oraz badaniach randomizowanych fazy 3 (SGN35-005 i C25001), mediana czasu obserwacji od zakończenia leczenia do ostatniego badania wynosiła od 48,9 do 98 tygodni. W ostatnim badaniu u większości pacjentów (82–85 %), którzy mieli neuropatię obwodową, objawy neuropatii obwodowej ustąpiły lub zmniejszyły się. Mediana czasu od wystąpienia objawów do ich całkowitego ustąpienia lub zmniejszenia się we wszystkich przypadkach wynosiła od 16 do 23,4 tygodnia.

U pacjentów z nawrotową lub oporną postacią chłoniaka Hodgkina lub systematycznego anaplastycznego limfomu wielkokołczastego, którzy ponownie otrzymali brentuksymabu vedotin (SGN35-006), w większości przypadków (80 %) podczas ostatniego badania zaobserwowano złagodzenie lub ustąpienie objawów neuropatii obwodowej.

Terapia skojarzona

W badaniach klinicznych stosowania brentuksymabu vedotinu w połączeniu z AVD neuropatia po rozpoczęciu terapii wystąpiła u 67 % pacjentów; neuropatia ruchowa obwodowa rozwinęła się u 11 % pacjentów.

Neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia u 7 % pacjentów, zmniejszenia dawki – u 21 % pacjentów i odroczenia podania następnej dawki – u 1 % pacjentów. U pacjentów, u których rozwinęła się neuropatia obwodowa, mediana czasu do rozwoju neuropatii obwodowej wynosiła 8 tygodni. Pacjenci, u których dalsza terapia została odwołana z powodu neuropatii obwodowej, otrzymali (mediana) 8 dawek brentuksymabu vedotinu + AVD (A + AVD) do odwołania jednego lub więcej leków.

Dla pacjentów, u których rozwinęła się neuropatia obwodowa, mediana czasu trwania okresu dalszej obserwacji od zakończenia terapii do ostatniego badania wynosiła około 286 tygodni. Podczas ostatniego badania u większości pacjentów (86 %), u których rozwinęła się neuropatia obwodowa, zaobserwowano ustąpienie lub zmniejszenie się nasilenia objawów neuropatii obwodowej. Mediana czasu od początku do ustąpienia lub zmniejszenia się objawów neuropatii obwodowej wynosiła 17 tygodni (zakres od 0 do 283 tygodni).

W badaniach klinicznych stosowania brentuksymabu vedotinu w połączeniu z CHOP neuropatia po rozpoczęciu terapii wystąpiła u 52 % pacjentów; neuropatia ruchowa obwodowa rozwinęła się u 9 % pacjentów. Neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia u 1 % pacjentów, zmniejszenia dawki – u 7 % pacjentów i odroczenia podania dawki – u < 1 % pacjentów. U pacjentów, u których rozwinęła się neuropatia obwodowa, mediana czasu do rozwoju neuropatii obwodowej wynosiła 9,1 tygodnia. Pacjenci, którzy przerwali leczenie z powodu rozwoju neuropatii obwodowej, otrzymali (mediana) 5 dawek brentuksymabu vedotinu + CHOP (A + CHOP) do odwołania jednego lub więcej leków.

Dla pacjentów, u których rozwinęła się neuropatia obwodowa, mediana czasu trwania okresu dalszej obserwacji od zakończenia terapii do ostatniego badania wynosiła około 177 tygodni. Podczas ostatniego badania u 64 % pacjentów, u których rozwinęła się neuropatia obwodowa, zaobserwowano ustąpienie lub zmniejszenie się nasilenia objawów neuropatii obwodowej. Mediana czasu od początku do ustąpienia lub zmniejszenia się objawów neuropatii obwodowej wynosiła 19,0 tygodnia (zakres od 0 do 205 tygodni).

Reakcje związane z infuzją

Monoterapia

O reakcjach związanych z infuzją, takich jak ból głowy, wysypka, ból pleców, wymioty, dreszcze, nudności, duszność, świąd i kaszel, zgłaszano u 12 % pacjentów.

Zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Objawy reakcji anafilaktycznych mogą obejmować, w szczególności, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, hipotensję, skurcz oskrzeli.

Terapia skojarzona

Reakcje związane z infuzją, takie jak ból głowy, wysypka, ból pleców, wymioty, dreszcze, nudności, duszność, świąd, kaszel, ból w miejscu podania i gorączka, zostały zarejestrowane u 8 % pacjentów. Zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Objawami reakcji anafilaktycznych mogą być, w szczególności, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, hipotensja tętnicza i skurcz oskrzeli.

Immunogenność

W badaniach klinicznych pacjentów testowano okresowo pod kątem obecności przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotinowi za pomocą czułej elektrochemiluminescencyjnej analizy immunologicznej. Zaobserwowano wyższą częstość występowania reakcji związanych z infuzją u pacjentów z przeciwciałami przeciwko brentuksymabowi vedotinowi w porównaniu z pacjentami, u których wynik analizy był tymczasowo pozytywny lub negatywny.

Obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotinowi nie jest związana z klinicznie istotnym obniżeniem stężenia brentuksymabu vedotinu w surowicy krwi i nie prowadziła do zmniejszenia skuteczności działania brentuksymabu vedotinu. Pomimo że obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotinowi niekoniecznie przewiduje rozwój reakcji związanych z infuzją, u pacjentów z trwale pozytywnym wynikiem analizy na obecność przeciwciał do leku zaobserwowano wyższą częstość takich reakcji w porównaniu z pacjentami z tymczasowo pozytywnym lub negatywnym wynikiem.

Badanie monoterapii, C25002

Zauważono tendencję do zwiększenia klirensu brentuksymabu vedotinu u dzieci z pozytywnym wynikiem testu na obecność przeciwciał do leku. Żaden pacjent < 12 lat (0 z 11) i 2 pacjentów ≥ 12 lat (2 z 23) miał trwale pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał do leku.

Badanie skojarzonego stosowania, C25004

Częstość pozytywnego wyniku analizy na przeciwciała do leku była niska w badaniu C25004: 4 pacjentów (≥ 12 lat) spośród 59 pacjentów miało tymczasowo pozytywny wynik analizy na przeciwciała do leku, a żaden pacjent nie miał trwałego pozytywnego wyniku analizy na przeciwciała do leku. Ze względu na małą liczbę pacjentów z tymczasowo pozytywnym wynikiem analizy na przeciwciała do leku wpływ przeciwciał do leku na skuteczność jest niejednoznaczny.

Pacjenci dziecięci

Badanie monoterapii, C25002

Bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotinu zostało ocenione w badaniu fazy 1/2 u dzieci w wieku od 7 do 17 lat (n = 36) z nawrotową lub oporną postacią chłoniaka Hodgkina i systematycznego anaplastycznego limfomu wielkokołczastego. W tym badaniu nie zgłaszano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u 36 pacjentów.

Badanie skojarzonego stosowania, C25004

Bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotinu w połączeniu z chemioterapią zostało ocenione w otwartym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 59 dzieci w wieku od 6 do 17 lat z nieleczoną wcześniej chłoniakiem Hodgkina CD30-poz. W tym badaniu nie zgłaszano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa. Najczęstszym poważnym działaniem niepożądanym zgłoszonym w tym badaniu była neutropenia febrilna (17 %). Profilaktykę za pomocą G-CSF przeprowadzano według uznania lekarza. O przypadkach neuropatii obwodowej (według standaryzowanego zapytania MedDRA) zgłaszano u 24 % dzieci w tym badaniu.

Pacjenci starsi

Monoterapia

Profil bezpieczeństwa u pacjentów starszych jest ogólnie zgodny z profilem u dorosłych pacjentów. Jednak pacjenci starsi mogą być bardziej wrażliwi na takie zjawiska, jak zapalenie płuc, neutropenia i neutropenia febrilna.

Terapia skojarzona

U pacjentów starszych (≥ 60 lat; n = 186 [21%]) częstość działań niepożądanych była taka sama we wszystkich grupach terapeutycznych. Liczba poważnych działań niepożądanych oraz przypadków zmiany dawkowania (w tym odroczenia podania dawki, zmniejszenia dawki i odwołania leku) u pacjentów starszych była większa w porównaniu z ogólną populacją badania. Wiek był czynnikiem ryzyka rozwoju neutropenii febrilnej u pacjentów z obu grup terapeutycznych. U pacjentów starszych, którzy otrzymywali pierwotną profilaktykę lekiem G-CSF, częstość przypadków neutropenii i neutropenii febrilnej była niższa niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali pierwotnej profilaktyki z podaniem G-CSF.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony lek należy użyć natychmiast. Jednakże stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonego leku zachowana jest przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze 2–8 °C w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Niezgodność. Nie należy mieszać leku z innymi lekami ze względu na brak badań zgodności, z wyjątkiem 0,9 % roztworu chlorku sodu, 5 % roztworu dekstrozy lub roztworu Ringera z laktem do wstrzykiwań.

Opakowanie. Proszek w fiolce. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Takeda Austria GmbH, Austria.

Miejsce produkcji i jego adres miejsca prowadzenia działalności.

St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.