Adcetris®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ACDÉTRIS® (ADCETRIS®)

Composición:

Principio activo: brentuximab vedotín;

1 frasco contiene 50 mg de brentuximab vedotín;

1 ml de solución reconstituida contiene 5 mg de brentuximab vedotín;

Excipientes: ácido cítrico, monohidrato; citrato de sodio, dihidrato; α,α-trehalosa dihidrato; polisorbato 80.

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: polvo liofilizado blanco o casi blanco, o masa compacta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpo-fármaco. Código ATC L01FX05.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción. Brentuximab vedotin es un conjugado de anticuerpo con fármaco que transporta un agente antineoplásico a las células tumorales CD30-positivas, lo que conduce a su muerte por apoptosis. Los resultados de estudios preclínicos indican que la actividad biológica de brentuximab vedotin es el resultado de un proceso multifásico. La unión del conjugado al receptor CD30 en la superficie celular induce la internalización del complejo conjugado–proteína CD30 (ADC-CD30), que se traslada al compartimento lisosomal de la célula. Dentro de la célula, mediante un proceso de escisión proteolítica, se libera el monometil auristatina E (MMAE), que es el único compuesto activo. La unión del MMAE a la tubulina interrumpe la red de microtúbulos intracelular, induce la parada del ciclo celular y provoca la apoptosis (muerte) de la célula tumoral CD30-positiva.

En el linfoma clásico de Hodgkin (LCH), el linfoma anaplásico sistémico de células grandes y los subtipos de linfoma cutáneo de células T (incluyendo micosis fúngoide y linfoma anaplásico primario de células grandes de la piel), el antígeno CD30 se expresa en la superficie de las células tumorales. Esta expresión no depende de la etapa de la enfermedad, la línea de tratamiento ni del estado de trasplante previo. Por ello, CD30 constituye un blanco terapéutico. Debido al mecanismo de acción dirigido contra CD30, brentuximab vedotin puede superar la resistencia a la quimioterapia, ya que CD30 se expresa de forma constante en pacientes refractarios a quimioterapia polifásica, independientemente del estado previo de trasplante. El mecanismo de acción dirigido contra CD30 de brentuximab vedotin, la expresión constante de CD30 en el LCH clásico, el linfoma anaplásico sistémico de células grandes y el linfoma cutáneo de células T CD30-positivo, junto con las características terapéuticas y los datos clínicos en enfermedades malignas CD30-positivas tras múltiples líneas de tratamiento, proporcionan la base biológica para el uso de este medicamento en pacientes con formas recurrentes o refractarias de LCH clásico y linfoma anaplásico sistémico de células grandes, con o sin trasplante previo de células madre autólogas.

No se puede descartar el papel de otras funciones asociadas con el anticuerpo en el mecanismo de acción.

Farmacodinámica.

Cardioelectrofisiología. En el marco de una fase inicial de un estudio abierto, no comparativo y multicéntrico sobre la seguridad cardiológica, se analizaron datos de 46 pacientes de un total de 52 con neoplasias hematológicas malignas CD30-positivas que recibieron brentuximab vedotin (1,8 mg/kg) cada 3 semanas. El objetivo principal del estudio fue evaluar el efecto de brentuximab vedotin sobre la repolarización ventricular cardíaca y analizar las desviaciones del intervalo QTc respecto a los valores basales en diferentes momentos durante el primer ciclo.

El límite superior del intervalo de confianza del 90 % para el efecto medio sobre el intervalo QTc fue < 10 ms en cada punto temporal durante los ciclos 1 y 3 respecto al nivel basal. Estos datos indican ausencia de alargamiento clínicamente significativo del intervalo QT asociado con la administración de brentuximab vedotin a una dosis de 1,8 mg/kg cada 3 semanas en pacientes con neoplasias malignas CD30-positivas.

Farmacocinética.

Monoterapia

Las características farmacocinéticas de brentuximab vedotin se investigaron y evaluaron durante la fase 1 y mediante un análisis poblacional de farmacocinética que incluyó a 314 pacientes. Durante los estudios clínicos, brentuximab vedotin se administró por vía intravenosa.

Las concentraciones máximas de brentuximab vedotin se observaron principalmente al final de la infusión o en puntos temporales seleccionados cercanos al final de la infusión. Se observó una rápida disminución de la concentración en plasma durante el período terminal de eliminación, que es de aproximadamente 4–6 días. La concentración del fármaco fue directamente proporcional a la dosis. La acumulación mínima o su ausencia fue característica tras la administración de dosis múltiples con intervalos de tres semanas, lo que concuerda con el período terminal de semivida. La concentración máxima típica y el AUC del fármaco tras una dosis única de 1,8 mg/kg en la fase 1 del estudio fueron de aproximadamente 31,98 µg/ml y 79,41 µg·día/ml, respectivamente.

El MMAE es el principal metabolito de brentuximab vedotin. La concentración máxima media, el AUC y el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) del MMAE tras una dosis única de 1,8 mg/kg en la fase 1 del estudio fueron de aproximadamente 4,97 ng/ml, 37,03 ng·día/ml y 2,09 días, respectivamente. La concentración de MMAE disminuyó tras la administración de dosis múltiples de brentuximab vedotin al 50–80 % de la concentración de la primera dosis y se mantuvo en ese nivel tras dosis posteriores. El MMAE se metaboliza principalmente en un metabolito igualmente potente, aunque su exposición es un orden de magnitud inferior a la del MMAE. Por lo tanto, es poco probable que tenga un impacto significativo sobre la acción sistémica del MMAE. En el primer ciclo, una mayor concentración de MMAE se correlacionó con una reducción absoluta en el recuento de neutrófilos.

Terapia combinada

Las características farmacocinéticas del medicamento Adcetris® cuando se administra en combinación con AVD se evaluaron en un estudio de fase 3 con datos de 661 pacientes. El análisis farmacocinético poblacional mostró que las características farmacocinéticas de Adcetris® al administrarse en combinación con AVD fueron similares a las observadas con monoterapia.

Tras infusiones intravenosas múltiples de brentuximab vedotin a una dosis de 1,2 mg/kg cada dos semanas, la concentración máxima del conjugado en suero se observó cerca del final de la infusión, y la eliminación ocurrió con una disminución multiexponencial del t1/2z durante aproximadamente 4–5 días. La concentración máxima de MMAE en plasma se observó aproximadamente dos días después del final de la infusión, con una disminución monoexponencial del t1/2z durante aproximadamente 3–4 días.

Tras infusiones intravenosas múltiples de brentuximab vedotin a una dosis de 1,2 mg/kg cada dos semanas, la concentración mínima del conjugado y del MMAE en estado de equilibrio dinámico se alcanzó en el tercer ciclo. Tras alcanzar el estado de equilibrio dinámico, es probable que las características farmacocinéticas del conjugado no cambien. El contenido del conjugado aumentó 1,27 veces debido a la acumulación (según la evaluación del valor AUC14D durante los ciclos 1 y 3). La exposición al MMAE (según la evaluación del valor AUC14D durante los ciclos 1 y 3) disminuyó con el tiempo aproximadamente un 50 %.

Las características farmacocinéticas del medicamento Adcetris® cuando se administra en combinación con CHP se evaluaron en un estudio de fase 3 con datos de 223 pacientes (SGN35-014). Tras infusiones intravenosas múltiples de Adcetris® a una dosis de 1,8 mg/kg cada tres semanas, las características farmacocinéticas del conjugado y del MMAE fueron similares a las observadas con monoterapia.

Distribución. En estudios in vitro, la unión del MMAE a las proteínas del plasma osciló entre el 68–82 %. Es muy poco probable que el MMAE desplace fármacos altamente unidos a proteínas plasmáticas o que sea desplazado por ellos. En estudios in vitro, el MMAE actuó como sustrato y no inhibió la glucoproteína P-gp a concentraciones cercanas a las clínicas.

En pacientes, el volumen medio de distribución en estado estacionario fue de aproximadamente 6–10 l para el conjugado de anticuerpo con fármaco. Según el análisis poblacional de farmacocinética, el volumen de distribución típico previsto (volumen de distribución y volumen máximo de distribución) del MMAE fue de 35,5 l.

Metabolismo. Se espera que brentuximab vedotin sufra catálisis como proteína hasta aminoácidos individuales, que se eliminan del organismo o se reutilizan para formar nuevas proteínas. Estudios in vivo en animales y con voluntarios confirmaron que solo una fracción insignificante del MMAE liberado de brentuximab vedotin se metaboliza. Los niveles de metabolitos del MMAE no se midieron en plasma. Según estudios in vitro, al menos un metabolito del MMAE es activo.

El MMAE es sustrato de la enzima CYP3A4 y posiblemente de CYP2D6. Según datos in vitro, el metabolismo del MMAE se produce principalmente mediante oxidación por la enzima CYP3A4/5. Estudios in vitro con microsomas hepáticos mostraron que el MMAE inhibe únicamente CYP3A4/5 a concentraciones mucho más altas que las alcanzadas en el uso clínico. El MMAE no inhibe otros isoenzimas.

El MMAE no estimuló las principales isoformas CYP450 en cultivos primarios de hepatocitos.

Eliminación. El conjugado de anticuerpo con fármaco se somete a catálisis y se elimina del organismo. El aclaramiento típico es de aproximadamente 1,5 l/día, con un período de semivida de 4–6 días. La eliminación del MMAE del organismo está limitada por la velocidad de liberación del MMAE del conjugado. El aclaramiento típico del MMAE fue de aproximadamente 19,99 l/día, con un período de semivida de 3–4 días. La eliminación del fármaco del organismo se estudió en pacientes que recibieron brentuximab vedotin a una dosis de 1,8 mg/kg. Aproximadamente el 24 % de la cantidad total de MMAE administrada en el conjugado durante la infusión de brentuximab vedotin se detectó en orina y heces una semana después de la administración. De este MMAE, aproximadamente el 72 % se encontró en heces y una cantidad menor (28 %) en orina.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

El análisis farmacocinético poblacional mostró que la concentración basal de albúmina en plasma influye significativamente en el aclaramiento del MMAE. El análisis reveló que el aclaramiento del MMAE es dos veces menor en pacientes con concentración baja de albúmina en plasma (< 3,0 g/dl) en comparación con pacientes con concentración normal de albúmina en plasma.

Insuficiencia hepática. Se realizaron estudios de farmacocinética de brentuximab vedotin y MMAE tras la administración del medicamento Adcetris® a una dosis de 1,2 mg/kg en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh; 1 paciente), moderada (clase B según la escala de Child-Pugh; 5 pacientes) y grave (clase C según la escala de Child-Pugh; 1 paciente). La exposición al MMAE aumentó aproximadamente 2,3 veces en pacientes con disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal.

Insuficiencia renal. Se realizaron estudios de farmacocinética de brentuximab vedotin y MMAE tras la administración del medicamento Adcetris® a una dosis de 1,2 mg/kg en pacientes con insuficiencia renal leve (4 pacientes), moderada (3 pacientes) y grave (3 pacientes). La exposición al MMAE aumentó aproximadamente 1,9 veces en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal.

Este efecto no se observó en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Pacientes de edad avanzada. La farmacocinética poblacional de brentuximab vedotin se estudió en varios ensayos, incluyendo datos de 380 pacientes de hasta 87 años de edad (34 pacientes entre 65 y 75 años y 17 pacientes mayores de 75 años). Adicionalmente, la farmacocinética poblacional de brentuximab vedotin en combinación con AVD se evaluó considerando datos de 661 pacientes de hasta 82 años (42 pacientes entre 65 y 75 años y 17 pacientes mayores de 75 años). El impacto de la edad sobre la farmacocinética no fue una covariable significativa.

Pacientes pediátricos

Monoterapia

C25002

En un estudio clínico de fase 1/2 con 36 pacientes pediátricos (7–17 años) con formas recurrentes o refractarias de LCH y linfoma anaplásico sistémico de células grandes (niños de 7–11 años, n = 12, y adolescentes de 12–17 años, n = 24), se evaluó la farmacocinética del conjugado de anticuerpo con fármaco y del monometil auristatina E (brentuximab vedotin) tras una infusión intravenosa de 30 minutos a dosis de 1,4 mg/kg o 1,8 mg/kg cada 3 semanas. La concentración máxima en plasma (Cmax) del conjugado de anticuerpo con fármaco se observó generalmente al final de la infusión o durante el muestreo más cercano al final de la infusión. Se observó una disminución multiexponencial de la concentración del conjugado en suero sanguíneo durante el período terminal de semivida de aproximadamente 4 a 5 días. La exposición fue aproximadamente dependiente de la dosis, con una tendencia observada a niveles más bajos del conjugado en pacientes más jóvenes con menor masa corporal. La mediana del AUC del conjugado de anticuerpo con fármaco en niños y adolescentes en este estudio fue aproximadamente un 14 % y un 3 % más baja, respectivamente, que en adultos, mientras que la exposición al monometil auristatina E fue un 53 % más baja y un 13 % más alta, respectivamente, que en adultos. La mediana de la concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva farmacocinética (AUC) del conjugado de anticuerpo con fármaco tras una dosis única de 1,8 mg/kg fueron de 29,8 µg/ml y 67,9 µg·día/ml, respectivamente, en pacientes menores de 12 años, y de 34,4 µg/ml y 77,8 µg·día/ml, respectivamente, en pacientes ≥ 12 años. La mediana de la concentración máxima en plasma (Cmax), el área bajo la curva farmacocinética (AUC) y el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) del monometil auristatina E tras una dosis única de 1,8 mg/kg fueron de 3,73 ng/ml, 17,3 ng·día/ml y 1,92 días, respectivamente, en pacientes menores de 12 años, y de 6,33 ng/ml, 42,3 ng·día/ml y 1,82 días, respectivamente, en pacientes ≥ 12 años. Se observó una tendencia al aumento del aclaramiento de brentuximab vedotin en pacientes pediátricos, confirmada por resultados positivos en el estudio de anticuerpos contra el fármaco. Ningún paciente menor de 12 años (0 de 11) mostró reacción positiva persistente, mientras que 2 pacientes de 12 años o más (2 de 23) mostraron reacción positiva persistente contra anticuerpos al fármaco.

Terapia combinada

C25004

La farmacocinética del ADC de brentuximab vedotin y del MMAE tras una infusión intravenosa de 30 minutos del fármaco brentuximab vedotin a una dosis de 48 mg/m² cada 2 semanas en combinación con doxorubicina, vinblastina y dacarbacina (AVD) se evaluó en estudios clínicos de fase 1/2 en 59 niños (de 6 a 17 años) con linfoma clásico de Hodgkin CD30+ recién diagnosticado (niños de 6–11 años, n = 11, y adolescentes de 12–17 años, n = 48). La Cmax del ADC se registró en suero aproximadamente al final de la infusión y disminuyó de forma multiexponencial con un período terminal de semivida de aproximadamente 4 días. La Cmax del MMAE se registró en plasma aproximadamente 2 días después de la administración de brentuximab vedotin, con un período de semivida de aproximadamente 2 días. El valor geométrico medio de Cmax y AUC para el ADC tras una dosis única de 48 mg/m² fue de 22,5 µg/ml y 46,7 µg·día/ml, respectivamente. El valor geométrico medio de Cmax y AUC para el MMAE tras una dosis única de 48 mg/m² fue de 4,9 ng/ml y 27,2 ng·día/ml, respectivamente. Se alcanzaron exposiciones similares del ADC tras la administración de brentuximab vedotin basada en la superficie corporal (48 mg/m²) en combinación con AVD en grupos pediátricos (< 12 años, 12–16 años y > 16 años).

Características clínicas.

Indicaciones.

Adcetris® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30-positivo en estadio III o IV previamente no tratado, en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbacina (AVD) (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).

Adcetris® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30-positivo con alto riesgo de recidiva o progresión de la enfermedad tras trasplante autólogo de células madre (véase la sección «Farmacodinámica»).

Adcetris® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin CD30-positivo recidivante o refractario:

• tras trasplante autólogo de células madre;
• tras al menos dos líneas previas de tratamiento, cuando el trasplante autólogo de células madre o la poliquimioterapia no se consideran opciones terapéuticas adecuadas.

Adcetris® en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (CHP) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico sistémico de células grandes (sALCL) previamente no tratado (véase la sección «Farmacodinámica»).

Adcetris® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico sistémico de células grandes (sALCL) recidivante o refractario.

Adcetris® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma T cutáneo CD30-positivo tras al menos un ciclo previo de terapia sistémica (véase la sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

La administración concomitante de brentuximab vedotin con bleomicina provoca el desarrollo de toxicidad pulmonar (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Interacción con otros medicamentos metabolizados por la enzima CYP3A4 (interacción con inhibidores/inductores de CYP3A4)

La administración concomitante de brentuximab vedotin con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4 y de la glucoproteína P-gp, provocó un aumento aproximado del 73 % en la acción del agente antimicrotubular MMAE, sin afectar la concentración plasmática de brentuximab vedotin. Por lo tanto, al administrar conjuntamente brentuximab vedotin con inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp, aumenta el riesgo de neutropenia. Las recomendaciones sobre la posología en caso de neutropenia se describen en las tablas 1 y 2 (sección «Posología y forma de administración»).

La administración de brentuximab vedotin en combinación con rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, no afectó la concentración plasmática de brentuximab vedotin. A pesar de la limitada cantidad de datos farmacocinéticos, se puede afirmar que la administración conjunta del medicamento con rifampicina conduce a una reducción de la concentración en plasma de los metabolitos de MMAE detectables.

La administración concomitante de midazolam (un sustrato de CYP3A4) y brentuximab vedotin no afectó el metabolismo de midazolam. Por lo tanto, no se espera que brentuximab vedotin influya sobre la acción de medicamentos que se metabolizan mediante las isoformas CYP3A4.

Doxorrubicina, vinblastina y dacarbacina (AVD)

Las características farmacocinéticas del conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC) y de MMAE en suero y plasma, respectivamente, tras la administración de brentuximab vedotin en combinación con AVD, fueron similares a las observadas con monoterapia.

La administración concomitante de brentuximab vedotin no afecta las exposiciones plasmáticas de AVD.

Ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (CHP)

Las características farmacocinéticas de ADC y MMAE en suero y plasma, respectivamente, tras la administración de brentuximab vedotin en combinación con CHP, fueron similares a las observadas con monoterapia.

La administración concomitante de brentuximab vedotin no afecta las exposiciones plasmáticas de CHP.

Bleomicina

No se han realizado estudios oficiales sobre la interacción entre brentuximab vedotin y bleomicina (B). En un estudio de fase I para determinación de dosis y evaluación de seguridad (SGN35-009), se observó toxicidad pulmonar inaceptable (incluyendo 2 casos fatales) en 11 de 25 pacientes (44 %) que recibieron brentuximab vedotin más ABVD (A – doxorrubicina, B – bleomicina, V – vinblastina, D – dacarbacina). No se notificaron casos de toxicidad pulmonar ni fatales con brentuximab vedotin + AVD. Por lo tanto, la administración concomitante del medicamento Adcetris® y bleomicina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Características de uso.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

El tratamiento con brentuximab vedotin puede provocar la reactivación del virus JC (virus de John Cunningham), que causa la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y puede tener consecuencias fatales. Se han observado casos de LMP en pacientes que recibieron este medicamento tras múltiples ciclos previos de quimioterapia. La LMP es una enfermedad desmielinizante rara del sistema nervioso central causada por la reactivación del virus JC latente, y frecuentemente tiene un desenlace letal.

Se debe observar cuidadosamente al paciente para detectar cualquier síntoma neurológico, cognitivo o conductual nuevo o empeoramiento de los ya existentes, que puedan indicar LMP. El tratamiento con brentuximab vedotin debe suspenderse ante la sospecha de LMP. Para confirmar el diagnóstico de LMP se requiere consulta neurológica, resonancia magnética del cerebro con gadolinio, análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus JC mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), o confirmación de la presencia del virus JC en la muestra obtenida tras biopsia cerebral. Un resultado negativo de PCR para el virus JC no excluye la posibilidad de LMP. Se debe realizar una evaluación adicional si no se puede establecer un diagnóstico alternativo. Si se confirma el diagnóstico de LMP, el tratamiento con brentuximab vedotin debe interrumpirse definitivamente.

El médico debe prestar especial atención a los síntomas que puedan indicar LMP, a los que el paciente podría no dar importancia (por ejemplo, síntomas neurológicos, cognitivos o psiquiátricos).

Pancreatitis

Se ha observado el desarrollo de pancreatitis aguda en pacientes tratados con brentuximab vedotin. Se han notificado casos fatales.

Durante el tratamiento, los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica para detectar aparición o empeoramiento de dolor abdominal, que podría indicar el desarrollo de pancreatitis aguda.

La evaluación del paciente puede incluir examen físico, determinación en laboratorio de amilasa y lipasa en suero, estudios de imagen del abdomen (por ejemplo, ecografía) y otros estudios diagnósticos apropiados. El tratamiento con brentuximab vedotin debe suspenderse ante cualquier sospecha de pancreatitis aguda. Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis aguda, debe interrumpirse el uso de brentuximab vedotin.

Toxicidad pulmonar

Con el uso de brentuximab vedotin se han notificado casos de toxicidad pulmonar, incluyendo neumonitis, enfermedades pulmonares intersticiales y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), con desenlace fatal en algunos casos. Aunque no se ha establecido una relación causal con el uso del medicamento, no puede descartarse el riesgo de toxicidad pulmonar. En caso de aparición de síntomas pulmonares nuevos o empeoramiento de los ya existentes (por ejemplo, tos, disnea), debe realizarse una evaluación diagnóstica inmediata y el tratamiento de los pacientes. Debe considerarse la posibilidad de suspender brentuximab vedotin durante el proceso diagnóstico y hasta la mejoría sintomática.

Infecciones graves y oportunistas

En pacientes que recibieron brentuximab vedotin se han registrado casos de infecciones graves, tales como neumonía, bacteriemia estafilocócica, sepsis/choque séptico (incluyendo casos fatales), herpes zóster, reactivación de infección por citomegalovirus y casos de infecciones oportunistas, como neumonía por Pneumocystis jirovecii y candidiasis oral. Durante el tratamiento, los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica para detectar infecciones graves y oportunistas.

Reacciones a la infusión

Se han observado reacciones durante y tras la infusión, incluyendo casos de anafilaxia.

Durante y tras la infusión, los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica. En caso de anafilaxia, la administración de brentuximab vedotin debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento médico adecuado.

Si ocurre una reacción a la infusión, la administración del medicamento debe suspenderse y debe realizarse el tratamiento médico apropiado. Tras la desaparición de los síntomas, la infusión puede reiniciarse a una velocidad más lenta. En pacientes con antecedentes de reacciones a infusión, debe administrarse una premedicación antes de cada dosis subsiguiente, que incluya paracetamol, antihistamínicos y corticosteroides.

Las reacciones a la infusión son más frecuentes y severas en pacientes que tienen anticuerpos contra brentuximab vedotin (ver sección «Reacciones adversas»).

Síndrome de lisis tumoral

Con el uso de brentuximab vedotin se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT). Los pacientes con alta carga tumoral y tumores de crecimiento rápido están en mayor riesgo de desarrollar SLT. Estos pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica y recibir tratamiento según las prácticas médicas recomendadas. El tratamiento del SLT puede incluir hidratación intensiva, monitoreo de la función renal, corrección de alteraciones electrolíticas, tratamiento de la hiperuricemia y terapia de soporte.

Neuropatía periférica

El tratamiento con brentuximab vedotin puede causar neuropatía periférica (sensorial y motora). La neuropatía periférica, generalmente inducida por el efecto acumulativo del medicamento, es reversible en la mayoría de los casos.

En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes experimentaron mejoría o desaparición de los síntomas (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben estar bajo vigilancia médica para detectar precozmente síntomas de neuropatía, como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, molestias, ardor, dolor neuropático o debilidad. En caso de aparición o empeoramiento de la neuropatía periférica, debe suspenderse el tratamiento y reducirse la dosis o interrumpirse definitivamente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Hematotoxicidad

Brentuximab vedotin puede causar anemia de grado 3 o 4, trombocitopenia y neutropenia prolongada (más de 1 semana) de grado 3 o 4. Antes de cada dosis debe realizarse un hemograma completo. Las recomendaciones ante la aparición de neutropenia de grado 3 o 4 se describen en la sección «Posología y forma de administración».

Neutropenia febril

El tratamiento con brentuximab vedotin puede asociarse con neutropenia febril (fiebre de origen desconocido sin confirmación clínica o microbiológica de infección, recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 × 10⁹/l, temperatura ≥ 38,5 °C). Antes de cada dosis debe realizarse un hemograma completo. En caso de neutropenia febril, los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica para detectar fiebre y deben recibir tratamiento según las prácticas médicas recomendadas.

En la terapia combinada con AVD o CHP, la edad avanzada del paciente es un factor de riesgo para neutropenia febril. Al usar brentuximab vedotin en combinación con AVD o CHP, se recomienda la profilaxis primaria con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en todos los pacientes adultos, independientemente de la edad, a partir de la primera dosis.

Reacciones adversas graves en la piel (SCARs)

Con el uso del medicamento Adcetris® se han notificado casos de reacciones adversas graves en la piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Se han notificado casos fatales en pacientes con SSJ y TEN. En caso de desarrollarse SSJ, TEN o DRESS, debe interrumpirse el uso del medicamento Adcetris® y debe iniciarse el tratamiento adecuado.

Complicaciones gastrointestinales

En pacientes tratados con brentuximab vedotin se han observado complicaciones gastrointestinales, incluyendo obstrucción intestinal, íleo, enterocolitis, colitis neutropénica, erosión, úlcera, perforación y hemorragia, con desenlace fatal en algunos casos. En caso de aparición de complicaciones gastrointestinales o empeoramiento de los síntomas, debe realizarse inmediatamente una evaluación diagnóstica y el tratamiento adecuado.

Hepatotoxicidad

Se ha notificado el desarrollo de hepatotoxicidad, manifestada por elevación de alaninaminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST).

También se han notificado casos graves de hepatotoxicidad, incluyendo desenlaces fatales. Las enfermedades hepáticas preexistentes, enfermedades concomitantes y el uso concomitante de otros medicamentos aumentan el riesgo de hepatotoxicidad. Debe monitorearse la función hepática antes de iniciar el tratamiento y durante el mismo con brentuximab vedotin. En caso de desarrollarse hepatotoxicidad, debe posponerse el tratamiento, ajustarse la dosis o interrumpirse el uso de brentuximab vedotin.

Hiperglucemia

Se han descrito casos de hiperglucemia durante estudios clínicos en pacientes con índice de masa corporal elevado, con o sin antecedentes de diabetes mellitus. Sin embargo, debe vigilarse cuidadosamente el nivel de glucosa en suero si el paciente presenta hiperglucemia. Deben prescribirse fármacos antidiabéticos adecuados.

Extravasación en el sitio de infusión

Se han notificado casos de extravasación durante la infusión intravenosa del medicamento. Debido al riesgo de extravasación, se recomienda observar cuidadosamente el sitio de infusión durante la administración del fármaco para detectar posibles signos de infiltración.

Insuficiencia renal y hepática

La información sobre el tratamiento con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal o hepática es limitada. Según los datos disponibles, la insuficiencia renal grave, la insuficiencia hepática y una concentración baja de albúmina en plasma pueden afectar el aclaramiento de MMAE.

Linfoma de células T CD30-positivo de la piel

El grado de eficacia del tratamiento en subtipos de linfoma de células T CD30-positivo de la piel (LCTC), excepto micosis fungoide y linfoma anaplásico de células grandes primario de la piel, no está determinado debido a la falta de evidencia de alto nivel. En dos estudios comparativos de Fase II se demostró actividad de brentuximab vedotin en subtipos como el síndrome de Sézary, papulosis linfomatoide y LCTC de histología mixta. Esto permite suponer que los datos sobre eficacia y seguridad podrían extrapolarse a otros subtipos de LCTC CD30+.

Sin embargo, brentuximab vedotin debe usarse con precaución en otros pacientes con LCTC CD30+ y solo tras una evaluación cuidadosa del riesgo y beneficio potenciales del tratamiento, considerando las características individuales.

Contenido de sodio en excipientes

El medicamento Adcetris® contiene 13,2 mg de sodio por vial, lo que equivale al 0,7 % del consumo diario máximo de 2 g de sodio para adultos recomendado por la OMS.

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento de medicamentos biológicos, debe registrarse el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces e independientes durante el tratamiento y durante 6 meses tras la finalización del mismo.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de brentuximab vedotin en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva.

Brentuximab vedotin no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Si es necesario usar el medicamento durante el embarazo, la paciente debe informarse sobre el riesgo potencial para el feto.

Ver sección «Fertilidad» más abajo para advertencias dirigidas a mujeres cuyos compañeros masculinos están siendo tratados con brentuximab vedotin.

Lactancia

No existen datos sobre la excreción de brentuximab vedotin o sus metabolitos en la leche materna humana. Por lo tanto, no puede descartarse el riesgo para los lactantes alimentados con leche materna.

La decisión de interrumpir la lactancia o suspender/abstenerse del tratamiento con este medicamento debe tomarse considerando el riesgo potencial asociado con la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con el medicamento para la mujer.

Fertilidad

Según datos de estudios preclínicos, el tratamiento con brentuximab vedotin causa toxicidad testicular y puede provocar alteración de la fertilidad en hombres. Los estudios también mostraron que MMAE tiene propiedades aneugénicas. Se recomienda a los hombres congelar y almacenar muestras de esperma antes de iniciar el tratamiento con este medicamento. Se recomienda a los hombres no concebir hijos durante el tratamiento con este medicamento y durante 6 meses tras la última dosis.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

Brentuximab vedotin puede tener un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis

Brentuximab vedotin debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en terapia antineoplásica.

Dosificación

Linfoma de Hodgkin previamente no tratado

La dosis recomendada en combinación con quimioterapia (doxorrubicina (A), vinblastina (V) y dacarbacina (D) (AVD)) es de 1,2 mg/kg, que debe administrarse mediante infusión intravenosa de más de 30 minutos el día 1 y el día 15 de cada ciclo de 28 días, durante un total de 6 ciclos (véase la sección «Farmacodinámica»).

Se recomienda profilaxis primaria con factor estimulante del crecimiento (G-CSF) en todos los pacientes adultos con linfoma de Hodgkin previamente no tratado que reciben tratamiento combinado, a partir de la primera dosis del medicamento Adcetris® (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Debe consultarse cuidadosamente la información de uso médico de los agentes quimioterapéuticos que se administran simultáneamente con Adcetris® a pacientes con linfoma de Hodgkin previamente no tratado.

Linfoma de Hodgkin con alto riesgo de recidiva o progresión

La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg, administrada mediante infusión intravenosa de más de 30 minutos cada 3 semanas.

El tratamiento con Adcetris® debe iniciarse tras la recuperación tras el trasplante autólogo de células madre (TACM), según evaluación clínica. Estos pacientes deben recibir hasta 16 ciclos de tratamiento (véase la sección «Farmacodinámica»).

Linfoma de Hodgkin recidivante o refractario

La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg, administrada mediante infusión intravenosa de más de 30 minutos cada 3 semanas.

La dosis inicial recomendada para el re-tratamiento de pacientes que previamente respondieron al tratamiento con Adcetris® es de 1,8 mg/kg mediante infusión intravenosa de más de 30 minutos cada 3 semanas. Alternativamente, el tratamiento puede iniciarse con la última dosis tolerada (véase la sección «Farmacodinámica»).

El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Los pacientes que alcancen estabilización de la enfermedad o mejor respuesta deben recibir entre un mínimo de 8 ciclos y un máximo de 16 ciclos de tratamiento (aproximadamente durante un año) (véase la sección «Farmacodinámica»).

Anaplastic large cell lymphoma sistémico (sALCL) previamente no tratado

La dosis recomendada en combinación con quimioterapia (ciclofosfamida [C], doxorrubicina [H] y prednisona [P] [CHP]) es de 1,8 mg/kg, que debe administrarse mediante infusión intravenosa de más de 30 minutos cada 3 semanas durante 6–8 ciclos (véase la sección «Farmacodinámica»).

Se recomienda profilaxis previa con G-CSF en todos los pacientes adultos con anaplastic large cell lymphoma sistémico (sALCL) previamente no tratado que reciben terapia combinada, a partir de la primera dosis de Adcetris® (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Debe consultarse la ficha técnica de los agentes quimioterapéuticos que se administran en combinación con Adcetris® a pacientes con anaplastic large cell lymphoma sistémico (sALCL) previamente no tratado.

Anaplastic large cell lymphoma sistémico (sALCL) recidivante o refractario

La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg, administrada mediante infusión intravenosa de más de 30 minutos cada 3 semanas.

La dosis inicial recomendada para el re-tratamiento de pacientes que previamente respondieron al tratamiento con Adcetris® es de 1,8 mg/kg mediante infusión intravenosa de más de 30 minutos cada 3 semanas. Alternativamente, el tratamiento puede iniciarse con la última dosis tolerada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Los pacientes que alcancen estabilización de la enfermedad o mejor respuesta deben recibir entre un mínimo de 8 ciclos y un máximo de 16 ciclos de tratamiento (aproximadamente durante un año) (véase la sección «Farmacodinámica»).

Linfoma de células T periféricas (PTCL)

La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg, administrada mediante infusión intravenosa de más de 30 minutos cada 3 semanas.

Los pacientes con PTCL deben recibir hasta 16 ciclos de tratamiento (véase la sección «Farmacodinámica»).

Generalidades

Si el peso corporal del paciente supera los 100 kg, para el cálculo de la dosis debe utilizarse el valor de 100 kg (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Antes de cada administración de la dosis del medicamento debe realizarse un hemograma completo (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Los pacientes deben permanecer bajo supervisión médica durante y después de la administración del medicamento (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Ajuste de la dosis

Neutropenia

En caso de desarrollar neutropenia durante el tratamiento, debe posponerse la administración de la dosis. Las recomendaciones sobre la dosificación adecuada en monoterapia y terapia combinada se indican en la tabla 1 y la tabla 2, respectivamente (véase también la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Tabla 1

Recomendaciones sobre la dosificación en caso de neutropenia durante la monoterapia

a Los grados de gravedad de la neutropenia se indican de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (versión 3), desarrollados por el Instituto Nacional del Cáncer; véase Neutrófilos/granulocitos; LNN: límite inferior normal.

b Los pacientes con linfopenia de grado 3 o 4 pueden continuar el tratamiento sin interrupción.

Tabla 2

Recomendaciones sobre la dosificación ante el desarrollo de neutropenia durante la terapia combinada

y los grados de gravedad de la neutropenia se indican de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (versión 3), desarrollados por el Instituto Nacional del Cáncer; véase Neutrófilos/granulocitos; LNN: límite normal inferior.

Neuropatía periférica

Las recomendaciones sobre la dosificación al administrar tratamiento monoterápico o combinado en caso de aparición o empeoramiento de neuropatía periférica sensorial o motora se indican en la tabla 3 y en la tabla 4, respectivamente (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Tabla 3

Recomendaciones sobre la dosificación en caso de desarrollo o empeoramiento de neuropatía periférica sensorial o motora durante la monoterapia

a. La evaluación se basa en los Criterios Comunes de Terminología para la Evaluación de Eventos Adversos (CTCAE), versión 3.0, del Instituto Nacional del Cáncer (NCI); véase neuropatía motora; neuropatía sensorial; dolor neuropático.

Tabla 4

Recomendaciones de dosificación ante el desarrollo de neuropatía periférica sensorial o motora por primera vez o su empeoramiento durante la terapia combinada

a La evaluación se basa en los Criterios Terminológicos Comunes para la Evaluación de Eventos Adversos (CTCAE), versión 4.03, del Instituto Nacional del Cáncer (NCI); véase neuropatía motora; neuropatía sensorial; dolor neuropático.

Grupos de pacientes específicos

Alteraciones de la función renal y hepática

Terapia combinada

Debe realizarse un seguimiento cuidadoso de los pacientes con alteración de la función renal en relación con el desarrollo de reacciones adversas. No existe experiencia en estudios clínicos del uso del medicamento Adcetris® en combinación con quimioterapia para el tratamiento de pacientes con alteración de la función renal y niveles de creatinina en suero ≥ 2,0 mg/dl y/o aclaramiento de creatinina o aclaramiento de creatinina calculado ≤ 40 ml/min. Se debe evitar el uso de Adcetris® en combinación con quimioterapia en pacientes con alteración grave de la función renal.

Debe realizarse un seguimiento cuidadoso de los pacientes con alteración de la función hepática en relación con el desarrollo de reacciones adversas. La dosis inicial recomendada para pacientes con alteración leve de la función hepática que reciben Adcetris® en combinación con AVD es de 0,9 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas. La dosis inicial recomendada para pacientes con alteración leve de la función hepática que reciben Adcetris® en combinación con CHP es de 1,2 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. No existe experiencia clínica en estudios con el medicamento Adcetris® en combinación con quimioterapia para el tratamiento de pacientes con alteración de la función hepática cuyos niveles de bilirrubina total superen 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (excepto en el síndrome de Gilbert) o cuyos niveles de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) superen 3 veces el LSN, o 5 veces el LSN si el aumento no es debido a linfoma hepático. Se debe evitar el uso de Adcetris® en combinación con quimioterapia en pacientes con alteración moderada o grave de la función hepática.

Monoterapia

La dosis inicial recomendada para pacientes con alteración grave de la función renal es de 1,2 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. Debe realizarse un seguimiento cuidadoso de los pacientes con alteración de la función renal en relación con el desarrollo de reacciones adversas (véase la sección «Propiedades farmacocinéticas»).

La dosis inicial recomendada para pacientes con alteración de la función hepática es de 1,2 mg/kg mediante infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. Debe realizarse un seguimiento cuidadoso de los pacientes con alteración de la función hepática en relación con el desarrollo de reacciones adversas (véase la sección «Propiedades farmacocinéticas»).

Pacientes de edad avanzada

Las recomendaciones de dosificación para pacientes de 65 años o más son las mismas que para adultos. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones «Farmacocinética», «Farmacodinamia» y «Reacciones adversas».

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de Adcetris® en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

En estudios preclínicos se han observado casos de atrofia del timo.

Vía de administración

La dosis recomendada de Adcetris® debe administrarse durante 30 minutos.

Debe considerarse la aplicación de procedimientos adecuados para la administración y manejo de medicamentos antineoplásicos.

Debe mantenerse una asepsia adecuada durante el uso de este medicamento.

Instrucciones para la reconstitución

El contenido de cada frasco de un solo uso debe reconstituirse con 10,5 ml de agua para inyección hasta una concentración final de 5 mg/ml. Para asegurar la concentración adecuada, cada frasco contiene un 10 % de exceso del fármaco, es decir, 55 mg de Adcetris® por frasco y un volumen total de 11 ml tras la reconstitución.

1. El chorro de agua para inyección debe dirigirse hacia la pared del frasco, no directamente sobre el polvo.
2. Agitar suavemente el contenido del frasco para disolver el polvo. No agitar el frasco.
3. La solución reconstituida debe ser transparente o no opalescente, incolora, con un pH de 6,6.
4. Antes de la administración, la solución debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas sólidas y/o cambios de color. No debe utilizarse si se observa cambio de color, turbidez o presencia de partículas.

Instrucciones para la preparación de la solución para infusión

Extraer la dosis requerida de Adcetris® del frasco o frascos y transferirla a una bolsa de infusión que contenga solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %) para obtener una concentración final de Adcetris® de 0,4–1,2 mg/ml. El volumen recomendado del diluyente es de 150 ml. La solución reconstituida de Adcetris® también puede diluirse en solución de dextrosa al 5 % o en solución de Ringer con lactato para inyección.

Invertir suavemente la bolsa de infusión para mezclar la solución diluida de Adcetris®.

No agitar.

Tras la extracción de la solución, los residuos que queden en el frasco deben eliminarse de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

No deben añadirse otros medicamentos a la solución de infusión de Adcetris® ni al sistema de administración intravenosa. Tras la administración, el sistema debe purgarse adecuadamente con solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %), solución de dextrosa al 5 % o solución de Ringer con lactato para inyección.

Administrar inmediatamente la solución de Adcetris® tras la reconstitución con la velocidad recomendada. La solución diluida puede conservarse temporalmente (no más de 24 horas desde su preparación).

Está prohibido administrar brentuximab vedotin por vía intravenosa en bolo. El brentuximab vedotin debe administrarse mediante una perfusión intravenosa independiente, sin añadir otros medicamentos.

El frasco de Adcetris® está destinado a uso único.

Al eliminar medicamentos antineoplásicos, deben seguirse los procedimientos aprobados correspondientes. Durante el uso de este medicamento debe mantenerse estrictamente la asepsia.

Cálculo de la dosis

La dosis total de Adcetris® (ml) para su posterior dilución debe calcularse de la siguiente manera:

Nota. Si el peso corporal del paciente supera los 100 kg, para el cálculo de la dosis se debe tomar el valor de 100 kg. La dosis máxima recomendada es de 180 mg.

La cantidad de frascos del medicamento Adcetris® se debe calcular de la siguiente manera:

Cantidad total del medicamento Adcetris® (ml) para la posterior dilución_____________________________________ = Número necesario de frascos de Adcetris®
Volumen total por frasco (10 ml/frasco)

Tabla 5

Ejemplo de cálculo para pacientes con un peso corporal entre 60–120 kg, para los cuales la dosis recomendada del medicamento Adcetris® es de 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg ó 0,9 mg/kg^{a, b}

a En la tabla se proporcionan ejemplos de cálculos para pacientes adultos.

b Para los niños incluidos en los estudios clínicos (6-17 años), la dosis se calculó en función de la superficie corporal como 48 mg/m² cada dos semanas en combinación con AVD durante ciclos de 28 días, o 72 mg/m² cada tres semanas como monoterapia (véase la sección «Propiedades farmacológicas» para obtener información sobre los estudios clínicos con participación de niños).

c Diluir en una solución de 150 ml e infundir mediante perfusión intravenosa durante más de 30 minutos.

d Si el peso corporal del paciente supera los 100 kg, para el cálculo de la dosis se debe utilizar el valor de 100 kg.

Eliminación

El frasco del medicamento Adcetris® está destinado únicamente para uso único.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse cumpliendo con los requisitos de la legislación nacional vigente.

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento Adcetris® en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

Sobredosis.

No existe antídoto conocido en caso de sobredosis con brentuximab vedotin. En caso de sobredosis, se debe observar cuidadosamente al paciente en busca de reacciones adversas, especialmente neutropenia, y proporcionar tratamiento de soporte (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de brentuximab vedotin se basa en los datos disponibles de los estudios clínicos, los datos del programa de asistencia a pacientes y los datos actuales poscomercialización. La frecuencia de las reacciones adversas descritas a continuación se determinó a partir de los datos obtenidos durante los estudios clínicos.

Monoterapia

En el conjunto combinado de datos del uso de brentuximab vedotin como monoterapia en estudios con pacientes con linfoma de Hodgkin (LH), linfoma anaplásico de células grandes sistémico y linfoma cutáneo de células T (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 y C25007), las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10 %) fueron infecciones, neuropatía periférica sensorial, náuseas, fatiga, diarrea, fiebre, neutropenia, infección de vías respiratorias superiores, artralgia, erupción cutánea, tos, vómitos, prurito, neuropatía periférica motora, reacciones relacionadas con la infusión, estreñimiento, disnea, mialgia, pérdida de peso y dolor abdominal.

Reacciones adversas graves ocurrieron en el 12 % de los pacientes. La frecuencia de reacciones adversas graves individuales fue ≤ 1 %.

Las reacciones adversas llevaron a la interrupción del tratamiento en el 24 % de los pacientes que recibieron brentuximab vedotin.

Los datos de seguridad en pacientes que recibieron brentuximab vedotin de forma repetida (SGN35-006) fueron consistentes con los observados en los estudios piloto combinados de Fase 2, excepto por la neuropatía periférica motora, en la que se observó una frecuencia más alta (28 % frente al 9 % en los estudios básicos de Fase 2), principalmente de grado 2 de gravedad. En estos pacientes también se observó una mayor frecuencia de artralgia, anemia de grado 3 y dolor de espalda en comparación con los pacientes incluidos en los estudios básicos combinados de Fase 2.

Los datos de seguridad del medicamento obtenidos en un estudio no comparativo de Fase 4 (60 pacientes), un estudio de Fase 1 (escalón de dosis) y estudios clínico-farmacológicos (15 pacientes), así como en el programa de asistencia a pacientes (26 pacientes) en pacientes con LH recidivante o refractaria que no habían recibido trasplante autólogo de células madre, pero que recibieron el medicamento en la dosis recomendada de 1,8 mg/kg cada tres semanas, son coherentes con el perfil de seguridad de los estudios clínicos básicos.

Terapia combinada

Para obtener información sobre la seguridad de los agentes quimioterapéuticos (doxorrubicina, vinblastina y dacarbacina [AVD], o ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona [CHP]) utilizados en combinación con brentuximab vedotin, se debe consultar la correspondiente información resumida de estos medicamentos.

En los estudios de uso de brentuximab vedotin en terapia combinada en 662 pacientes con LH avanzada no tratada previamente (C25003) y en 223 pacientes con linfoma periférico de células T (PTCL) CD30-positivo no tratado previamente (SGN35-014), las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10 %) fueron: infecciones, neutropenia, neuropatía periférica sensorial, náuseas, estreñimiento, vómitos, diarrea, fatiga, fiebre, alopecia, anemia, pérdida de peso, estomatitis, neutropenia febril, dolor abdominal, disminución del apetito, insomnio, dolor óseo, erupción cutánea, tos, disnea, artralgia, mialgia, dolor de espalda, neuropatía periférica motora, infecciones de vías respiratorias superiores y vértigo.

Se observaron reacciones adversas graves en el 34 % de los pacientes que recibieron brentuximab vedotin en terapia combinada. Las reacciones adversas graves que se observaron en ≥ 3 % fueron neutropenia febril (15 %), fiebre (5 %) y neutropenia (3 %).

Las reacciones adversas fueron la causa de la interrupción del tratamiento en el 10 % de los pacientes. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento en ≥ 2 % de los pacientes fueron neuropatía periférica sensorial y neuropatía periférica.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas del medicamento Adcetris® se clasifican por órganos y sistemas según MedDRA (ver Tabla 6). Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran según su frecuencia, clasificada en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 6

Reacciones adversas del medicamento Adcetris®

a Es una combinación de términos de uso preferente.

b No se han notificado casos de necrólisis epidérmica tóxica con la terapia combinada.

c La extravasación puede provocar reacciones concomitantes, incluyendo enrojecimiento de la piel, dolor, hinchazón, formación de ampollas, descamación de la piel o celulitis en el lugar de la infusión o alrededor de este.

Descripción de reacciones adversas individuales

Neutropenia y neutropenia febril

Monoterapia

En estudios clínicos, la neutropenia provocó retraso en la administración de la dosis en el 13 % de los pacientes. Se registró neutropenia de grado 3 en el 13 % y neutropenia de grado 4 en el 5 % de los pacientes. Un paciente requirió reducción de la dosis y un paciente interrumpió el tratamiento debido a la neutropenia.

El tratamiento con este medicamento puede provocar neutropenia grave y prolongada (≥ 1 semana), lo que aumenta el riesgo de infecciones graves. Se notificó neutropenia febril en < 1 % de los pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Durante la fase 2 de los estudios piloto (SG035-0003 y SG035-0004), la mediana de duración de la neutropenia de grados 3 y 4 se limitó a 1 semana. En el 2 % de los pacientes, la neutropenia de grado 4 duró ≥ 7 días. Durante la fase 2 del estudio principal, menos de la mitad de los pacientes con neutropenia de grados 3 y 4 presentaron infecciones asociadas transitorias, en su mayoría de grado 1 o 2.

Terapia combinada

En estudios clínicos con brentuximab vedotin en terapia combinada, la neutropenia fue causa de retraso en la administración de la dosis en el 19 % de los pacientes. Se notificó neutropenia de grado 3 en el 17 % y neutropenia de grado 4 en el 41 % de los pacientes. El 2 % de los pacientes requirió reducción de dosis y < 1 % requirió la interrupción de uno o más medicamentos investigacionales debido a la neutropenia.

Se notificó neutropenia febril en el 20 % de los pacientes que no recibieron profilaxis primaria con G-CSF (véase la sección «Posología y forma de administración»). La frecuencia de neutropenia febril fue del 13 % en pacientes que recibieron profilaxis primaria con G-CSF.

Infecciones graves e infecciones oportunistas

Monoterapia

En estudios clínicos, infecciones graves e infecciones oportunistas ocurrieron en el 10 % de los pacientes; sepsis o shock séptico en menos del 1 % de los pacientes. Las infecciones oportunistas más frecuentes fueron el herpes zóster y el herpes simple.

Terapia combinada

En estudios clínicos con brentuximab vedotin en terapia combinada, infecciones graves, incluyendo infecciones oportunistas, ocurrieron en el 15 % de los pacientes; sepsis, sepsis neutropénica, shock séptico o bacteriemia se observaron en el 4 % de los pacientes. Las infecciones oportunistas más frecuentes fueron las infecciones por virus del herpes.

Neuropatía periférica

Monoterapia

En estudios clínicos, la neuropatía que surgió tras el inicio del tratamiento se observó en el 57 % de la población, neuropatía motora periférica en el 13 % de los pacientes. La neuropatía periférica provocó la interrupción del tratamiento en el 15 %, reducción de dosis en el 15 % y retraso en la administración de la dosis en el 16 % de los pacientes. En pacientes con neuropatía periférica, la mediana del inicio de la neuropatía periférica fue de 12 semanas. La mediana de duración del tratamiento en pacientes que interrumpieron el tratamiento por neuropatía periférica fue de 11 ciclos.

En pacientes con neuropatía periférica en los estudios principales de fase 2 (SG035-0003 y SG035-0004) y estudios aleatorizados de fase 3 (SGN35-005 y C25001), la mediana del período de seguimiento desde el final del tratamiento hasta la última evaluación fue de 48,9 a 98 semanas. En el momento de la última evaluación, en la mayoría de los pacientes (82–85 %) con neuropatía periférica, los síntomas de neuropatía periférica desaparecieron o disminuyeron. La mediana del tiempo desde la aparición de los síntomas hasta su desaparición completa o disminución para todos los casos fue de 16 a 23,4 semanas.

En pacientes con enfermedad de Hodgkin recurrente o refractaria o linfoma anaplásico sistémico de células grandes que recibieron nuevamente brentuximab vedotin (SGN35-006), en la mayoría de los casos (80 %) se observó mejoría o desaparición de los síntomas de neuropatía periférica en la última evaluación.

Terapia combinada

En estudios clínicos con brentuximab vedotin en combinación con AVD, la neuropatía tras el inicio del tratamiento se observó en el 67 % de los pacientes; la neuropatía motora periférica se desarrolló en el 11 % de los pacientes.

La neuropatía periférica fue causa de interrupción del tratamiento en el 7 % de los pacientes, reducción de dosis en el 21 % y retraso en la administración de la siguiente dosis en el 1 % de los pacientes. En pacientes en los que se desarrolló neuropatía periférica, la mediana del tiempo hasta el desarrollo de neuropatía periférica fue de 8 semanas. Los pacientes en los que se interrumpió el tratamiento adicional debido a neuropatía periférica recibieron (mediana) 8 dosis de brentuximab vedotin + AVD (A + AVD) antes de la interrupción de uno o más medicamentos.

Para pacientes en los que se desarrolló neuropatía periférica, la mediana de duración del período de seguimiento adicional desde la finalización del tratamiento hasta la última evaluación fue de aproximadamente 286 semanas. En la última evaluación, en la mayoría de los pacientes (86 %) con neuropatía periférica, se observó desaparición o disminución de la intensidad de los síntomas de neuropatía periférica. La mediana del tiempo desde el inicio hasta la desaparición o disminución de la intensidad de los síntomas de neuropatía periférica fue de 17 semanas (rango de 0 a 283 semanas).

En estudios clínicos con brentuximab vedotin en combinación con CHP, la neuropatía tras el inicio del tratamiento ocurrió en el 52 % de los pacientes; la neuropatía motora periférica se desarrolló en el 9 % de los pacientes. La neuropatía periférica fue causa de interrupción del tratamiento en el 1 % de los pacientes, reducción de dosis en el 7 % y retraso en la administración de la dosis en menos del 1 % de los pacientes. En pacientes en los que se desarrolló neuropatía periférica, la mediana del tiempo hasta el desarrollo de neuropatía periférica fue de 9,1 semanas. Los pacientes que interrumpieron el tratamiento por neuropatía periférica recibieron (mediana) 5 dosis de brentuximab vedotin + CHP (A + CHP) antes de la interrupción de uno o más medicamentos.

Para pacientes en los que se desarrolló neuropatía periférica, la mediana de duración del período de seguimiento adicional desde la finalización del tratamiento hasta la última evaluación fue de aproximadamente 177 semanas. En la última evaluación, en el 64 % de los pacientes con neuropatía periférica, se observó desaparición o disminución de la intensidad de los síntomas de neuropatía periférica. La mediana del tiempo desde el inicio hasta la desaparición o disminución de la intensidad de los síntomas de neuropatía periférica fue de 19,0 semanas (rango de 0 a 205 semanas).

Reacciones relacionadas con la infusión

Monoterapia

Se notificaron reacciones relacionadas con la infusión, como cefalea, erupción cutánea, dolor de espalda, vómitos, escalofríos, náuseas, disnea, prurito y tos, en el 12 % de los pacientes.

Se notificó el desarrollo de reacciones anafilácticas (véase la sección «Precauciones de uso»). Los síntomas de reacciones anafilácticas pueden incluir, entre otros, urticaria, edema angioneurótico, hipotensión y broncoespasmo.

Terapia combinada

Las reacciones relacionadas con la infusión, como cefalea, erupción cutánea, dolor de espalda, vómitos, escalofríos, náuseas, disnea, prurito, tos, dolor en el lugar de administración y pirexia, se registraron en el 8 % de los pacientes. Se notificó el desarrollo de reacciones anafilácticas (véase la sección «Precauciones de uso»). Los síntomas de reacciones anafilácticas pueden incluir, entre otros, urticaria, edema angioneurótico, hipotensión arterial y broncoespasmo.

Inmunogenicidad

En estudios clínicos, los pacientes fueron evaluados periódicamente para detectar anticuerpos contra brentuximab vedotin mediante un ensayo inmunológico electroquimioluminiscente sensible. Se observó una mayor frecuencia de reacciones relacionadas con la infusión en pacientes con anticuerpos contra brentuximab vedotin en comparación con pacientes con resultados temporalmente positivos o negativos.

La presencia de anticuerpos contra brentuximab vedotin no se asoció con una disminución clínicamente significativa del nivel sérico de brentuximab vedotin ni con una reducción en la eficacia del medicamento. Aunque la presencia de anticuerpos contra brentuximab vedotin no necesariamente predice el desarrollo de reacciones relacionadas con la infusión, se observó una mayor frecuencia de tales reacciones en pacientes con resultados persistentemente positivos en comparación con pacientes con resultados temporalmente positivos o negativos.

Estudio de monoterapia, C25002

Se observó una tendencia al aumento del aclaramiento de brentuximab vedotin en pacientes pediátricos con resultados positivos en la prueba de anticuerpos contra el medicamento. Ningún paciente menor de 12 años (0 de 11) y 2 pacientes ≥ 12 años (2 de 23) tuvieron resultados persistentemente positivos en la prueba de anticuerpos contra el medicamento.

Estudio de combinación, C25004

La frecuencia de resultados positivos en la prueba de anticuerpos contra el medicamento fue baja en el estudio C25004: 4 pacientes (≥ 12 años) de 59 tuvieron resultados temporalmente positivos en la prueba de anticuerpos contra el medicamento y ningún paciente tuvo resultados persistentemente positivos. Dado el pequeño número de pacientes con resultados temporalmente positivos en la prueba de anticuerpos contra el medicamento, el impacto de los anticuerpos contra el medicamento en la eficacia es nulo.

Pacientes pediátricos

Estudio de monoterapia, C25002

La seguridad de brentuximab vedotin fue evaluada en un estudio de fase 1/2 en pacientes pediátricos de 7 a 17 años (n = 36) con enfermedad de Hodgkin recurrente o refractaria y linfoma anaplásico sistémico de células grandes. En este estudio, no se notificaron nuevos problemas de seguridad entre los 36 pacientes.

Estudio de combinación, C25004

La seguridad de brentuximab vedotin en combinación con quimioterapia fue evaluada en un estudio abierto, multicéntrico con 59 niños de 6 a 17 años con enfermedad de Hodgkin CD30-positiva no previamente tratada. En este estudio, no se notificaron nuevos problemas de seguridad. La reacción adversa grave más frecuente notificada fue la neutropenia febril (17 %). La profilaxis con G-CSF se realizó según criterio del médico. Se notificaron casos de neuropatía periférica (según consulta estandarizada MedDRA) en el 24 % de los niños en este estudio.

Pacientes de edad avanzada

Monoterapia

El perfil de seguridad en pacientes de edad avanzada es generalmente similar al de pacientes adultos. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles a eventos como neumonía, neutropenia y neutropenia febril.

Terapia combinada

En pacientes de edad avanzada (≥ 60 años; n = 186 [21 %]), la frecuencia de eventos adversos fue similar en todos los grupos terapéuticos. El número de eventos adversos graves y casos de modificación de la dosis (incluyendo retraso en la administración de la dosis, reducción de dosis e interrupción del medicamento) fue mayor en pacientes de edad avanzada en comparación con la población total del estudio. La edad avanzada fue un factor de riesgo para el desarrollo de neutropenia febril en pacientes de ambos grupos terapéuticos. En pacientes de edad avanzada que recibieron profilaxis primaria con G-CSF, la frecuencia de casos de neutropenia y neutropenia febril fue menor que en pacientes que no recibieron profilaxis primaria con G-CSF.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 4 años.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento reconstituido debe usarse inmediatamente. Sin embargo, la estabilidad química y física del medicamento reconstituido se mantiene durante 24 horas a una temperatura de 2–8 °C.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a 2–8 °C en el envase original. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos debido a la falta de estudios de compatibilidad, excepto con solución de cloruro de sodio al 0,9 %, solución de dextrosa al 5 % o solución de lactato de Ringer para inyección.

Envase. Polvo en frasco. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Takeda Austria GmbH, Austria.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.