Adcetris®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ADCETRIS® (ADCETRIS®)

Composizione:

Principio attivo: brentuximab vedotin;

1 flaconcino contiene 50 mg di brentuximab vedotin;

1 ml di soluzione ricostituita contiene 5 mg di brentuximab vedotin;

Eccipienti: acido citrico monoidrato; sodio citrato diidrato; alfa,alfa-trehalosio diidrato; polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata bianca o quasi bianca o massa solida.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco. Codice ATC L01FX05.

Proprietà farmacologiche

Meccanismo d’azione. Brentuximab vedotin è un anticorpo coniugato con un farmaco che veicola un agente antineoplastico alle cellule tumorali CD30-positive, portando alla loro morte apoptotica. I dati degli studi preclinici indicano che l'attività biologica di brentuximab vedotin è il risultato di un processo multifasico. Il legame del coniugato con il recettore CD30 sulla superficie cellulare induce l'internalizzazione del complesso coniugato-proteina CD30 (ADC-CD30), che si sposta nel compartimento lisosomiale della cellula. All'interno della cellula, attraverso un processo di scissione proteolitica, viene rilasciato il monometil auristatina E (MMAE), il singolo composto attivo. Il legame di MMAE con la tubulina porta all'alterazione della rete microtubulare intracellulare, induce l'arresto del ciclo cellulare e provoca l'apoptosi (morte) della cellula tumorale CD30-positiva.

Nel linfoma di Hodgkin classico (LH), nel linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico e nei sottotipi di linfoma cutaneo a cellule T (incluso il micose fungoide e il linfoma anaplastico a grandi cellule primitivo della cute), l'antigene CD30 viene espresso sulla superficie delle cellule tumorali. L'espressione è indipendente dallo stadio della malattia, dalla linea di terapia o dallo stato di trapianto. Per questo motivo, CD30 rappresenta un bersaglio terapeutico. Grazie al meccanismo d'azione mirato su CD30, brentuximab vedotin è in grado di superare la resistenza alla chemioterapia, poiché CD30 è costantemente espresso nei pazienti refrattari alla chemioterapia multi-agente, indipendentemente dallo stato precedente di trapianto. Il meccanismo d'azione mirato su CD30 di brentuximab vedotin, l'espressione costante di CD30 nel LH classico, nel linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico e nel linfoma cutaneo a cellule T CD30-positivo, le caratteristiche terapeutiche e i dati clinici nei tumori maligni CD30-positivi dopo più linee di terapia forniscono la base biologica per l'uso di questo farmaco nei pazienti con forma recidivante o refrattaria di LH classico e linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico, con o senza precedente trapianto autologo di cellule staminali.

Non si esclude un ruolo aggiuntivo di altre funzioni associate all'anticorpo nel meccanismo d'azione.

Farmacodinamica.

Cardioelettrofisiologia. In uno studio aperto, non comparativo, multicentrico di Fase 1, sono stati analizzati i dati di 46 pazienti su 52 con neoplasie ematologiche maligne CD30-positive che ricevevano brentuximab vedotin (1,8 mg/kg) ogni 3 settimane. L'obiettivo primario dello studio era valutare l'effetto di brentuximab vedotin sulla repolarizzazione ventricolare cardiaca e analizzare le deviazioni dell'intervallo QTc dai valori basali in diversi momenti temporali durante il primo ciclo.

Il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% per l'effetto medio sull'intervallo QTc era < 10 ms in ogni punto temporale dei cicli 1 e 3 rispetto al livello iniziale. Questi dati indicano l'assenza di un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT in seguito alla somministrazione di brentuximab vedotin a una dose di 1,8 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti con neoplasie maligne CD30-positive.

Farmacocinetica.

Monoterapia

Le caratteristiche farmacocinetiche di brentuximab vedotin sono state studiate e valutate durante uno studio di Fase 1 e mediante analisi farmacocinetica di popolazione con la partecipazione di 314 pazienti. Durante gli studi clinici, brentuximab vedotin è stato somministrato per via endovenosa.

Le concentrazioni massime di brentuximab vedotin sono state osservate principalmente alla fine dell'infusione o nei punti temporali più vicini alla fine dell'infusione. Un rapido declino della concentrazione nel plasma è stato osservato durante il periodo terminale di emivita, pari a circa 4–6 giorni. La concentrazione del farmaco era proporzionale alla dose. È stato osservato un minimo accumulo o nessun accumulo con somministrazioni ripetute ogni tre settimane, in linea con il periodo terminale di emivita. La concentrazione massima tipica e l'AUC del farmaco dopo una singola somministrazione di 1,8 mg/kg nello studio di Fase 1 erano di circa 31,98 µg/ml e 79,41 µg/ml·giorno, rispettivamente.

MMAE è il principale metabolita di brentuximab vedotin. La concentrazione massima media, l'AUC e il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) di MMAE dopo una singola dose di 1,8 mg/kg nello studio di Fase 1 erano di circa 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml·giorno e 2,09 giorni, rispettivamente. La concentrazione di MMAE è diminuita dopo somministrazioni ripetute di brentuximab vedotin al 50–80% della concentrazione della prima dose ed è rimasta stabile con le dosi successive. MMAE viene ulteriormente metabolizzato principalmente in un metabolita di pari potenza, ma la sua esposizione è di un ordine di grandezza inferiore rispetto a quella di MMAE. Pertanto, è improbabile che questo metabolita abbia un effetto sistemico significativo. Nel primo ciclo, concentrazioni più elevate di MMAE sono state correlate con una riduzione assoluta del numero di neutrofili.

Terapia combinata

Le caratteristiche farmacocinetiche del farmaco Adcetris® somministrato in combinazione con AVD sono state valutate in uno studio di Fase 3 con dati di 661 pazienti. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che le caratteristiche farmacocinetiche di Adcetris® somministrato in combinazione con AVD erano sovrapponibili a quelle osservate in monoterapia.

Dopo infusioni endovenose ripetute di brentuximab vedotin alla dose di 1,2 mg/kg ogni due settimane, la concentrazione massima del coniugato nel siero è stata osservata vicino alla fine dell'infusione, e l'eliminazione è avvenuta con un decadimento multi-esponenziale del t1/2z di circa 4–5 giorni. La concentrazione massima di MMAE nel plasma è stata osservata circa 2 giorni dopo la fine dell'infusione, con un decadimento mono-esponenziale del t1/2z di circa 3–4 giorni.

Dopo infusioni endovenose ripetute di brentuximab vedotin alla dose di 1,2 mg/kg ogni due settimane, la concentrazione minima del coniugato e di MMAE allo stato stazionario è stata raggiunta nel terzo ciclo. Dopo aver raggiunto lo stato stazionario, le caratteristiche farmacocinetiche del coniugato probabilmente non cambiano. Il contenuto del coniugato dovuto all'accumulo (valutato in base all'AUC14D nei cicli 1 e 3) aumentava di 1,27 volte. I parametri di esposizione di MMAE (valutati in base all'AUC14D nei cicli 1 e 3) diminuivano nel tempo di circa il 50%.

Le caratteristiche farmacocinetiche del farmaco Adcetris® somministrato in combinazione con CHP sono state valutate in uno studio di Fase 3 con dati di 223 pazienti (SGN35-014). Dopo infusioni endovenose ripetute di Adcetris® alla dose di 1,8 mg/kg ogni tre settimane, le caratteristiche farmacocinetiche del coniugato e di MMAE erano simili a quelle osservate in monoterapia.

Distribuzione. Negli studi in vitro, il legame di MMAE con le proteine plasmatiche era compreso tra il 68% e l'82%. È molto improbabile che MMAE sposti farmaci altamente legati alle proteine plasmatiche o che venga spostato da questi. Negli studi in vitro, MMAE si è dimostrato un substrato e non ha inibito la glicoproteina P-gp a concentrazioni vicine a quelle cliniche.

Nei pazienti, il volume di distribuzione medio allo stato stazionario era di circa 6–10 l per il coniugato anticorpo-farmaco. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione previsto tipico (volume di distribuzione e volume massimo di distribuzione) di MMAE era di 35,5 l.

Metabolismo. Si prevede che brentuximab vedotin subisca catabolismo come proteina in singoli amminoacidi, che vengono eliminati dall'organismo o riutilizzati per nuove proteine. Studi in vivo su animali e su volontari hanno confermato che solo una piccola parte di MMAE, rilasciata da brentuximab vedotin, subisce metabolismo. I livelli dei metaboliti di MMAE non sono stati misurati nel plasma. Secondo studi in vitro, almeno un metabolita di MMAE è attivo.

MMAE è un substrato dell'enzima CYP3A4 e possibilmente anche di CYP2D6. Secondo dati in vitro, il metabolismo di MMAE avviene principalmente attraverso ossidazione mediata dall'enzima CYP3A4/5. Studi in vitro con microsomi epatici hanno mostrato che MMAE inibisce solo CYP3A4/5 a concentrazioni molto più elevate rispetto a quelle raggiunte nell'uso clinico. MMAE non inibisce altri isoenzimi.

MMAE non ha stimolato gli isoenzimi principali del CYP450 nelle colture primarie di epatociti.

Eliminazione. Il coniugato anticorpo-farmaco subisce catabolismo ed è eliminato dall'organismo. Il clearance tipico è di circa 1,5 l/giorno, con un'emivita di 4–6 giorni. L'eliminazione di MMAE dall'organismo è limitata dalla velocità di rilascio di MMAE dal coniugato. Il clearance tipico di MMAE era di circa 19,99 l/giorno, con un'emivita di 3–4 giorni. L'eliminazione del farmaco è stata studiata in pazienti che avevano ricevuto brentuximab vedotin alla dose di 1,8 mg/kg. Circa il 24% della quantità totale di MMAE somministrata nel coniugato durante l'infusione di brentuximab vedotin è stato ritrovato nell'urina e nelle feci entro una settimana dalla somministrazione. Di questo, circa il 72% di MMAE è stato ritrovato nelle feci e una quantità minore nell'urina (28%).

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la concentrazione basale di albumina nel plasma influisce significativamente sul clearance di MMAE. L'analisi ha stabilito che il clearance di MMAE è due volte inferiore nei pazienti con bassa concentrazione di albumina nel plasma (< 3,0 g/dl) rispetto ai pazienti con concentrazione di albumina nel plasma normale.

Insufficienza epatica. Sono stati condotti studi di farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo somministrazione del farmaco Adcetris® alla dose di 1,2 mg/kg in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh; 1 paziente), moderata (classe B secondo Child-Pugh; 5 pazienti) e grave (classe C secondo Child-Pugh; 1 paziente). L'esposizione a MMAE è aumentata di circa 2,3 volte nei pazienti con alterata funzionalità epatica rispetto ai pazienti con funzione epatica normale.

Insufficienza renale. Sono stati condotti studi di farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo somministrazione del farmaco Adcetris® alla dose di 1,2 mg/kg in pazienti con insufficienza renale lieve (4 pazienti), moderata (3 pazienti) e grave (3 pazienti). L'esposizione a MMAE è aumentata di circa 1,9 volte nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Questo effetto non è stato osservato nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.

Pazienti anziani. La farmacocinetica di popolazione di brentuximab vedotin è stata studiata in diversi studi, inclusi dati di 380 pazienti di età fino a 87 anni (34 pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni e 17 pazienti con età superiore a 75 anni). Inoltre, la farmacocinetica di popolazione di brentuximab vedotin in combinazione con AVD è stata valutata considerando dati di 661 pazienti di età fino a 82 anni (42 pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni e 17 pazienti con età superiore a 75 anni). L'effetto dell'età sulla farmacocinetica non si è rivelato una covariata significativa.

Pediatria

Monoterapia

C25002

In uno studio clinico di Fase 1/2 con 36 pazienti pediatrici (7–17 anni) con linfoma di Hodgkin o linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario (bambini di età 7–11 anni, n = 12, e adolescenti di età 12–17 anni, n = 24), sono state studiate le farmacocinetiche del coniugato anticorpo-farmaco e del monometil auristatina E (brentuximab vedotin) dopo un'infusione endovenosa di 30 minuti alla dose di 1,4 mg/kg o 1,8 mg/kg ogni 3 settimane. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) del coniugato anticorpo-farmaco è stata generalmente osservata alla fine dell'infusione o nei campionamenti più vicini alla fine dell'infusione. È stato dimostrato un decadimento multi-esponenziale della concentrazione del coniugato anticorpo-farmaco nel siero durante il periodo terminale di emivita di circa 4–5 giorni. L'esposizione è risultata approssimativamente proporzionale alla dose, con una tendenza a livelli più bassi del coniugato anticorpo-farmaco nei pazienti più giovani con massa corporea inferiore. La mediana dell'AUC del coniugato anticorpo-farmaco in bambini e adolescenti in questo studio era rispettivamente circa il 14% e il 3% inferiore rispetto ai pazienti adulti, mentre l'esposizione al monometil auristatina E era rispettivamente il 53% inferiore e il 13% superiore rispetto ai pazienti adulti. La mediana della concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) del coniugato anticorpo-farmaco dopo una singola dose di 1,8 mg/kg erano rispettivamente 29,8 µg/ml e 67,9 µg·giorno/ml nei pazienti di età < 12 anni e 34,4 µg/ml e 77,8 µg·giorno/ml nei pazienti ≥ 12 anni. La mediana della concentrazione massima nel plasma (Cmax), l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) e il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) del monometil auristatina E dopo una singola dose di 1,8 mg/kg erano rispettivamente 3,73 ng/ml, 17,3 ng·giorno/ml e 1,92 giorni nei pazienti di età < 12 anni e 6,33 ng/ml, 42,3 ng·giorno/ml e 1,82 giorni nei pazienti ≥ 12 anni. È stata osservata una tendenza all'aumento del clearance di brentuximab vedotin nei pazienti pediatrici, confermata dai risultati positivi del test per anticorpi anti-farmaco. Nessun paziente di età < 12 anni (0 su 11) ha mostrato reazione positiva persistente, mentre 2 pazienti di età ≥ 12 anni (2 su 23) hanno mostrato una reazione positiva persistente agli anticorpi anti-farmaco.

Terapia combinata

C25004

La farmacocinetica del coniugato ADC di brentuximab vedotin e di MMAE dopo un'infusione endovenosa di 30 minuti di brentuximab vedotin alla dose di 48 mg/m² ogni 2 settimane in combinazione con doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) è stata valutata in studi clinici di Fase 1/2 su 59 bambini (età 6–17 anni) con linfoma di Hodgkin classico CD30+ diagnosticato per la prima volta (bambini di età 6–11 anni, n = 11, e adolescenti di età 12–17 anni, n = 48). La Cmax dell'ADC è stata rilevata nel siero circa alla fine dell'infusione e ha mostrato un decadimento multi-esponenziale con un'emivita terminale di circa 4 giorni. La Cmax di MMAE è stata rilevata nel plasma circa 2 giorni dopo la somministrazione di brentuximab vedotin, con un'emivita di circa 2 giorni. Il valore geometrico medio di Cmax e AUC per l'ADC dopo una singola dose di 48 mg/m² era rispettivamente 22,5 µg/ml e 46,7 µg·giorno/ml. Il valore geometrico medio di Cmax e AUC per MMAE dopo una singola dose di 48 mg/m² era rispettivamente 4,9 ng/ml e 27,2 ng·giorno/ml. Esposizioni simili di ADC sono state raggiunte dopo dosaggi di brentuximab vedotin basati sulla superficie corporea (48 mg/m²) in combinazione con AVD nei gruppi pediatrici (< 12 anni, 12–16 anni e > 16 anni).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adcetris® è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma di Hodgkin CD30-positivo in stadio III o IV, precedentemente non trattato, in combinazione con doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Adcetris® è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma di Hodgkin CD30-positivo ad alto rischio di recidiva o di progressione della malattia dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Adcetris® è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma di Hodgkin CD30-positivo recidivante o refrattario:

• dopo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche;
• dopo almeno due precedenti linee di terapia, quando il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche o la polichemioterapia non sono considerati opzioni terapeutiche appropriate.

Adcetris® in combinazione con ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CHP) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico (sALCL) precedentemente non trattato (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Adcetris® è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico (sALCL) recidivante o refrattario.

Adcetris® è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma T cutaneo CD30-positivo dopo almeno un ciclo di terapia sistemica precedente (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin con bleomicina determina lo sviluppo di tossicità polmonare (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni con altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (interazioni con inibitori/induttori del CYP3A4)

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P-gp, ha determinato un incremento dell'effetto del composto antimitotubulare MMAE di circa il 73%, senza influire sulla concentrazione plasmatica di brentuximab vedotin. Pertanto, quando brentuximab vedotin viene somministrato concomitantemente a potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp, aumenta il rischio di neutropenia. Per le raccomandazioni posologiche in caso di neutropenia, vedere le tabelle 1 e 2 (sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La somministrazione di brentuximab vedotin in combinazione con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, non ha influenzato la concentrazione plasmatica di brentuximab vedotin. Nonostante la limitata disponibilità di dati farmacocinetici, si può affermare che la co-somministrazione del medicinale con rifampicina determina una riduzione della concentrazione plasmatica dei metaboliti di MMAE misurabili.

La somministrazione concomitante di midazolam (substrato del CYP3A4) e brentuximab vedotin non ha influenzato il metabolismo del midazolam. Pertanto, non si prevede che brentuximab vedotin influisca sull'effetto di medicinali metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4.

Doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD)

Le caratteristiche farmacocinetiche del coniugato anticorpo-farmaco (ADC) e di MMAE nel siero e nel plasma, rispettivamente, dopo somministrazione di brentuximab vedotin in combinazione con AVD, sono state simili a quelle osservate con la monoterapia.

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin non influenza i parametri di esposizione di AVD nel plasma.

Ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CHP)

Le caratteristiche farmacocinetiche di ADC e MMAE nel siero e nel plasma, rispettivamente, dopo somministrazione di brentuximab vedotin in combinazione con CHP sono state simili a quelle osservate con la monoterapia.

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin non influenza i parametri di esposizione di CHP nel plasma.

Bleomicina

Non sono stati condotti studi formali sull'interazione tra brentuximab vedotin e bleomicina (B). In uno studio di fase I di determinazione della dose e valutazione della sicurezza (SGN35-009), tossicità polmonare inaccettabile (inclusi 2 casi fatali) è stata osservata in 11 su 25 pazienti (44%) che ricevevano brentuximab vedotin più ABVD (A – doxorubicina, B – bleomicina, V – vinblastina, D – dacarbazina). Non sono stati riportati casi di tossicità polmonare né decessi con brentuximab vedotin + AVD. Pertanto, la somministrazione concomitante di Adcetris® e bleomicina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Caratteristiche di impiego.

PML (leucoencefalopatia multifocale progressiva)

Il trattamento con brentuximab vedotin può causare la riattivazione del virus JC (virus di John Cunningham), che determina lo sviluppo della leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), con esiti anche fatali. Sono stati riportati casi di PML in pazienti trattati con questo farmaco dopo più cicli precedenti di chemioterapia. La PML è una rara malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale causata dalla riattivazione del virus JC in forma latente e spesso ha esito letale.

È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare qualsiasi nuovo sintomo neurologico, cognitivo o comportamentale, o il peggioramento di sintomi già esistenti, che possano indicare la PML. Il trattamento con brentuximab vedotin deve essere sospeso in caso di sospetto di PML. Per confermare la diagnosi di PML è necessaria una consulenza neurologica, una risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto al gadolinio, l'analisi del DNA virale JC nel liquido cerebrospinale mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) oppure la conferma della presenza del virus JC su materiale ottenuto dopo biopsia cerebrale. Un risultato negativo della PCR per il virus JC non esclude la possibilità di PML. È necessario effettuare ulteriori indagini diagnostiche se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa. In caso di conferma della diagnosi di PML, il trattamento con brentuximab vedotin deve essere definitivamente interrotto.

Il medico deve prestare particolare attenzione ai sintomi indicativi di PML, ai quali il paziente potrebbe non fare caso (ad esempio sintomi neurologici, cognitivi o psichici).

Pancreatite

Sono stati osservati casi di pancreatite acuta in pazienti trattati con brentuximab vedotin. Sono stati riportati anche casi fatali.

Durante il trattamento, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di dolore addominale nuovo o peggiorato, che potrebbe indicare lo sviluppo di pancreatite acuta.

La valutazione del paziente può includere esame fisico, determinazione ematica dei livelli di amilasi e lipasi, imaging degli organi addominali (ad esempio ecografia) e altri esami diagnostici appropriati. Il trattamento con brentuximab vedotin deve essere sospeso in caso di sospetto di pancreatite acuta. L'uso di brentuximab vedotin deve essere interrotto in caso di conferma della diagnosi di pancreatite acuta.

Toxicità polmonare

Sono stati riportati casi di tossicità polmonare con l'uso di brentuximab vedotin, compresi pneumonite, malattie interstiziali polmonari e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), con esiti fatali in alcuni casi. Nonostante non sia stata stabilita una relazione causale diretta con l'uso del farmaco, non si può escludere il rischio di tossicità polmonare. In caso di comparsa di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi preesistenti (ad esempio tosse, dispnea), è necessario effettuare immediatamente una valutazione diagnostica e iniziare il trattamento. Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente il brentuximab vedotin durante la diagnosi e fino al miglioramento dei sintomi.

Infezioni gravi e opportunistiche

Nei pazienti trattati con brentuximab vedotin sono stati riportati casi di infezioni gravi, come polmonite, batteriemia da Staphylococcus, sepsi/shock settico (inclusi casi fatali), herpes zoster, riattivazione dell'infezione da citomegalovirus e infezioni opportunistiche come la pneumocistosi polmonare e la candidosi orale. Durante il trattamento, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di infezioni gravi e opportunistiche.

Reazioni da infusione

Sono state osservate reazioni durante o dopo l'infusione, inclusi casi di anafilassi.

Durante e dopo l'infusione, i pazienti devono essere attentamente monitorati. In caso di anafilassi, l'infusione di brentuximab vedotin deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato il trattamento farmacologico appropriato.

In caso di reazione da infusione, l'infusione deve essere sospesa e devono essere intraprese le opportune procedure mediche. Dopo la scomparsa dei sintomi, l'infusione può essere ripresa a velocità ridotta. Nei pazienti con storia di reazioni da infusione, prima della successiva somministrazione del farmaco è necessaria una premedicazione con paracetamolo, antistaminici e corticosteroidi.

Le reazioni da infusione si verificano più frequentemente e con maggiore intensità nei pazienti che presentano anticorpi contro brentuximab vedotin (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (SLT) con l'uso di brentuximab vedotin. I pazienti a rischio di SLT sono quelli con elevato carico tumorale e tumori a rapida crescita. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati secondo le migliori pratiche cliniche. Il trattamento della SLT può includere idratazione intensiva, monitoraggio della funzionalità renale, correzione degli squilibri elettrolitici, trattamento dell'iperuricemia e terapia di supporto.

Neuropatia periferica

Il trattamento con brentuximab vedotin può causare neuropatia periferica (sensoriale e motoria). La neuropatia periferica, generalmente dovuta all'effetto cumulativo del farmaco, è reversibile nella maggior parte dei casi.

Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti ha mostrato un miglioramento o la scomparsa dei sintomi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa precoce di sintomi neuropatici, come ipoestesia, iperestesia, parestesia, disagio, bruciore, dolore neuropatico o debolezza. In caso di comparsa o peggioramento della neuropatia periferica, è necessario sospendere il trattamento e ridurre la dose o interrompere definitivamente il trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ematotossicità

Brentuximab vedotin può causare anemia di grado 3 o 4, trombocitopenia e neutropenia prolungata (più di 1 settimana) di grado 3 o 4. Prima di ogni somministrazione, deve essere effettuato un emocromo completo. Per le raccomandazioni in caso di neutropenia di grado 3 o 4, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Neutropenia febbrile

Il trattamento con brentuximab vedotin può essere associato a neutropenia febbrile (febbre di origine sconosciuta senza conferma clinica o microbiologica di infezione, conteggio assoluto di neutrofili < 1,0 × 10⁹/l, temperatura ≥ 38,5 °C). Prima di ogni somministrazione, deve essere effettuato un emocromo completo. In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di febbre e devono ricevere un trattamento secondo le migliori pratiche cliniche.

Nel trattamento combinato con AVD o CHP, l'età avanzata del paziente rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di neutropenia febbrile. Nell'uso di brentuximab vedotin in combinazione con AVD o CHP, si raccomanda la profilassi primaria con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per tutti i pazienti adulti, indipendentemente dall'età, a partire dalla prima dose.

Reazioni cutanee gravi (SCARs)

Con l'uso del medicinale Adcetris® sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Sono stati riportati casi fatali in pazienti con SJS e TEN. In caso di comparsa di SJS, TEN o DRESS, l'uso del medicinale Adcetris® deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Complicanze gastrointestinali

Nei pazienti trattati con brentuximab vedotin sono state osservate complicanze gastrointestinali, inclusi ostruzione intestinale, ileo, enterocolite, colite neutropenica, erosione, ulcera, perforazione e sanguinamento, con esiti fatali in alcuni casi. In caso di comparsa di complicanze gastrointestinali o peggioramento dei sintomi, è necessario effettuare immediatamente un'indagine diagnostica e iniziare il trattamento appropriato.

Epatotossicità

Sono stati riportati casi di epatotossicità, caratterizzati da aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

Sono stati riportati anche casi gravi di epatotossicità, inclusi esiti fatali. Condizioni epatiche preesistenti, malattie concomitanti e l'uso concomitante di altri farmaci aumentano ulteriormente il rischio di epatotossicità. È necessario monitorare la funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento con brentuximab vedotin. In caso di sviluppo di epatotossicità, il trattamento deve essere sospeso, la dose modificata o l'uso di brentuximab vedotin interrotto.

Iperglicemia

Sono stati riportati casi di iperglicemia durante studi clinici in pazienti con indice di massa corporea elevato, con o senza diabete mellito anamnestico. Tuttavia, è necessario monitorare attentamente i livelli di glucosio ematico in caso di iperglicemia. Devono essere prescritti farmaci antidiabetici appropriati.

Extravasazione nel sito di infusione

Sono stati riportati casi di extravasazione durante l'infusione endovenosa del farmaco. Data la possibilità di extravasazione, si raccomanda di monitorare attentamente il sito di infusione per rilevare eventuali segni di infiltrazione durante la somministrazione.

Insufficienza renale ed epatica

Informazioni limitate sono disponibili riguardo al trattamento con il farmaco in pazienti con insufficienza renale o epatica. Secondo i dati disponibili, l'insufficienza renale grave, l'insufficienza epatica e una bassa concentrazione plasmatica di albumina possono influenzare il clearance di MMAE.

Linfoma T cutaneo CD30-positivo

L'efficacia del trattamento nei sottotipi di linfoma T cutaneo CD30-positivo (LTCD30), ad eccezione del micosis fungoide e del linfoma anaplastico a grandi cellule primitivo cutaneo, non è stata stabilita a causa della mancanza di dati ad alto livello di evidenza. In due studi di fase 2 comparativi è stata dimostrata l'attività di brentuximab vedotin nei sottotipi come la sindrome di Sézary, il linfomatoide papulosis e il LTCD30 con istologia mista. Ciò consente di ipotizzare che i dati di efficacia e sicurezza possano essere estrapolati ad altri sottotipi di LTCD30+.

Tuttavia, brentuximab vedotin deve essere usato con cautela in altri pazienti con LTCD30+ e solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, tenendo conto delle caratteristiche individuali del paziente.

Contenuto di sodio negli eccipienti

Il medicinale Adcetris® contiene 13,2 mg di sodio per flaconcino, equivalente allo 0,7% del consumo giornaliero massimo raccomandato di 2 g di sodio per l'adulto secondo l'OMS.

Tracciabilità

Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, si raccomanda di registrare il nome e il numero di lotto del farmaco somministrato.

Uso durante gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare due metodi contraccettivi efficaci e indipendenti durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

< u>Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di brentuximab vedotin in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Brentuximab vedotin non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso per la madre superi il rischio potenziale per il feto. In caso di necessità di uso durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Vedere la sezione «Fertilità» di seguito per le avvertenze relative alle donne i cui partner maschili sono in trattamento con brentuximab vedotin.

Allattamento

Non sono disponibili dati sulla escrezione di brentuximab vedotin o dei suoi metaboliti nel latte materno umano. Pertanto, non si può escludere un rischio per i neonati allattati al seno.

La decisione di interrompere l'allattamento o il trattamento con questo farmaco deve essere presa considerando il rischio potenziale legato all'allattamento per il neonato e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Dati preclinici indicano che il trattamento con brentuximab vedotin causa tossicità testicolare e può portare a compromissione della fertilità negli uomini. Gli studi hanno inoltre dimostrato che il MMAE possiede proprietà aneugeniche. Prima dell'inizio del trattamento con questo farmaco, agli uomini si raccomanda di congelare e conservare campioni di sperma. Gli uomini non devono procreare durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Brentuximab vedotin può avere un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia

Brentuximab vedotin deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto in terapie antineoplastiche.

Dosaggio

Linfoma di Hodgkin (LH) non precedentemente trattato

La dose raccomandata in associazione con chemioterapia (doxorubicina (A), vinblastina (V) e dacarbazina (D) (AVD)) è di 1,2 mg/kg, da somministrare per infusione endovenosa della durata di oltre 30 minuti nel giorno 1 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni, per un totale di 6 cicli (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

È raccomandata la profilassi primaria con fattore stimolante le colonie (G-CSF) per tutti i pazienti adulti con LH non precedentemente trattato che ricevono un trattamento combinato, a partire dalla prima dose di Adcetris® (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si raccomanda di consultare attentamente le istruzioni per l’uso dei farmaci chemioterapici somministrati in associazione ad Adcetris® ai pazienti con LH non precedentemente trattato.

LH con elevato rischio di recidiva o progressione

La dose raccomandata è di 1,8 mg/kg, da somministrare per infusione endovenosa della durata di oltre 30 minuti ogni 3 settimane.

Il trattamento con Adcetris® deve essere iniziato dopo il recupero dalla trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), sulla base di una valutazione clinica. Questi pazienti devono ricevere fino a 16 cicli di trattamento (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

LH recidivante o refrattario

La dose raccomandata è di 1,8 mg/kg, da somministrare per infusione endovenosa della durata di oltre 30 minuti ogni 3 settimane.

La dose iniziale raccomandata per il trattamento ripetuto nei pazienti che in precedenza hanno risposto al trattamento con Adcetris® è di 1,8 mg/kg per infusione endovenosa della durata di oltre 30 minuti ogni 3 settimane. In alternativa, il trattamento può essere iniziato con l’ultima dose tollerata (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Il trattamento deve essere proseguito fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

I pazienti che raggiungono stabilizzazione della malattia o una risposta migliore devono ricevere da un minimo di 8 a un massimo di 16 cicli di trattamento (circa un anno) (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Anaplastico grande linfoma a cellule T sistemico (sALCL) non precedentemente trattato

La dose raccomandata in associazione con chemioterapia (ciclofosfamide [C], doxorubicina [H] e prednisone [P] [CHP]) è di 1,8 mg/kg, da somministrare per infusione endovenosa della durata di oltre 30 minuti ogni 3 settimane per 6–8 cicli (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

È raccomandata la profilassi con G-CSF per tutti i pazienti adulti con sALCL sistemico non precedentemente trattato che ricevono un trattamento combinato, a partire dalla prima dose di Adcetris® (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si raccomanda di consultare le informazioni riassuntive dei farmaci chemioterapici somministrati in associazione ad Adcetris® ai pazienti con sALCL sistemico non precedentemente trattato.

Anaplastico grande linfoma a cellule T sistemico (sALCL) recidivante o refrattario

La dose raccomandata è di 1,8 mg/kg, da somministrare per infusione endovenosa della durata di oltre 30 minuti ogni 3 settimane.

La dose iniziale raccomandata per il trattamento ripetuto nei pazienti che in precedenza hanno risposto al trattamento con Adcetris® è di 1,8 mg/kg per infusione endovenosa della durata di oltre 30 minuti ogni 3 settimane. In alternativa, il trattamento può essere iniziato con l’ultima dose tollerata (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Il trattamento deve essere proseguito fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

I pazienti che raggiungono stabilizzazione della malattia o una risposta migliore devono ricevere da un minimo di 8 a un massimo di 16 cicli di trattamento (circa un anno) (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

PTCL

La dose raccomandata è di 1,8 mg/kg, da somministrare per infusione endovenosa della durata di oltre 30 minuti ogni 3 settimane.

I pazienti con PTCL devono ricevere fino a 16 cicli di trattamento (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Generale

Se il peso corporeo del paziente supera i 100 kg, per il calcolo della dose si deve utilizzare il valore di 100 kg (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Prima di ogni somministrazione della dose deve essere effettuato un emocromo completo (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

I pazienti devono essere monitorati dal medico durante e dopo la somministrazione del farmaco (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Adattamento della dose

Neutropenia

In caso di sviluppo di neutropenia durante il trattamento, la somministrazione della dose deve essere rinviata. Le raccomandazioni per il dosaggio appropriato in monoterapia e in terapia combinata sono riportate nella Tabella 1 e nella Tabella 2, rispettivamente (vedere anche il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Tabella 1

Raccomandazioni per il dosaggio in caso di neutropenia durante la monoterapia

Grado di gravità della neutropenia (manifestazioni e sintomi [dall'elenco delle Common Terminology Criteria for Adverse Eventsa])	Adattamento del dosaggio
Grado 1 (< limite inferiore della norma – 1500/mm3, < limite inferiore della norma – 1,5 × 109/l) oppure Grado 2 (< 1500–1000/mm3, < 1,5–1,0 × 109/l)	Continuare il trattamento senza adattamento del dosaggio
Grado 3 (< 1000–500/mm3, < 1,0–0,5 × 109/l) oppure Grado 4 (< 500/mm3, < 0,5 × 109/l)	Sospendere la somministrazione fino al miglioramento della tossicità fino al grado 2 o al livello basale. Continuare il trattamento secondo il regime di dosaggio precedentemente stabilitob. Prendere in considerazione un supporto con fattori di crescita (fattore stimolante le colonie di granulociti o fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi) nei cicli successivi nei pazienti con neutropenia di grado 3 o 4.

a I gradi di gravità della neutropenia sono riportati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (versione 3), sviluppati dal National Cancer Institute; si veda Neutrofili/granulociti; LNN – limite inferiore della norma.

b I pazienti con linfopenia di grado 3 o 4 possono continuare il trattamento senza interruzione.

Tabella 2

Raccomandazioni per la dose in caso di insorgenza di neutropenia durante terapia combinata

Grado di gravità della neutropenia (segni e sintomi [dall'elenco delle Common Terminology Criteria for Adverse Events a])	Modifica del regime di posologia
Grado 1 (< LNN – 1500/mm3 < LNN – 1,5 × 109/l) oppure Grado 2 (< 1500–1000/mm3 < 1,5–1,0 × 109/l) Grado 3 (< 1000–500/mm3 < 1,0–0,5 × 109/l) oppure Grado 4 (< 500/mm3 < 0,5 × 109/l)	La profilassi primaria con fattore di crescita granulocitario stimolante delle colonie è raccomandata per tutti i pazienti adulti che ricevono terapia combinata, a partire dalla prima dose del medicinale Adcetris®. Continuare il trattamento con la stessa dose e secondo lo stesso schema terapeutico.

e Gradi di gravità della neutropenia sono riportati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (versione 3), sviluppati dal National Cancer Institute; vedere Neutrofili/granulociti; LNN – limite normale inferiore.

Neuropatia periferica

Le raccomandazioni per la dose in caso di insorgenza o peggioramento di neuropatia periferica sensoriale o motoria durante monoterapia o terapia combinata sono riportate rispettivamente nella Tabella 3 e nella Tabella 4 (vedere sezione «Caratteristiche di impiego»).

Tabella 3

Raccomandazioni per la dose in caso di sviluppo o peggioramento di neuropatia periferica sensoriale o motoria durante monoterapia

Gravità della neuropatia periferica sensoriale o motoria (segni e sintomi [estratto da CTCAEa])	Aggiustamento della dose e della modalità di somministrazione
Grado 1 (parestesia e/o perdita dei riflessi senza perdita di funzione)	Continuare la terapia con la stessa dose e secondo lo stesso schema di trattamento.
Grado 2 (peggioramento della funzione senza impatto sulla capacità di svolgere le attività quotidiane)	Sospendere la somministrazione della dose successiva fino a riduzione della tossicità a ≤ grado 1 o al livello precedente l'inizio del trattamento; in seguito, continuare la terapia con una dose ridotta da 1,2 mg/kg fino a un massimo di 120 mg ogni 3 settimane.
Grado 3 (limitazione della capacità di svolgere le attività quotidiane)	Sospendere la somministrazione della dose successiva fino a riduzione della tossicità a ≤ grado 1 o al livello precedente l'inizio del trattamento; in seguito, continuare la terapia con una dose ridotta da 1,2 mg/kg fino a un massimo di 120 mg ogni 3 settimane.
Grado 4 (neuropatia sensoriale con perdita della capacità lavorativa o neuropatia motoria potenzialmente letale o che provoca paralisi)	Interrompere il trattamento.

a. La valutazione si basa sui Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 3.0, del National Cancer Institute (NCI); vedere neuropatia motoria; neuropatia sensoriale; dolore neuropatico.

Tabella 4

Indicazioni per la gestione della dose in caso di insorgenza o peggioramento di neuropatia periferica sensoriale o motoria durante terapia combinata

Gravità della neuropatia periferica sensoriale o motoria (segni e sintomi [dalla CTCAEa])	Terapia combinata con AVD	Terapia combinata con CHP
	Modifica della dose e dello schema di somministrazione	Modifica della dose e dello schema di somministrazione
Grado 1 (parestesia e/o perdita dei riflessi senza perdita di funzione)	Continuare il trattamento con la stessa dose e lo stesso schema terapeutico.	Continuare il trattamento con la stessa dose e lo stesso schema terapeutico.
Grado 2 (peggioramento della funzione senza impatto sulla capacità di svolgere attività quotidiane)	Somministrare a dose ridotta di 0,9 mg/kg, ma non più di 90 mg, ogni 2 settimane.	Neuropatia sensoriale: continuare il trattamento con la stessa dose. Neuropatia motoria: somministrare a dose ridotta di 1,2 mg/kg, ma non più di 120 mg, ogni 3 settimane.
Grado 3 (limitazione della capacità di svolgere attività quotidiane)	Posticipare ulteriori somministrazioni di Adcetris®, finché la tossicità non si riduca a ≤ grado 2; successivamente somministrare a dose ridotta di 0,9 mg/kg, ma non più di 90 mg, ogni due settimane.	Neuropatia sensoriale: somministrare a dose ridotta di 1,2 mg/kg, ma non più di 120 mg, ogni 3 settimane. Neuropatia motoria: interrompere il trattamento successivo.
Grado 4 (neuropatia sensoriale con perdita della capacità lavorativa o neuropatia motoria potenzialmente letale o che provoca paralisi)	Interrompere il trattamento.	Interrompere il trattamento.

a La valutazione si basa sui Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 4.03, del National Cancer Institute (NCI); vedere neuropatia motoria; neuropatia sensoriale; dolore neuropatico.

Gruppi di pazienti specifici

Disfunzione renale ed epatica

Terapia combinata

È necessario un attento monitoraggio dei pazienti con disfunzione renale per la comparsa di reazioni avverse. Non esiste esperienza nell’uso di Adcetris® negli studi clinici in combinazione con chemioterapia per il trattamento di pazienti con disfunzione renale e livelli di creatinina sierica ≥ 2,0 mg/dl e/o clearance della creatinina o clearance della creatinina calcolata ≤ 40 ml/min. L’uso di Adcetris® in combinazione con chemioterapia deve essere evitato nei pazienti con grave disfunzione renale.

È necessario un attento monitoraggio dei pazienti con disfunzione epatica per la comparsa di reazioni avverse. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con lieve compromissione epatica che ricevono Adcetris® in combinazione con AVD è di 0,9 mg/kg come infusione endovenosa per 30 minuti ogni 2 settimane. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con lieve compromissione epatica che ricevono Adcetris® in combinazione con CHP è di 1,2 mg/kg come infusione endovenosa per 30 minuti ogni 3 settimane. Non esiste esperienza nell’uso di Adcetris® negli studi clinici in combinazione con chemioterapia per il trattamento di pazienti con disfunzione epatica con livelli di bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma (LSN) (escluso il sindrome di Gilbert) o livelli di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte il LSN oppure > 5 volte il LSN se l’aumento non è dovuto a linfoma epatico. L’uso di Adcetris® in combinazione con chemioterapia deve essere evitato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con grave compromissione renale è di 1,2 mg/kg come infusione endovenosa per 30 minuti ogni 3 settimane. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti con disfunzione renale per la comparsa di reazioni avverse (vedere sezione «Farmacocinetica»).

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con disfunzione epatica è di 1,2 mg/kg come infusione endovenosa per 30 minuti ogni 3 settimane. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti con disfunzione epatica per la comparsa di reazioni avverse (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Le raccomandazioni per il dosaggio nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono le stesse previste per gli adulti. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni «Farmacocinetica», «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati».

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l’efficacia di Adcetris® nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite (vedere sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

Negli studi preclinici sono stati osservati casi di atrofia del timo.

Modalità di somministrazione

La dose raccomandata di Adcetris® deve essere somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti.

Devono essere adottate le procedure corrette per la somministrazione e la manipolazione dei farmaci antineoplastici.

È necessario osservare un’adeguata tecnica asettica durante l’uso di questo medicinale.

Istruzioni per la ricostituzione

Il contenuto di ogni flaconcino monodose deve essere ricostituito con 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili fino a una concentrazione finale di 5 mg/ml. Per garantire la concentrazione richiesta, ogni flaconcino contiene un eccesso del 10% del principio attivo, ovvero 55 mg di Adcetris® per flaconcino e un volume totale di 11 ml dopo la ricostituzione.

1. Il getto di acqua per preparazioni iniettabili deve essere diretto sulla parete del flaconcino e non direttamente sulle polvere.
2. Mescolare delicatamente il contenuto del flaconcino per sciogliere il prodotto. Non agitare il flaconcino.
3. La soluzione ricostituita deve essere limpida o non opalescente, incolore, con pH pari a 6,6.
4. Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle solide e/o alterazioni del colore. Se si osservano cambiamenti di colore, torbidità o particelle solide, la soluzione non deve essere utilizzata.

Istruzioni per la preparazione della soluzione per infusione

Prelevare la dose richiesta di Adcetris® dal flaconcino o dai flaconcini e trasferirla in un sacca per infusione contenente soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per ottenere una concentrazione finale di Adcetris® compresa tra 0,4 e 1,2 mg/ml. Il volume raccomandato del diluente è di 150 ml. La soluzione ricostituita di Adcetris® può anche essere ulteriormente diluita in soluzione glucosata al 5% o in soluzione di Ringer lattato per iniezioni.

Capovolgere delicatamente la sacca per infusione per mescolare la soluzione diluita di Adcetris®.

Non agitare.

Dopo il prelievo della dose, il residuo contenuto nel flaconcino deve essere smaltito secondo le normative locali vigenti.

Non devono essere aggiunti altri medicinali alla soluzione per infusione di Adcetris® o al sistema per somministrazione endovenosa. Dopo la somministrazione, il sistema deve essere accuratamente lavato con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), soluzione glucosata al 5% o soluzione di Ringer lattato per iniezioni.

La soluzione di Adcetris® deve essere somministrata immediatamente dopo la ricostituzione con la velocità raccomandata. È possibile conservare temporaneamente la soluzione diluita (non oltre 24 ore dal momento della preparazione).

È vietato somministrare brentuximab vedotin per via endovenosa in bolo. Brentuximab vedotin deve essere somministrato attraverso una linea endovenosa dedicata, senza aggiunta di altri medicinali.

Il flaconcino di Adcetris® è destinato a un solo uso.

Nello smaltimento dei farmaci antineoplastici devono essere seguite le procedure approvate. Durante l’uso di questo medicinale è necessario osservare scrupolosamente le condizioni di asetticità.

Calcolo del dosaggio

La dose totale di Adcetris® (ml) da diluire ulteriormente deve essere calcolata come segue:

dose del farmaco Adcetris® (mg/kg) × massa corporea del paziente (kg) concentrazione del contenuto diluito della fiala (5 mg/ml)

=

Dose totale del farmaco Adcetris® (ml) per ulteriore diluizione

Nota. Se il peso corporeo del paziente supera i 100 kg, si deve utilizzare un valore di riferimento di 100 kg per il calcolo della dose. La dose massima raccomandata è di 180 mg.

Il numero di fiale di Adcetris® deve essere calcolato nel seguente modo:

Quantità totale di Adcetris® (ml) da diluire_____________________________________ = Numero di fiale di Adcetris® necessarie
Volume totale della fiala (10 ml/fiala)

Tabella 5

Esempio di calcolo per pazienti con peso corporeo compreso tra 60 e 120 kg, per i quali la dose raccomandata di Adcetris® è di 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg o 0,9 mg/kg^{a, b}

Dose raccomandata	Peso del paziente (kg)	Dose totale = peso del paziente moltiplicato per la dose raccomandata	Volume totale per la diluizione = dose totale divisa per la concentrazione nel flacone con soluzione ricostituita [5 mg/ml]	Numero di flaconi necessari = volume totale per la diluizione diviso per il volume totale nel flacone [10 mg/flacone]
1,8 mg/kg (massimo 180 mg)	60 kg	108 mg	21,6 ml	2,16 flaconi
	80 kg	144 mg	28,8 ml	2,88 flaconi
	100 kg	180 mg	36 ml	3,6 flaconi
	120 kgd	180 mg	36 ml	3,6 flaconi
1,2 mg/kg (massimo 120 mg)	60 kg	72 mg	14,4 ml	1,44 flaconi
	80 kg	96 mg	19,2 ml	1,92 flaconi
	100 kg	120 mg	24 ml	2,4 flaconi
	120 kgd	120 mg	24 ml	2,4 flaconi
0,9 mg/kg (massimo 90 mg)	60 kg	54 mg	10,8 ml	1,08 flaconi
	80 kg	72 mg	14,4 ml	1,44 flaconi
	100 kg	90 mg	18 ml	1,8 flaconi
	120 kgd	90 mg	18 ml	1,8 flaconi

a Nella tabella sono riportati esempi di calcolo per pazienti adulti.

b Per i bambini inclusi negli studi clinici (6-17 anni), la dose è stata calcolata in base alla superficie corporea come 48 mg/m² ogni due settimane in associazione con AVD all'interno di cicli di 28 giorni, oppure 72 mg/m² ogni tre settimane come terapia monoterapica (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche» per informazioni sugli studi clinici che hanno coinvolto i bambini).

c Diluire in 150 ml di soluzione e somministrare mediante infusione endovenosa della durata di oltre 30 minuti.

d Se il peso corporeo del paziente supera i 100 kg, per il calcolo della dose si deve fare riferimento a un valore di 100 kg.

Smaltimento

Il flaconcino di Adcetris® è destinato a un uso singolo.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti previsti dalla normativa nazionale vigente.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Adcetris® nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio con brentuximab vedotin. In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare attentamente il paziente per la comparsa di reazioni avverse, in particolare neutropenia, e fornire un trattamento di supporto (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di brentuximab vedotin si basa sui dati disponibili degli studi clinici, sui dati del programma di supporto ai pazienti e sui dati post-marketing attuali. La frequenza degli effetti indesiderati descritti di seguito è stata determinata in base ai dati ottenuti durante gli studi clinici.

Monoterapia

Nel set di dati combinato relativo all’uso di brentuximab vedotin come monoterapia negli studi condotti su pazienti con linfoma di Hodgkin (LH), linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico e linfoma cutaneo a cellule T (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 e C25007), gli effetti indesiderati più comuni (≥ 10%) sono stati: infezioni, neuropatia periferica sensoriale, nausea, affaticamento, diarrea, piressia, neutropenia, infezioni delle vie respiratorie superiori, artralgia, eruzione cutanea, tosse, vomito, prurito, neuropatia periferica motoria, reazioni correlate all’infusione, costipazione, dispnea, mialgia, perdita di peso e dolore addominale.

Effetti indesiderati gravi si sono verificati nel 12% dei pazienti. La frequenza di effetti indesiderati gravi unici era ≤ 1%.

Gli effetti indesiderati hanno portato all’interruzione del trattamento nel 24% dei pazienti trattati con brentuximab vedotin.

I dati sulla sicurezza nei pazienti che hanno ricevuto nuovamente brentuximab vedotin (SGN35-006) erano in linea con quelli ottenuti negli studi pilota di fase 2 combinati, ad eccezione della neuropatia periferica motoria, per la quale è stata osservata una frequenza più elevata (28% rispetto al 9% negli studi di base di fase 2), prevalentemente di grado 2 di gravità. Nei pazienti si è osservata anche una frequenza più alta di artralgia, anemia di grado 3 e dolore alla schiena rispetto ai pazienti arruolati negli studi di base di fase 2.

I dati sulla sicurezza del medicinale ottenuti durante uno studio di fase 4 non comparativo (60 pazienti), uno studio di fase 1 (con aumento progressivo della dose) e studi clinico-farmacologici (15 pazienti), nonché nel corso del programma di supporto (26 pazienti) in pazienti con LH recidivante o refrattaria che non avevano ricevuto trapianto autologo di cellule staminali, ma che avevano ricevuto il farmaco alla dose raccomandata di 1,8 mg/kg ogni tre settimane, sono coerenti con il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici di base.

Terapia combinata

Per informazioni sulla sicurezza dei farmaci chemioterapici (doxorubicina, vinblastina e dacarbazina [AVD] oppure ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone [CHOP]) utilizzati in combinazione con brentuximab vedotin, si rimanda alle corrispondenti informazioni riassuntive dei prodotti.

Negli studi di utilizzo di brentuximab vedotin in terapia combinata, condotti su 662 pazienti con LH avanzata precedentemente non trattata (C25003) e su 223 pazienti con linfoma T periferico (PTCL) CD30-positivo precedentemente non trattato (SGN35-014), gli effetti indesiderati più comuni (≥ 10%) sono stati: infezioni, neutropenia, neuropatia periferica sensoriale, nausea, costipazione, vomito, diarrea, affaticamento, piressia, alopecia, anemia, perdita di peso, stomatite, neutropenia febbrile, dolore addominale, riduzione dell’appetito, insonnia, dolore osseo, eruzione cutanea, tosse, dispnea, artralgia, mialgia, dolore alla schiena, neuropatia periferica motoria, infezioni delle vie respiratorie superiori e vertigini.

Effetti indesiderati gravi sono stati osservati nel 34% dei pazienti trattati con brentuximab vedotin in terapia combinata. Gli effetti indesiderati gravi osservati in ≥ 3% dei pazienti sono stati: neutropenia febbrile (15%), piressia (5%) e neutropenia (3%).

Gli effetti indesiderati sono stati la causa dell’interruzione del trattamento nel 10% dei pazienti. Gli effetti indesiderati che hanno portato all’interruzione del trattamento in ≥ 2% dei pazienti sono stati la neuropatia periferica sensoriale e la neuropatia periferica.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

Gli effetti indesiderati del medicinale Adcetris® sono classificati per sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA (vedere Tabella 6). All’interno di ciascuna classe di sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di frequenza, classificata secondo le seguenti categorie: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10.000, < 1/1000), molto rari (< 1/10.000), non noti (frequenza non nota sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6

Effetti indesiderati del medicinale Adcetris®

Classe di organi sistema	Reazioni avverse (monoterapia)	Reazioni avverse (terapia combinata)
Infezioni e malattie parassitarie
Molto frequente	Infezionea, infezione delle vie respiratorie superiori	Infezionea, infezione delle vie respiratorie superiori
Frequente	Herpes zoster, pneumonite, herpes semplice, candidosi orale	Pneumonite, candidosi orale, sepsi/shock settico, herpes zoster
Non frequente	Pneumonia da Pneumocystis jiroveci, batteriemia da stafilococco, infezione da citomegalovirus o sua riattivazione, sepsi/shock settico	Herpes semplice, pneumonite da Pneumocystis jiroveci
Sconosciuto	Encefalopatia leucoencefalopatia multifocale progressiva	-
Patologie del sistema emolinfopoietico e linfatico
Molto frequente	Neutropenia	Neutropeniaa, anemia, neutropenia febbrile
Frequente	Anemia, trombocitopenia	Trombocitopenia
Non frequente	Neutropenia febbrile	-
Disturbi del sistema immunitario
Non frequente	Reazione anafilattica	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto frequente		Diminuzione dell'appetito
Frequente	Iperglicemia	Iperglicemia
Non frequente	Sindrome da lisi tumorale	Sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichiatrici
Molto frequente		Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto frequente	Neuropatia sensoriale periferica, neuropatia motoria periferica	Neuropatia sensoriale perifericaa, neuropatia motoria perifericaa, capogiri
Frequente	Capogiri
Non frequente	Polineuropatia demielinizzante
Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico
Molto frequente	Tosse, dispnea	Tosse, dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto frequente	Nausea, diarrea, vomito, stitichezza, dolore addominale	Nausea, stitichezza, vomito, diarrea, dolore addominale, stomatite
Non frequente	Pancreatite acuta	Pancreatite acuta
Patologie epatiche e delle vie biliari
Frequente	Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST)	Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto frequente	Eruzione cutaneaa, prurito	Alopecia, eruzione cutaneaa
Frequente	Alopecia	Prurito
Non frequente	Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica	Sindrome di Stevens-Johnsonb
Sconosciuto	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto frequente	Artralgia, mialgia	Dolore osseo, artralgia, mialgia, dolore alla schiena
Frequente	Dolore alla schiena	-
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto frequente	Stanchezza, piressia, reazioni correlate all'infusionea	Stanchezza, piressia
Frequente	Brividi	Reazioni correlate all'infusionea, brividi
Sconosciuto	Extravasazione nel sito di infusiones	-
Esami diagnostici
Molto frequente	Diminuzione del peso corporeo	Diminuzione del peso corporeo

a Rappresenta una combinazione di termini di uso preferenziale.

b La sindrome di Lyell non è stata riportata con la terapia combinata.

c L'estrapolazione può causare reazioni correlate, inclusi arrossamento della pelle, dolore, gonfiore, formazione di vesciche, desquamazione cutanea o cellulite nel sito di infusione o nelle sue vicinanze.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Neutropenia e neutropenia febbrile

Monoterapia

Negli studi clinici, la neutropenia ha causato il rinvio della somministrazione della dose nel 13 % dei pazienti. Neutropenia di grado 3 è stata osservata nel 13 % e neutropenia di grado 4 nel 5 % dei pazienti. Un paziente ha richiesto una riduzione della dose e un paziente ha interrotto il trattamento a causa della neutropenia.

Durante il trattamento con questo medicinale può verificarsi neutropenia grave e prolungata (≥ 1 settimana), che aumenta il rischio di infezioni gravi. La neutropenia febbrile è stata riportata in meno dell'1 % dei pazienti (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Durante la fase 2 degli studi pilota (SG035-0003 e SG035-0004), la mediana della durata della neutropenia di grado 3 e 4 è stata limitata a 1 settimana. Nel 2 % dei pazienti si è verificata neutropenia di grado 4 che è durata ≥ 7 giorni. Durante la fase 2 dello studio principale, meno della metà dei pazienti con neutropenia di grado 3 e 4 ha sviluppato infezioni temporanee associate, nella maggior parte dei casi di grado 1 o 2.

Terapia combinata

Negli studi clinici che valutavano brentuximab vedotin in terapia combinata, la neutropenia è stata causa di rinvio della somministrazione della dose nel 19 % dei pazienti. Neutropenia di grado 3 è stata riportata nel 17 % e neutropenia di grado 4 nel 41 % dei pazienti. Il 2 % dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose e meno dell'1 % ha interrotto uno o più farmaci in esame a causa della neutropenia.

La neutropenia febbrile è stata riportata nel 20 % dei pazienti ai quali non era stata somministrata profilassi primaria con G-CSF (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»). La frequenza di neutropenia febbrile nei pazienti ai quali era stata somministrata profilassi primaria con G-CSF è stata del 13 %.

Infezioni gravi e infezioni opportunistiche

Monoterapia

Negli studi clinici, infezioni gravi e infezioni opportunistiche si sono verificate nel 10 % dei pazienti, setticemia o shock settico in meno dell'1 % dei pazienti. Le infezioni opportunistiche più comuni sono state l'herpes zoster e l'herpes simplex.

Terapia combinata

Negli studi clinici che valutavano brentuximab vedotin in terapia combinata, infezioni gravi, comprese infezioni opportunistiche, si sono verificate nel 15 % dei pazienti; setticemia, setticemia neutropenica, shock settico o batteriemia sono state osservate nel 4 % dei pazienti. Le infezioni opportunistiche più comuni sono state infezioni da virus dell'herpes.

Neuropatia periferica

Monoterapia

Negli studi clinici, la neuropatia insorta dopo l'inizio del trattamento è stata osservata nel 57 % della popolazione, neuropatia motoria periferica nel 13 % dei pazienti. La neuropatia periferica ha causato l'interruzione del trattamento nel 15 %, riduzione della dose nel 15 % e rinvio della somministrazione della dose nel 16 % dei pazienti. Nei pazienti con neuropatia periferica, la mediana dell'insorgenza della neuropatia periferica è stata di 12 settimane. La mediana della durata del trattamento nei pazienti che hanno interrotto a causa della neuropatia periferica è stata di 11 cicli.

Nei pazienti nei quali si è sviluppata neuropatia periferica negli studi principali di fase 2 (SG035-0003 e SG035-0004) e negli studi randomizzati di fase 3 (SGN35-005 e C25001), la mediana del periodo di osservazione dal termine del trattamento all'ultimo controllo è stata compresa tra 48,9 e 98 settimane. All'ultimo controllo, nella maggior parte dei pazienti (82–85 %) con neuropatia periferica, i sintomi di neuropatia periferica erano scomparsi o migliorati. La mediana del tempo dall'insorgenza dei sintomi alla loro completa scomparsa o miglioramento per tutti i casi è stata compresa tra 16 e 23,4 settimane.

Nei pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario o linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico che hanno ricevuto nuovamente brentuximab vedotin (SGN35-006), nella maggior parte dei casi (80 %) al momento dell'ultimo controllo si è osservato un miglioramento o la scomparsa dei sintomi di neuropatia periferica.

Terapia combinata

Negli studi clinici che valutavano brentuximab vedotin in combinazione con AVD, neuropatia insorta dopo l'inizio della terapia è stata osservata nel 67 % dei pazienti; neuropatia motoria periferica si è sviluppata nell'11 % dei pazienti.

La neuropatia periferica è stata causa di interruzione del trattamento nel 7 % dei pazienti, riduzione della dose nel 21 % dei pazienti e ritardo nella somministrazione della dose successiva nell'1 % dei pazienti. Nei pazienti nei quali si è sviluppata neuropatia periferica, la mediana del tempo all'insorgenza della neuropatia periferica è stata di 8 settimane. I pazienti ai quali è stato interrotto il trattamento a causa della neuropatia periferica avevano ricevuto (mediana) 8 dosi di brentuximab vedotin + AVD (A + AVD) prima dell'interruzione di uno o più farmaci.

Per i pazienti nei quali si è sviluppata neuropatia periferica, la mediana della durata del periodo di osservazione successivo dal termine della terapia all'ultimo controllo è stata di circa 286 settimane. All'ultimo controllo, nella maggior parte dei pazienti (86 %) nei quali si è sviluppata neuropatia periferica, si è osservata la scomparsa o riduzione dell'intensità dei sintomi di neuropatia periferica. La mediana del tempo dall'insorgenza alla scomparsa o riduzione dell'intensità dei sintomi di neuropatia periferica è stata di 17 settimane (intervallo da 0 a 283 settimane).

Negli studi clinici che valutavano brentuximab vedotin in combinazione con CHP, neuropatia insorta dopo l'inizio della terapia si è verificata nel 52 % dei pazienti; neuropatia motoria periferica si è sviluppata nel 9 % dei pazienti. La neuropatia periferica è stata causa di interruzione del trattamento nell'1 % dei pazienti, riduzione della dose nel 7 % dei pazienti e ritardo nella somministrazione della dose in meno dell'1 % dei pazienti. Nei pazienti nei quali si è sviluppata neuropatia periferica, la mediana del tempo all'insorgenza della neuropatia periferica è stata di 9,1 settimane. I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di neuropatia periferica avevano ricevuto (mediana) 5 dosi di brentuximab vedotin + CHP (A + CHP) prima dell'interruzione di uno o più farmaci.

Per i pazienti nei quali si è sviluppata neuropatia periferica, la mediana della durata del periodo di osservazione successivo dal termine della terapia all'ultimo controllo è stata di circa 177 settimane. All'ultimo controllo, nel 64 % dei pazienti nei quali si è sviluppata neuropatia periferica, si è osservata la scomparsa o riduzione dell'intensità dei sintomi di neuropatia periferica. La mediana del tempo dall'insorgenza alla scomparsa o riduzione dell'intensità dei sintomi di neuropatia periferica è stata di 19,0 settimane (intervallo da 0 a 205 settimane).

Reazioni correlate all'infusione

Monoterapia

Reazioni correlate all'infusione, come cefalea, eruzione cutanea, dolore alla schiena, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito e tosse, sono state riportate nel 12 % dei pazienti.

Sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere il paragrafo «Istruzioni per l'uso»). I sintomi delle reazioni anafilattiche possono includere, tra l'altro, orticaria, edema angioneurotico, ipotensione e broncospasmo.

Terapia combinata

Reazioni correlate all'infusione, come cefalea, eruzione cutanea, dolore alla schiena, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito, tosse, dolore nel sito di somministrazione e piressia, sono state registrate nell'8 % dei pazienti. Sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere il paragrafo «Istruzioni per l'uso»). I sintomi delle reazioni anafilattiche possono includere, tra l'altro, orticaria, edema angioneurotico, ipotensione arteriosa e broncospasmo.

Immunogenicità

Negli studi clinici, i pazienti sono stati periodicamente sottoposti a test per la ricerca di anticorpi contro brentuximab vedotin mediante un saggio immunologico elettrochemiluminescente sensibile. È stata osservata una frequenza più elevata di reazioni correlate all'infusione nei pazienti con anticorpi contro brentuximab vedotin rispetto ai pazienti con risultato temporaneamente positivo o negativo.

La presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin non è associata a una riduzione clinicamente significativa della concentrazione ematica di brentuximab vedotin e non ha portato a una riduzione dell'efficacia di brentuximab vedotin. Nonostante la presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin non implichi necessariamente lo sviluppo di reazioni correlate all'infusione, nei pazienti con risultato persistentemente positivo al test per gli anticorpi contro il farmaco si è osservata una frequenza più elevata di tali reazioni rispetto ai pazienti con risultato temporaneamente positivo o negativo.

Studio di monoterapia, C25002

È stata osservata una tendenza all'aumento del clearance di brentuximab vedotin nei pazienti pediatrici con risultato positivo al test per gli anticorpi contro il farmaco. Nessun paziente di età inferiore ai 12 anni (0 su 11) e 2 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (2 su 23) hanno avuto un risultato persistentemente positivo per gli anticorpi contro il farmaco.

Studio di terapia combinata, C25004

La frequenza di risultati positivi al test per gli anticorpi contro il farmaco è stata bassa nello studio C25004: 4 pazienti (età ≥ 12 anni) su 59 hanno avuto un risultato temporaneamente positivo al test per gli anticorpi contro il farmaco e nessun paziente ha avuto un risultato persistentemente positivo al test per gli anticorpi contro il farmaco. Data la ridotta numerosità dei pazienti con risultato temporaneamente positivo al test per gli anticorpi contro il farmaco, l'impatto degli anticorpi contro il farmaco sull'efficacia è irrilevante.

Pazienti pediatrici

Studio di monoterapia, C25002

La sicurezza di brentuximab vedotin è stata valutata in uno studio di fase 1/2 in pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni (n = 36) con linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario o linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico. In questo studio non sono stati riportati nuovi problemi di sicurezza da parte dei 36 pazienti.

Studio di terapia combinata, C25004

La sicurezza di brentuximab vedotin in combinazione con chemioterapia è stata valutata in uno studio aperto multicentrico che ha coinvolto 59 bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con linfoma di Hodgkin CD30-positivo non precedentemente trattato. In questo studio non sono stati riportati nuovi problemi di sicurezza. La reazione avversa grave più comune riportata in questo studio è stata la neutropenia febbrile (17 %). La profilassi con G-CSF è stata effettuata a discrezione del medico. Reazioni di neuropatia periferica (secondo la query standardizzata MedDRA) sono state riportate nel 24 % dei bambini in questo studio.

Pazienti anziani

Monoterapia

Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani è in generale sovrapponibile a quello dei pazienti adulti. Tuttavia, i pazienti anziani possono essere più sensibili a eventi come polmonite, neutropenia e neutropenia febbrile.

Terapia combinata

Nei pazienti anziani (≥ 60 anni; n = 186 [21%]), la frequenza degli eventi avversi è stata simile in tutti i gruppi terapeutici. Il numero di eventi avversi gravi e di casi di modifica della posologia (inclusi rinvio della somministrazione della dose, riduzione della dose e interruzione del farmaco) nei pazienti anziani è stato maggiore rispetto alla popolazione complessiva dello studio. L'età avanzata è stato un fattore di rischio per lo sviluppo di neutropenia febbrile nei pazienti di entrambi i gruppi terapeutici. Nei pazienti anziani che hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF, la frequenza di neutropenia e neutropenia febbrile è stata inferiore rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere utilizzato immediatamente. Tuttavia, la stabilità chimica e fisica del medicinale diluito è mantenuta per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Condizioni di conservazione. Conservare a 2–8 °C nella confezione originale. Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini!

Incompatibilità. Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali a causa della mancanza di studi di compatibilità, ad eccezione di soluzione fisiologica 0,9 %, soluzione glucosata al 5 % o soluzione di Ringer lattato per iniezione.

Confezione. Polvere in flaconcino. Un flaconcino per scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore. Takeda Austria GmbH, Austria.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.