Абиратерон-виста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АБИРАТЕРОН-ВИСТА (ABIRATERONE-VISTA)

Состав:

действующее вещество: абиратерона ацетат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит абиратерона ацетата 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза, тип А; повидон; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

состав оболочки: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

<uдозировка 250 мг — таблетки, покрытые оболочкой, белого или почти белого цвета, овальной формы, с гравировкой «250» на одной стороне;

<uдозировка 500 мг — таблетки, покрытые оболочкой, фиолетового цвета, овальной формы, с гравировкой «500» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Препараты, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Другие антагонисты гормонов и подобные средства. Абиратерон. Код АТХ L02B X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Абиратерона ацетат in vivo метаболизируется до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогенов в тканях яичек, коре надпочечников и опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона — дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион соответственно — посредством 17α-гидроксилирования и расщепления связи C17,20. Ингибирование CYP17 также приводит к повышению продукции минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»).

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, которое снижает уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГ-РГ) или проведение орхиэктомии, снижает продукцию андрогенов в яичках, но не влияет на продукцию андрогенов надпочечниками или тканью опухоли. Лечение препаратом Абиратерон-Виста снижает уровень тестостерона в сыворотке до неопределяемых величин при одновременном применении с агонистами ЛГ-РГ (или проведении орхиэктомии).

Фармакодинамика.

Абиратерона ацетат снижает уровень сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГ-РГ или орхиэктомия. Это является результатом селективного ингибирования CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неудачной химиотерапии с применением таксанов у пациентов, получавших абиратерона ацетат (38 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10 %), наблюдалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % от исходного уровня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата изучали у здоровых добровольцев, пациентов с метастатическим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерона ацетат быстро метаболизируется in vivo до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.

Всасывание

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному увеличению AUC и почти 17-кратному увеличению Cmax абиратерона от среднего системного воздействия абиратерона, что зависит от содержания жиров в пище. Поэтому прием абиратерона ацетата во время еды потенциально может привести к вариабельности системного действия препарата. Следовательно, препарат Абиратерон-Виста нельзя принимать с пищей.

Препарат следует принимать натощак (не менее чем через 2 часа после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения препарата). Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание 14C-абиратерона с белками плазмы человека составляет 99,8 %. Объем распределения равен 5630 л, что указывает на широкое распределение абиратерона в периферических тканях.

Биотрансформация

После перорального применения 14C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который далее подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления, преимущественно в печени. Большая часть циркулирующей радиоактивности (примерно 92 %) обнаруживается в виде метаболитов абиратерона. Из 15 возможных метаболитов на два основных — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона — приходится примерно по 43 % общей радиоактивности.

Выведение

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет приблизительно 15 часов, исходя из данных, полученных у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг 14C-абиратерона ацетата примерно 88 % радиоактивной дозы обнаруживалось в кале и около 5 % — в моче. Основными компонентами, выделяющимися с калом, являются неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (примерно 55 % и 22 % от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс A и B по классификации Child-Pugh соответственно) и в контрольной группе здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг повышалось примерно на 11 % и 260 % у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести соответственно. Средний период полувыведения абиратерона удлинялся примерно до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и до 19 часов — у пациентов со средней степенью тяжести.

В другом исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у 8 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh) и у 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени AUC абиратерона увеличивалась на 600 %, а доля несвязанного активного вещества — на 80 %.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не требуется.

Препарат Абиратерон-Виста следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Препарат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в процессе лечения абиратерона ацетатом, может потребоваться приостановка лечения и коррекция дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и в контрольной группе пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе. При применении препарата пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, снижение дозы не требуется. Однако препарат Абиратерон-Виста следует назначать с осторожностью пациентам с раком предстательной железы и тяжелой почечной недостаточностью, поскольку клинические данные по применению абиратерона ацетата у таких пациентов отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Абиратерон-Виста показано для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

• впервые диагностированного метастатического гормончувствительного рака предстательной железы высокого риска у взрослых мужчин в комбинации с андрогенной депривационной терапией;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогеновой блокады, которым химиотерапия клинически не показана;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предыдущей химиотерапии с применением доцетаксела.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам лекарственного средства.
• Лекарственное средство Абиратерон-Виста противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда-Пью) (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
• Лекарственное средство Абиратерон-Виста в комбинации с преднизоном или преднизолоном противопоказано в комбинации с Ra-223.

Особые меры безопасности.

Благодаря механизму действия лекарственное средство Абиратерон-Виста может оказывать влияние на развитие плода, поэтому беременные женщины и женщины репродуктивного возраста должны надевать защитные перчатки при работе с лекарственным средством.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Данное лекарственное средство может представлять опасность для водной среды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние пищи на абиратерона ацетат

Применение лекарственного средства Абиратерон-Виста вместе с пищей значительно повышает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства вместе с пищей не установлены, поэтому лекарственное средство Абиратерон-Виста нельзя применять одновременно с пищей (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Влияние других лекарственных средств на абиратерон

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которым сначала применяли рифампицин — мощный индуктор CYP3A4 — в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней, а затем однократную дозу 1000 мг абиратерона ацетата, средний уровень AUC∞ абиратерона в плазме крови снижался на 55 %.

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой обыкновенный Hypericum perforatum), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Влияние абиратерона на другие лекарственные средства

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В ходе исследования, целью которого было определение эффектов абиратерона ацетата (в комбинации с преднизоном) на однократную дозу субстрата CYP2D6 — декстрометорфана — AUC декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось на 33 %.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерона ацетат в комбинации с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, особенно с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, метаболизирующегося CYP2D6 и имеющего узкий терапевтический индекс. К таким лекарственным средствам, в частности, относятся метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (для трёх последних необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболитов).

В ходе исследования взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона одновременно с однократной дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46 %, AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV снижалась на 10 %. Хотя эти результаты указывают на отсутствие клинически значимого увеличения системного воздействия лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно с помощью CYP2C8, при одновременном применении с абиратерона ацетатом за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом. Примеры лекарственных средств, метаболизирующихся CYP2C8, включают пиоглитазон и репаглинид (см. раздел «Особенности применения»).

Основные метаболиты абиратерона — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона — in vitro продемонстрировали ингибирование транспортера OATP1B1. В результате это может привести к повышению концентрации лекарственных средств, выводящихся с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортер-зависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Поскольку андроген-депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять лекарственное средство Абиратерон-Виста с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или препаратами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты (см. раздел «Особенности применения»).

Применение со спиронолактоном

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов, что может привести к повышению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение со спиронолактоном не рекомендуется.

Особенности применения.

Артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов.

Абиратерона ацетат может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости в организме (см. раздел «Побочные реакции») вследствие повышения уровня минералокортикоидов, что является результатом подавления CYP17. Одновременное применение кортикостероидов подавляет активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять лекарственное средство при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, а также у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Абиратерон-Виста следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из исследований III фазы с применением абиратерона ацетата исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), значение фракции выброса левого желудочка ˂ 50 %. Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана, исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, требующими медицинского вмешательства. Безопасность применения лекарственного средства для пациентов с фракцией выброса левого желудочка ˂50 % или сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от II до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения пациентов с высоким риском развития застойной сердечной недостаточности (например, с сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности (например, с помощью эхокардиограммы).

Следует лечить сердечную недостаточность и оптимизировать сердечную функцию перед началом терапии лекарственным средством Абиратерон-Виста. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. В течение лечения следует измерять артериальное давление, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферические отеки) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и далее ежемесячно, отклонения следует корректировать. У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне применения лекарственного средства Абиратерон-Виста, наблюдалось удлинение интервала QT. При клинически значимых отклонениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения препаратом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, что требовало отмены лечения или коррекции дозы лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз перед применением лекарственного средства Абиратерон-Виста, а также каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно. В случае развития клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) превышает верхний предел нормы более чем в 5 раз, лечение лекарственным средством Абиратерон-Виста следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Возобновить лечение с применением сниженной дозы абиратерона ацетата можно только при условии нормализации функции печени у пациента до исходного уровня (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае развития тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ в 20 раз превышает верхнюю границу нормы) лекарственное средство следует отменить и в дальнейшем избегать назначения абиратерона. Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не участвовали в клинических исследованиях, поэтому отсутствуют данные о применении лекарственного средства Абиратерон-Виста этой группе пациентов.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Следует с осторожностью применять лекарственное средство Абиратерон-Виста пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Не следует применять лекарственное средство Абиратерон-Виста пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из них имели летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и стрессовые ситуации

В случае отмены преднизона или преднизолона следует тщательно контролировать состояние пациента на признаки недостаточности коры надпочечников. Если прием абиратерона продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента на признаки избытка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костей.

У мужчин с метастатическим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение абиратерона ацетата в комбинации с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предыдущее применение кетоконазола

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к абиратерону у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение глюкокортикоидов может усиливать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом следует часто измерять уровень сахара в крови.

Гипогликемия

Сообщалось о случаях гипогликемии при применении абиратерона ацетата вместе с преднизоном/преднизолоном у пациентов с риском развития сахарного диабета, которые получали пиоглитазон или репаглинид (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); поэтому следует контролировать уровень сахара в крови у пациентов с сахарным диабетом.

Применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения абиратерона ацетата с цитотоксической химиотерапией не установлена.

Потенциальные риски.

У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты, включая тех, кто проходит терапию лекарственным средством Абиратерон-Виста, могут возникать анемия и сексуальная дисфункция.

Влияние на скелетно-мышечную систему.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, которые применяли абиратерона ацетат. У некоторых пациентов развивался рабдомиолиз, в основном такие явления возникали в течение первых 6 месяцев терапии и исчезали после отмены лекарственного средства. Следует быть осторожными при одновременном применении лекарственного средства Абиратерон-Виста и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии/рабдомиолиза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Абиратерон-Виста с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива, из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223.

Из-за повышенного риска переломов и тенденции к повышенной летальности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с мало выраженными симптомами, наблюдавшихся в клинических исследованиях, лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано. Не рекомендуется начинать дальнейшее лечение Ra-223 менее чем через 5 дней после последнего приема лекарственного средства Абиратерон-Виста в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Вспомогательные вещества.

В состав лекарственного средства Абиратерон-Виста входит лактоза. В случае установления непереносимости сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

1 таблетка лекарственного средства Абиратерон-Виста 250 мг содержит 6,8 мг натрия, а 1 таблетка лекарственного средства Абиратерон-Виста 500 мг содержит 13,6 мг натрия, поэтому пациентам, которые применяют натрий-контролируемую диету, следует быть осторожными при применении лекарственного средства.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста.

Данные о применении лекарственного средства Абиратерон-Виста беременным женщинам отсутствуют. Данное лекарственное средство противопоказано женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Данные о наличии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует использовать презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент ведет половую жизнь с женщиной репродуктивного возраста, то следует использовать презерватив в сочетании с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Беременность. Лекарственное средство Абиратерон-Виста не применять женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Период лактации. Лекарственное средство Абиратерон-Виста не применять женщинам.

Фертильность. Лекарственное средство Абиратерон-Виста влияло на фертильность животных в ходе исследований, однако это влияние было обратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Абиратерон-Виста не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Абиратерон-Віста должен назначать врач.

Лекарственное средство следует принимать натощак (не менее чем через 2 часа после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения лекарственного средства Абиратерон-Віста). Таблетку принимать целиком, не разжевывая и не измельчая.

Рекомендуется запивать водой.

Рекомендуемая доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг или 2 таблетки по 500 мг) в виде однократной суточной дозы, которую нельзя принимать вместе с едой. Применение лекарственного средства вместе с едой увеличивает системное воздействие абиратерона.

Дозировка преднизона или преднизолона.

Для лечения впервые диагностированного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 5 мг один раз в сутки.

Лекарственное средство применяют в комбинации с преднизоном или преднизолоном. Для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг в сутки.

Пациентам, которым не проводили хирургическую кастрацию, следует продолжать медикаментозную кастрацию аналогом ГнРГ на протяжении всего периода лечения лекарственным средством Абиратерон-Віста.

Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровня сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно. Ежемесячно следует контролировать уровень артериального давления, сывороточного калия и задержки жидкости. Пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с анамнезом гипокалиемии или у пациентов, у которых развивается гипокалиемия во время лечения лекарственным средством Абиратерон-Віста, следует поддерживать уровень калия ≥4,0 ммоль/л.

Пациентам, у которых развивается токсичность ≥3 степени, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Лечение лекарственным средством Абиратерон-Віста можно возобновить только после того, как симптомы токсичности снизятся до 1 степени или исчезнут.

В случае пропуска суточной дозы как абиратерона ацетата, так и преднизона или преднизолона, лечение следует возобновить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность.

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в пять раз) (см. раздел «Особенности применения»). Возобновление лечения возможно после нормализации уровня функции печени с уменьшенной дозы лекарственного средства — 500 мг (2 таблетки) один раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз каждые 2 недели в течение 3 месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если признаки гепатотоксичности появляются при приеме уменьшенной дозы 500 мг в сутки, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема лекарственного средства развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не возобновлять.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда-Пью в анамнезе коррекция дозы не требуется.

Было показано, что средняя печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда-Пью) увеличивала системное воздействие перорально применяемого абиратерона в дозе 1000 мг один раз в сутки в 4 раза. Отсутствуют данные о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Предсказать коррекцию дозы невозможно.

Следует тщательно взвесить возможность применения лекарственного средства Абиратерон-Віста пациентам со средней печеночной недостаточностью: польза от лечения должна значительно превышать потенциальный риск. Лекарственное средство Абиратерон-Віста нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Отсутствует клинический опыт применения лекарственного средства пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона у данной категории пациентов.

Дети.

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Передозировка.

Опыт передозировки лекарственным средством Абиратерон-Віста ограничен. Специфического антидота не существует.

Лечение. В случае передозировки прием лекарственного средства Абиратерон-Віста следует прекратить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг на предмет аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

Побочные реакции.

В объединённом анализе побочных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических исследований III фазы при приёме абиратерона с частотой ≥10 %, были периферические отёки, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня АЛТ и/или АСТ. Другие важные побочные реакции включали нарушения со стороны сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Абиратерон может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. В ходе клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших абиратерон, по сравнению с теми, кто принимал плацебо: гипокалиемия — 18 % против 8 %, артериальная гипертензия — 22 % против 16 % и задержка жидкости (периферические отёки) — 23 % против 17 % соответственно. У пациентов, получавших лечение абиратероном, гипокалиемия и артериальная гипертензия III и IV степени по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдались у 6 % против 1 % пациентов соответственно, артериальная гипертензия — у 7 % против 5 % пациентов соответственно и задержка жидкости (периферические отёки) — у 1 % против 1 % пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корригировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный приём кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе исследований у пациентов с метастатическим раком простаты, получавших аналог ГнРГ или у которых была проведена орхиэктомия, абиратерон применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг в сутки в зависимости от показания).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период при применении абиратерона, приведены в таблице по категориям частоты проявлений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести проявлений.

Системы органов	Побочные реакции и частота
Инфекции и инвазии	Очень часто: инфекции мочевыводящих путей
	Часто: сепсис
Со стороны эндокринной системы	Нечасто: нарушение функции надпочечников.
Со стороны метаболизма и пищеварения	Очень часто: гипокалиемия.
	Часто: гипертриглицеридемия.
Со стороны сердца	Часто: сердечная недостаточность*, стенокардия, фибрилляция предсердий, тахикардия.
	Нечасто: другие виды аритмий.
	Частота неизвестна: инфаркт миокарда, удлинение интервала QT (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Со стороны сосудистой системы	Очень часто: артериальная гипертензия.
Со стороны дыхательной системы	Редко: аллергический альвеолит
Со стороны желудочно-кишечной системы	Очень часто: диарея.
	Часто: диспепсия.
Со стороны печеночно-желчной системы	Очень часто: повышение уровня (АЛТ), повышение уровня (АСТ)b. Редко: фульминантный гепатит, острая печеночная недостаточность
Со стороны иммунной системы:	Неизвестно: анафилактические реакции.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто: сыпь
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани	Нечасто: миопатия, рабдомиолиз.
Со стороны мочевыделительной системы	Часто: гематурия.
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто: периферические отеки.
Повреждения, отравления и осложнения процедур	Часто: переломы**.

*Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и снижение фракции выброса.

** Переломы, включая остеопороз и все виды переломов, за исключением патологических переломов.

а Спонтанные сообщения в постмаркетинговый период.

b Повышение уровня АЛТ и/или АСТ, включая повышение АЛТ, повышение АСТ, нарушение функции печени.

Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерон: гипокалиемия (5 %); инфекции мочевыводящих путей (2 %), повышение уровня АЛТ и/или АСТ (4 %), артериальная гипертензия (6 %), переломы (2 %); периферические отеки, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (1 %).

Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались у <1 % пациентов. Побочные реакции IV степени по шкале СТСАЕ, такие как инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня АЛТ и/или АСТ, гипокалиемия, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и переломы, наблюдались у <1 % пациентов.

Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормоночувствительной популяции (исследование 3011). О гипертензии сообщали у 36,7 % пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8 % и 20,2 % в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4 % пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2 % и 14,9 % в исследованиях 301 и 302 соответственно.

Частота и тяжесть нежелательных реакций были выше в подгруппе пациентов с базовым показателем состояния по ECOG 2, а также у пациентов пожилого возраста (≥75 лет).

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические события в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее применялась химиотерапия) или сердечная недостаточность от II до IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), а также со значением фракции выброса левого желудочка <50 %. Все пациенты, участвовавшие в исследованиях (те, кто принимал абиратерон, и те, кто получал плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что ассоциировалось с развитием диабета, инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения и внезапной сердечной смерти. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций в ходе фазы III исследований среди пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была следующей: фибрилляция предсердий — 2,6 % против 2,0 %, тахикардия — 1,9 % против 1,0 %, стенокардия — 1,7 % против 0,8 %, сердечная недостаточность — 0,7 % против 0,2 %, аритмия — 0,7 % против 0,5 %.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших ацетат абиратерона. Исследования III фазы клинических испытаний показали, что гепатотоксичность III и IV степени (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) наблюдалась примерно у 6 % пациентов, которым применяли абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев лечения.

В исследовании 3011 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4 % пациентов, получавших ацетат абиратерона. Применение ацетата абиратерона было прекращено у 10 пациентов из-за гепатотоксичности; из них 2 пациента имели гепатотоксичность II степени, 6 — гепатотоксичность III степени, а 2 — гепатотоксичность IV степени без летальных исходов. В клинических исследованиях III фазы нарушения функции печени чаще наблюдались у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, по сравнению с пациентами с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или АСТ более чем в 5 раз или повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях наблюдалось значительное повышение показателей функциональных проб печени. У этих пациентов с нормальной функцией печени до лечения отмечалось повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15–40 раз от верхней границы нормы и повышение уровня билирубина в 2–6 раз от верхней границы нормы. После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб; одному пациенту возобновили применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность III–IV степени с повышением уровня АЛТ или АСТ наблюдалась у 35 (6,5 %) пациентов, получавших ацетат абиратерона. Повышение уровня аминотрансфераз было скорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печени и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после последней дозы ацетата абиратерона). В клинических исследованиях III фазы о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщали у 1,1 % пациентов, получавших ацетат абиратерона, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. Летальных исходов не зафиксировано.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был снижен за счет исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных проб до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и АСТ, превышавшим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы, билирубина > 1,5 раза от верхней границы нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и АСТ, превышавшим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы при отсутствии метастазов в печени и более чем в 5 раз от верхней границы нормы при наличии метастазов в печени. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печени, а также пациенты с исходным показателем АЛТ и АСТ, превышавшим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживали и контролировали путем прерывания лечения и повторного его назначения только после возвращения печеночных проб пациента к базовому уровню. Пациентам с повышением уровня АЛТ или АСТ более чем в 20 раз от верхней границы нормы повторное лечение не назначали. Безопасность повторного назначения лечения этим пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуется особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки 250 мг: 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 12 блистеров в картонной коробке.

Для дозировки 500 мг: 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ремедика Лимитед

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Ахарнон, Лимасол Индастрейл Эстейт, Лимасол, 3056 Кипр