Abiraterone-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ABIRATERONE-VISTA

Composizione:

Principio attivo: acetato di abiraterone;

1 compressa rivestita con film contiene 250 mg o 500 mg di acetato di abiraterone;

Eccipienti: lattosio monoidrato; sodio carbossimetilcellulosa, tipo A; povidone; laurilsolfato sodico; cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio;

Composizione del rivestimento: alcool polivinilico (E 1203), biossido di titanio (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Dosaggio da 250 mg - compresse rivestite con film di colore bianco o quasi bianco, forma ovale, con incisione «250» su un lato;

Dosaggio da 500 mg - compresse rivestite con film di colore viola, forma ovale, con incisione «500» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Sostanze utilizzate nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Altri antagonisti ormonali e sostanze simili. Abiraterone. Codice ATC L02B X03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d’azione

L’acetato di abiraterone viene metabolizzato in vivo in abiraterone, un inibitore della biosintesi degli androgeni. In particolare, l’abiraterone inibisce selettivamente l’enzima 17α-idrossilasi/C17,20-liasi (CYP17). Questo enzima è necessario per la biosintesi degli androgeni nei tessuti testicolari, nella corteccia del surrene e nel tumore della prostata. Il CYP17 catalizza la trasformazione del pregnenolone e della progesterone nei precursori del testosterone, DHEA e androstenedione, rispettivamente, mediante idrossilazione 17α e scissione del legame C17,20. L’inibizione del CYP17 determina anche un aumento della produzione di mineralcorticoidi da parte delle ghiandole surrenali (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il carcinoma della prostata sensibile agli androgeni risponde al trattamento che riduce i livelli di androgeni. Tuttavia, le terapie mirate a ridurre i livelli di androgeni, come l’uso di agonisti dell’ormone liberatore di ormone luteinizzante (LHRH) o l’orchiectomia, riducono la produzione di androgeni nei testicoli, ma non influiscono sulla produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali o del tessuto tumorale. Il trattamento con il medicinale Abiraterone-Vista riduce i livelli plasmatici di testosterone a valori non rilevabili quando somministrato contemporaneamente agli agonisti dell’LHRH (o dopo orchiectomia).

Farmacodinamica.

L’acetato di abiraterone riduce i livelli plasmatici di testosterone e di altri androgeni più efficacemente rispetto agli agonisti dell’LHRH o all’orchiectomia. Questo effetto è dovuto all’inibizione selettiva del CYP17, enzima essenziale per la biosintesi degli androgeni. L’antigene specifico della prostata (PSA) è un marcatore biologico nei pazienti affetti da carcinoma della prostata. In uno studio clinico di Fase III condotto su pazienti con malattia metastatica dopo fallimento della chemioterapia a base di taxani, una riduzione del livello di PSA ≥ 50% rispetto al valore basale è stata osservata nel 38% dei pazienti trattati con acetato di abiraterone, rispetto al 10% dei pazienti trattati con placebo.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di abiraterone e acetato di abiraterone è stata studiata in volontari sani, pazienti con carcinoma prostatico metastatico e pazienti senza cancro ma con insufficienza epatica o renale. L’acetato di abiraterone viene rapidamente metabolizzato in vivo in abiraterone, inibitore della biosintesi degli androgeni.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale a digiuno di acetato di abiraterone, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 2 ore.

La somministrazione di acetato di abiraterone con cibo, rispetto alla somministrazione a digiuno, determina un aumento di circa 10 volte dell’AUC e quasi 17 volte del Cmax di abiraterone. L’esposizione sistemica ad abiraterone dipende dal contenuto lipidico del pasto. Pertanto, l’assunzione di acetato di abiraterone con cibo può potenzialmente causare una variabilità dell’effetto sistemico del farmaco. Di conseguenza, il medicinale Abiraterone-Vista non deve essere assunto con cibo.

Il medicinale deve essere assunto a digiuno (almeno 2 ore dopo l’ultimo pasto e almeno 1 ora prima del successivo). Le compresse devono essere deglutite intere con un adeguato quantitativo di liquido (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

Il legame di abiraterone marcato con 14C alle proteine plasmatiche umane è del 99,8%. Il volume di distribuzione è di 5630 l, indicando una diffusa distribuzione nei tessuti periferici.

Biometabolismo

Dopo somministrazione orale di acetato di abiraterone marcato con 14C sotto forma di capsule, l’acetato di abiraterone viene idrolizzato ad abiraterone, che successivamente subisce reazioni di solfatazione, idrossilazione e ossidazione, principalmente a livello epatico. La maggior parte del radiofarmaco circolante (circa il 92%) è presente sotto forma di metaboliti di abiraterone. Tra i 15 metaboliti identificabili, due metaboliti principali – il solfato di abiraterone e il solfato di N-ossido di abiraterone – rappresentano circa il 43% ciascuno dell’attività radioattiva totale.

Eliminazione

La semivita media di eliminazione di abiraterone dal plasma è di circa 15 ore, sulla base di dati ottenuti in volontari sani. Dopo somministrazione orale di 1000 mg di acetato di abiraterone marcato con 14C, circa l’88% della dose radioattiva è stata recuperata nelle feci e circa il 5% nell’urina. I principali componenti eliminati con le feci sono l’acetato di abiraterone inalterato e abiraterone (circa il 55% e il 22% della dose somministrata, rispettivamente).

Pazienti con insufficienza epatica

La farmacocinetica dell’acetato di abiraterone è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh, rispettivamente) e in un gruppo di controllo di volontari sani. L’esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg è aumentata di circa l’11% e il 260% nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, rispettivamente. La semivita media di eliminazione di abiraterone si è prolungata a circa 18 ore nei pazienti con insufficienza epatica lieve e a circa 19 ore in quelli con insufficienza epatica moderata.

In un ulteriore studio, la farmacocinetica di abiraterone è stata valutata in 8 pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) e in 8 volontari sani con funzionalità epatica normale. Rispetto ai volontari sani, nei pazienti con grave compromissione epatica l’AUC di abiraterone è aumentata del 600% e la frazione di principio attivo non legato è aumentata dell’80%.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario un aggiustamento posologico.

Il medicinale Abiraterone-Vista deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata e solo se il beneficio terapeutico supera chiaramente i potenziali rischi (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti che sviluppano epatotossicità durante il trattamento con acetato di abiraterone, può essere necessario sospendere temporaneamente il trattamento e aggiustare la dose (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con insufficienza renale

La farmacocinetica dell’acetato di abiraterone è stata confrontata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi e in un gruppo di controllo con funzionalità renale normale. L’esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg non è aumentata nei pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi. Non è necessario ridurre la dose nei pazienti con insufficienza renale, compresa quella grave. Tuttavia, il medicinale Abiraterone-Vista deve essere prescritto con cautela ai pazienti con carcinoma della prostata e insufficienza renale grave, poiché dati clinici sull’uso di acetato di abiraterone in questa popolazione sono mancanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Abiraterone-Vista è indicato in associazione con prednisone o prednisolone per il trattamento di:

• carcinoma della prostata metastatico ormono-sensibile di alto rischio appena diagnosticato negli uomini adulti, in combinazione con terapia di privazione androgenica;
• carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione negli uomini adulti con malattia asintomatica o con sintomi lievi dopo fallimento della terapia androgenica e nei quali la chemioterapia non è clinicamente indicata;
• carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione negli uomini adulti la cui malattia progredisce durante o dopo una precedente chemioterapia a base di docetaxel.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Abiraterone-Vista è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile.
• Insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Abiraterone-Vista in associazione con prednisone o prednisolone è controindicato in combinazione con Ra-223.

Misure precauzionali di sicurezza.

A causa del meccanismo d’azione, Abiraterone-Vista può avere effetti sullo sviluppo del feto; pertanto le donne in gravidanza e quelle in età fertile devono indossare guanti protettivi quando manipolano il medicinale.

Qualsiasi quantità non utilizzata del medicinale o i rifiuti devono essere smaltiti secondo le normative locali. Questo medicinale può rappresentare un pericolo per l’ambiente acquatico.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto del cibo sull’acetato di abiraterone

L’assunzione di Abiraterone-Vista con il cibo aumenta significativamente l’assorbimento dell’acetato di abiraterone. L’efficacia e la sicurezza dell’assunzione del medicinale con il cibo non sono state stabilite; pertanto Abiraterone-Vista non deve essere assunto con il cibo (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto di altri medicinali sull’abiraterone

In uno studio sulla farmacocinetica delle interazioni con volontari sani, inizialmente trattati con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, alla dose di 600 mg al giorno per 6 giorni, seguita da una dose singola di 1000 mg di acetato di abiraterone, la media dell’AUC∞ di abiraterone nel plasma è risultata ridotta del 55%.

È necessario evitare l’uso di potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erba di San Giovanni Hypericum perforatum), salvo in assenza di alternative terapeutiche.

In uno studio clinico separato con volontari sani, la somministrazione contemporanea di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dell’abiraterone.

Effetto dell’abiraterone su altri medicinali

L’abiraterone è un inibitore degli enzimi epatici CYP2D6 e CYP2C8, coinvolti nel metabolismo dei farmaci. In uno studio volto a determinare gli effetti dell’acetato di abiraterone (con prednisone) su una dose singola del substrato CYP2D6 destrometorfano, l’AUC del destrometorfano è aumentata di circa 2,9 volte. L’AUC24 del dextrorfan, metabolita attivo del destrometorfano, è aumentata del 33%.

Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di acetato di abiraterone con medicinali attivati o metabolizzati dal CYP2D6, in particolare con farmaci dotati di stretto indice terapeutico. Si dovrà pertanto considerare la possibilità di ridurre la dose del medicinale metabolizzato dal CYP2D6 e dotato di stretto indice terapeutico. Tra questi farmaci figurano, in particolare: metoprololo, propranololo, desipramina, venlafaxina, aloperidolo, risperidone, propafenone, flecaïnide, codeina, ossicodone, tramadolo (per gli ultimi tre è necessario il CYP2D6 per la formazione dei metaboliti analgesici attivi).

In uno studio sull’interazione farmacologica CYP2C8 con volontari sani, la somministrazione di pioglitazone con una dose singola di 1000 mg di acetato di abiraterone ha determinato un aumento del 46% dell’AUC del pioglitazone, mentre l’AUC di ciascuno dei metaboliti attivi del pioglitazone (M-III e M-IV) è diminuita del 10%. Benché questi risultati indichino l’assenza di un aumento clinicamente significativo dell’esposizione sistemica dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8, è necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di tossicità quando si somministrano contemporaneamente substrati del CYP2C8 con stretto indice terapeutico. Esempi di medicinali metabolizzati dal CYP2C8 includono pioglitazone e repaglinide (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

I principali metaboliti dell’abiraterone – solfato di abiraterone e solfato di N-ossido di abiraterone – in vitro hanno dimostrato di inibire il trasportatore OATP1B1. Di conseguenza, ciò potrebbe portare ad un aumento della concentrazione di medicinali eliminati tramite OATP1B1. Non sono disponibili dati clinici per confermare interazioni dipendenti dal trasportatore.

Medicinali che prolungano l’intervallo QT

Poiché la terapia di privazione androgenica può causare un prolungamento dell’intervallo QT, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di Abiraterone-Vista con medicinali che possono prolungare l’intervallo QT o con farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare tipo torsione di punta, come antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, farmaci antipsicotici (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Uso con spironolattone

Lo spironolattone si lega ai recettori degli androgeni, il che può portare ad un aumento del livello dell’antigene prostatico specifico (PSA). L’uso concomitante con abiraterone non è raccomandato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica e insufficienza cardiaca dovute all'eccesso di mineralcorticoidi.

Abiraterone acetato può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica (vedere sezione «Effetti indesiderati») a causa dell'aumento dei livelli di mineralcorticoidi risultante dall'inibizione della CYP17. L'uso concomitante di corticosteroidi inibisce l'attività dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), riducendo così la frequenza e la gravità di questi effetti indesiderati. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti in cui l'aggravamento della malattia di base può manifestarsi con aumento della pressione arteriosa, ipokaliemia (in pazienti in trattamento con glicosidi cardiaci) o ritenzione idrica, ad esempio in caso di insufficienza cardiaca, angina grave o instabile, recente infarto del miocardio o aritmia ventricolare, e nei pazienti con grave insufficienza renale.

Abiraterone-Vista deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari. Negli studi di fase III con abiraterone acetato sono stati esclusi pazienti con ipertensione non controllata, malattie cardiache clinicamente significative, come infarto del miocardio o eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina grave o instabile, insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la scala NYHA (studio con pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca da grado II a IV (studio con pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata), con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%. Negli studi con pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata, sono stati esclusi pazienti con fibrillazione atriale e altre aritmie cardiache che richiedevano intervento medico. Non è stata stabilita la sicurezza dell'uso del medicinale nei pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50% o insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la scala NYHA (studio con pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca da grado II a IV (studio con pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata) (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare il trattamento in pazienti con significativo rischio di insufficienza cardiaca congestizia (ad esempio con insufficienza cardiaca, ipertensione non controllata o cardiopatia ischemica in anamnesi), si deve effettuare una valutazione della funzione cardiaca (ad esempio mediante ecocardiogramma).

L'insufficienza cardiaca deve essere trattata e la funzione cardiaca ottimizzata prima di iniziare la terapia con Abiraterone-Vista. È necessario controllare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica. Durante il trattamento, la pressione arteriosa, i livelli di potassio, la ritenzione idrica (aumento del peso corporeo, edema periferico) e altri segni di insufficienza cardiaca congestizia devono essere monitorati ogni 2 settimane per i primi 3 mesi e successivamente ogni mese; eventuali anomalie devono essere corrette. In pazienti in cui si è verificata ipokaliemia durante il trattamento con Abiraterone-Vista, è stato osservato un allungamento dell'intervallo QT. In caso di alterazioni clinicamente significative della funzione cardiaca, si deve effettuare un trattamento appropriato e, se necessario, considerare l'opportunità di interrompere il trattamento con il medicinale (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Epatotossicità e insufficienza epatica.

Negli studi clinici sono stati riportati casi di marcato aumento degli enzimi epatici, che ha richiesto l'interruzione del trattamento o l'aggiustamento della dose del medicinale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I livelli sierici delle transaminasi devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento con Abiraterone-Vista, ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di terapia e successivamente ogni mese. In caso di comparsa di sintomi clinici o segni che indichino lo sviluppo di epatotossicità, i livelli delle transaminasi sieriche devono essere determinati immediatamente. Se i livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superano di oltre 5 volte il limite superiore della norma, il trattamento con Abiraterone-Vista deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una valutazione accurata della funzionalità epatica. Il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta di abiraterone acetato solo dopo la normalizzazione della funzionalità epatica al livello basale del paziente (vedere sezione «Modalità e posologia»).

In caso di epatotossicità grave (livelli di ALT o AST superiori di 20 volte al limite superiore della norma), il medicinale deve essere sospeso e l'uso successivo di abiraterone deve essere evitato. I pazienti con epatite virale in fase attiva non sono stati inclusi negli studi clinici, pertanto non ci sono dati sull'uso di Abiraterone-Vista in questo gruppo di pazienti.

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di dosi ripetute di abiraterone acetato in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo la scala Child-Pugh). Abiraterone-Vista deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica moderata e solo se il beneficio terapeutico supera significativamente i potenziali rischi (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità e posologia»). Abiraterone-Vista non deve essere usato in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità e posologia»).

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica acuta e di epatite fulminante, alcuni dei quali con esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sospensione dei corticosteroidi e situazioni di stress.

In caso di sospensione di prednisone o prednisolone, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per segni di insufficienza surrenalica. Se il trattamento con abiraterone prosegue dopo la sospensione dei corticosteroidi, lo stato del paziente deve essere monitorato per segni di eccesso di mineralcorticoidi.

Se un paziente è sottoposto a una grave situazione di stress, potrebbero essere indicati dosaggi più elevati di prednisone o prednisolone durante e dopo tale situazione.

Densità ossea.

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico (carcinoma prostatico resistente alla castrazione) è possibile una riduzione della densità minerale ossea. L'uso di abiraterone acetato in combinazione con glucocorticoidi può aggravare questo effetto.

Precedente uso di chetoconazolo.

Si può prevedere una minore sensibilità ad abiraterone nei pazienti precedentemente trattati con chetoconazolo.

Iperglicemia.

L'uso di glucocorticoidi può aumentare l'iperglicemia; pertanto, nei pazienti con diabete mellito, il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato frequentemente.

Ipopglicemia.

Sono stati riportati casi di ipoglicemia con l'uso di abiraterone acetato in combinazione con prednisone/prednisolone in pazienti a rischio di diabete che assumevano pioglitazone o repaglinide (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, nei pazienti con diabete mellito, il livello di glucosio nel sangue deve essere controllato.

Uso con chemioterapia.

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia dell'uso concomitante di abiraterone acetato con chemioterapia citotossica.

Rischi potenziali.

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, inclusi quelli in trattamento con Abiraterone-Vista, possono verificarsi anemia e disfunzione sessuale.

Effetto sul sistema muscoloscheletrico.

Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi in pazienti che assumevano abiraterone acetato. In alcuni pazienti si è sviluppata rabdomiolisi, che si è verificata principalmente nei primi 6 mesi di terapia e si è risolta dopo l'interruzione del medicinale. Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di Abiraterone-Vista con medicinali associati allo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi.

Interazioni con altri medicinali.

Si deve evitare l'uso concomitante di Abiraterone-Vista con potenti induttori della CYP3A4, salvo nei casi in cui non esista un'alternativa terapeutica, a causa del rischio di riduzione dell'esposizione sistemica ad abiraterone (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Combinazione di abiraterone e prednisone/prednisolone con Ra-223.

A causa del rischio aumentato di fratture e della tendenza a un aumento della mortalità osservata negli studi clinici in pazienti con carcinoma prostatico asintomatico o con sintomi lievi, il trattamento con abiraterone e prednisone/prednisolone in combinazione con Ra-223 è controindicato. Non è raccomandato iniziare un ulteriore trattamento con Ra-223 meno di 5 giorni dopo l'ultima dose di Abiraterone-Vista in combinazione con prednisone/prednisolone.

Sostanze ausiliarie.

Abiraterone-Vista contiene lattosio. In caso di intolleranza ai carboidrati, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Una compressa di Abiraterone-Vista 250 mg contiene 6,8 mg di sodio, una compressa di Abiraterone-Vista 500 mg contiene 13,6 mg di sodio; pertanto, i pazienti che seguono una dieta controllata nel sodio devono usare cautela nell'assunzione del medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Non ci sono dati sull'uso di Abiraterone-Vista in donne in gravidanza. Questo medicinale è controindicato in donne che potenzialmente possono rimanere in gravidanza.

Contraccezione in uomini e donne.

Non ci sono dati sulla presenza di abiraterone o dei suoi metaboliti nello sperma. Si deve usare il preservativo durante i rapporti sessuali con una donna in gravidanza. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, si deve usare il preservativo in combinazione con altri metodi contraccettivi efficaci. Studi sugli animali hanno dimostrato la presenza di tossicità riproduttiva.

Gravidanza. Abiraterone-Vista non deve essere usato in donne. Abiraterone acetato è controindicato in donne in gravidanza e in donne che potenzialmente possono rimanere in gravidanza.

Periodo di allattamento. Abiraterone-Vista non deve essere usato in donne.

Fertilità. Abiraterone-Vista ha influenzato la fertilità negli animali durante gli studi, ma tale effetto era reversibile.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Abiraterone-Vista non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale Abiraterone-Vista deve essere prescritto da un medico.

Il medicinale deve essere assunto a digiuno (almeno 2 ore dopo l'ultimo pasto e non assumere cibo per almeno 1 ora dopo l'assunzione del medicinale Abiraterone-Vista). Le compresse devono essere inghiottite intere, senza masticarle né frantumarle.

Si raccomanda di assumere il medicinale con acqua.

La dose raccomandata di abiraterone è di 1000 mg (4 compresse da 250 mg oppure 2 compresse da 500 mg) come dose unica giornaliera, che non deve essere assunta con il cibo. L'assunzione del medicinale con il cibo aumenta l'esposizione sistemica all'abiraterone.

Dosi di prednisone o prednisolone.

Per il trattamento del carcinoma prostatico appena diagnosticato, la dose raccomandata di prednisone o prednisolone è di 5 mg al giorno.

Il medicinale deve essere utilizzato in combinazione con prednisone o prednisolone. Per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, la dose raccomandata di prednisone o prednisolone è di 10 mg al giorno.

Ai pazienti che non hanno subito una castrazione chirurgica, deve essere continuata la castrazione medica con un analogo del GnRH durante tutto il trattamento con il medicinale Abiraterone-Vista.

Prima dell'inizio del trattamento con abiraterone, è necessario effettuare un controllo dei livelli sierici delle transaminasi e monitorarli ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento, poi mensilmente. Deve essere monitorata mensilmente la pressione arteriosa, il livello sierico di potassio e la ritenzione idrica. I pazienti con alto rischio di insufficienza cardiaca congestizia devono essere monitorati ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento e successivamente ogni mese (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Nei pazienti con anamnesi di ipokaliemia o nei quali si sviluppi ipokaliemia durante il trattamento con il medicinale Abiraterone-Vista, si deve mantenere il livello di potassio ≥4,0 mM.

Nei pazienti in cui si manifesti tossicità di grado ≥3, compresa ipertensione arteriosa, ipokaliemia, edema e tossicità non mineralcorticosteroidea, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche. Il trattamento con il medicinale Abiraterone-Vista può essere ripreso solo dopo che i sintomi di tossicità si siano ridotti al grado 1 o siano scomparsi.

In caso di omissione della dose giornaliera sia di acetato di abiraterone che di prednisone o prednisolone, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo con la dose giornaliera abituale.

Epatotossicità.

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso fino alla normalizzazione della funzionalità epatica nei pazienti nei quali si sviluppi epatotossicità durante il trattamento (livelli di ALT o AST superiori a 5 volte il valore normale) (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»). La ripresa del trattamento è possibile dopo la normalizzazione dei livelli di funzionalità epatica, riducendo la dose del medicinale a 500 mg (2 compresse) una volta al giorno. In questi pazienti, il monitoraggio delle transaminasi sieriche deve essere effettuato ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento e successivamente ogni mese. Se si manifestano segni di epatotossicità durante l'assunzione della dose ridotta di 500 mg al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Se nel paziente si sviluppi epatotossicità grave (livelli di ALT o AST superiori a 20 volte il limite superiore della norma) durante l'assunzione del medicinale, il trattamento con abiraterone deve essere interrotto e non deve essere ripreso in seguito.

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con insufficienza epatica di classe A secondo la classificazione di Child-Pugh, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

È stato dimostrato che l'insufficienza epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) aumenta di 4 volte l'esposizione sistemica all'abiraterone somministrato per via orale alla dose di 1000 mg una volta al giorno. Non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica ed efficacia dell'uso di dosi ripetute di acetato di abiraterone nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo la scala di Child-Pugh). Non è possibile prevedere un aggiustamento della dose.

La somministrazione del medicinale Abiraterone-Vista nei pazienti con insufficienza epatica moderata deve essere attentamente valutata: il beneficio terapeutico deve superare significativamente il rischio potenziale. Il medicinale Abiraterone-Vista non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Insufficienza renale.

I pazienti con insufficienza renale non richiedono aggiustamenti della dose di abiraterone. Non vi è esperienza clinica sull'uso del medicinale nei pazienti con carcinoma prostatico e grave insufficienza renale. Si deve procedere con cautela nell'uso di abiraterone in questa categoria di pazienti.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

L'esperienza di sovradosaggio con il medicinale Abiraterone-Vista è limitata. Non esiste un antidoto specifico.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, l'assunzione del medicinale Abiraterone-Vista deve essere interrotta e devono essere istituiti trattamento sintomatico e monitoraggio per eventuali aritmie, ipokaliemia e sintomi di ritenzione idrica. Deve essere inoltre effettuata una valutazione della funzionalità epatica.

Effetti indesiderati

Nell'analisi aggregata degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di fase III, gli effetti indesiderati con una frequenza ≥10% durante il trattamento con abiraterone sono stati: edema periferico, ipokaliemia, ipertensione arteriosa, infezioni del tratto urinario, aumento dei livelli di ALT e/o AST. Altri effetti indesiderati importanti comprendono disturbi cardiaci, epatotossicità, fratture ossee e alveolite allergica.

L'abiraterone può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica come conseguenza farmacodinamica del suo meccanismo d'azione. Negli studi clinici, le reazioni indesiderate correlate ai mineralcorticoidi previste si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con abiraterone rispetto a quelli trattati con placebo: ipokaliemia 18% contro 8%, ipertensione arteriosa 22% contro 16% e ritenzione idrica (edema periferico) 23% contro 17%, rispettivamente. Nei pazienti trattati con abiraterone, l'ipokaliemia e l'ipertensione arteriosa di grado III-IV secondo la scala di tossicità CTCAE si sono verificate rispettivamente nel 6% contro l'1% dei pazienti, l'ipertensione arteriosa nel 7% contro il 5% e la ritenzione idrica (edema periferico) nell'1% contro l'1%. Le reazioni correlate ai mineralcorticoidi possono generalmente essere gestite con successo mediante terapia farmacologica. L'assunzione concomitante di corticosteroidi riduce la frequenza e la gravità di tali effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Negli studi clinici condotti su pazienti con carcinoma prostatico metastatico trattati con analoghi del GnRH o sottoposti ad orchidectomia, l'abiraterone è stato somministrato alla dose di 1000 mg/die in associazione con prednisone o prednisolone (5 mg o 10 mg al giorno, a seconda dell'indicazione).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing con l'uso di abiraterone sono riportati nella tabella seguente, classificati per categorie di frequenza: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); non frequenti (≥1/1000, <1/100); rari (≥1/10000, <1/1000); molto rari (<1/10000) e frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Sistemi organici	Reazioni avverse e frequenza
Infezioni e infestazioni	Molto comune: infezioni del tratto urinario
	Comune: sepsi
Endocrino	Non comune: alterazione della funzione delle ghiandole surrenali.
Metabolismo e nutrizione	Molto comune: ipokaliemia.
	Comune: ipertrigliceridemia.
Cardio	Comune: scompenso cardiaco*, angina pectoris, fibrillazione atriale, tachicardia.
	Non comune: altri tipi di aritmie.
	Frequenza non nota: infarto miocardico, prolungamento dell'intervallo QT (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacodinamiche»).
Vascolare	Molto comune: ipertensione arteriosa.
Respiratorio	Raro: alveolite allergica
Gastrointestinale	Molto comune: diarrea.
	Comune: dispepsia.
Epatobiliare	Molto comune: aumento dei livelli di (ALT), aumento dei livelli di (AST)b. Raro: epatite fulminante, insufficienza epatica acuta
Immunitario:	Sconosciuto: reazioni anafilattiche.
Pelle e tessuto sottocutaneo	Comune: eruzioni cutanee
Muscolo-scheletrico e tessuto connettivo	Non comune: miopatia, rabdomiolisi.
Urinario	Comune: ematuria.
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Molto comune: edema periferico.
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Comune: fratture**.

*L'insufficienza cardiaca comprende anche insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione del ventricolo sinistro e riduzione della frazione di eiezione.

** Fratture, comprese osteoporosi e tutti i tipi di fratture, ad eccezione delle fratture patologiche.

a Segnalazioni spontanee del periodo post-marketing.

b Aumento dei livelli di ALT e/o AST, inclusi aumento di ALT, aumento di AST, alterazione della funzionalità epatica.

Reazioni avverse di grado III secondo la scala CTCAE osservate nei pazienti che assumevano abiraterone: ipokaliemia (5%); infezioni del tratto urinario (2%), aumento dei livelli di ALT e/o AST (4%), ipertensione arteriosa (6%), fratture (2%); edema periferico, insufficienza cardiaca, aritmia fibrillatoria (1%).

Reazioni avverse di grado III secondo la scala CTCAE, come ipertrigliceridemia e angina pectoris, sono state osservate in <1% dei pazienti. Reazioni avverse di grado IV secondo la scala CTCAE, come infezioni del tratto urinario, aumento dei livelli di ALT e/o AST, ipokaliemia, insufficienza cardiaca, aritmia fibrillatoria e fratture, sono state osservate in <1% dei pazienti.

La maggior parte dei casi di ipertensione arteriosa e ipokaliemia è stata osservata nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011). Sono stati riportati casi di ipertensione nel 36,7% dei pazienti nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011), rispetto all'11,8% e al 20,2% negli studi 301 e 302 rispettivamente. L'ipokaliemia è stata osservata nel 20,4% dei pazienti nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011), rispetto al 19,2% e al 14,9% negli studi 301 e 302 rispettivamente.

La frequenza e la gravità delle reazioni avverse sono state maggiori nel sottogruppo di pazienti con stato basale ECOG 2 e nei pazienti anziani (≥75 anni).

Descrizione di specifiche reazioni avverse.

Reazioni avverse cardiovascolari.

Negli studi di fase III sono stati esclusi pazienti con ipertensione arteriosa non controllata e malattie cardiache clinicamente significative, come infarto miocardico, eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina pectoris grave o instabile, insufficienza cardiaca di grado III o IV secondo la scala NYHA (studio con partecipazione di pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca da grado II a IV (studio con partecipazione di pazienti ai quali non era indicata la chemioterapia), e con valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro <50%. Tutti i pazienti arruolati negli studi (sia quelli che assumevano abiraterone che quelli che assumevano placebo) ricevevano contemporaneamente un trattamento che riduceva i livelli di androgeni mediante l'uso di agonisti del GnRH, associato all'insorgenza di diabete, infarto miocardico, alterazioni del flusso ematico cerebrale e morte cardiaca improvvisa. La frequenza delle reazioni avverse cardiovascolari durante gli studi di fase III nei pazienti che assumevano abiraterone rispetto a quelli che assumevano placebo è stata la seguente: fibrillazione atriale – 2,6% contro 2,0%, tachicardia – 1,9% contro 1,0%, angina pectoris – 1,7% contro 0,8%, insufficienza cardiaca – 0,7% contro 0,2%, aritmia – 0,7% contro 0,5%.

Epatotossicità.

Sono stati riportati casi di epatotossicità con aumento dei livelli di ALT, AST e bilirubina totale nei pazienti trattati con acetato di abiraterone. Gli studi clinici di fase III hanno mostrato che l'epatotossicità di grado III e IV (aumento di AST e ALT >5 volte il limite superiore della norma e bilirubina >1,5 volte il limite superiore della norma) si è verificata in circa il 6% dei pazienti trattati con abiraterone, generalmente nei primi tre mesi di trattamento.

Nello studio 3011, l'epatotossicità di grado III o IV si è verificata nell'8,4% dei pazienti trattati con acetato di abiraterone. Il trattamento con acetato di abiraterone è stato interrotto in 10 pazienti a causa di epatotossicità; di questi, 2 avevano epatotossicità di grado II, 6 di grado III e 2 di grado IV, senza esiti letali. Negli studi clinici di fase III, alterazioni della funzionalità epatica si sono verificate più frequentemente nei pazienti con livelli di ALT o AST elevati prima del trattamento rispetto ai pazienti con valori normali di ALT e AST prima del trattamento. Il trattamento con abiraterone è stato sospeso o interrotto in caso di aumento di ALT o AST >5 volte o aumento della bilirubina totale >3 volte il limite superiore della norma. In due casi si è verificato un marcato aumento dei parametri delle prove di funzionalità epatica. In questi pazienti, con funzionalità epatica normale prima del trattamento, si è osservato un aumento di ALT o AST da 15 a 40 volte il limite superiore della norma e un aumento della bilirubina da 2 a 6 volte il limite superiore della norma. Dopo l'interruzione del trattamento, entrambi i pazienti hanno mostrato normalizzazione delle prove epatiche; in un paziente il trattamento con abiraterone è stato ripreso senza recidiva dell'aumento degli enzimi epatici. Nello studio 302, tossicità di grado III-IV con aumento dei livelli di ALT o AST è stata osservata in 35 (6,5%) pazienti trattati con acetato di abiraterone. L'aumento delle aminotransferasi si è risolto in tutti i pazienti tranne 3 (2 con nuove metastasi epatiche multiple e 1 con aumento di AST circa 3 settimane dopo l'ultima dose di acetato di abiraterone). Negli studi clinici di fase III, l'interruzione del trattamento a causa di aumento di ALT e AST o alterazione della funzionalità epatica è stata riportata nell'1,1% dei pazienti trattati con acetato di abiraterone e nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Non sono stati registrati esiti letali.

Negli studi clinici, il rischio di epatotossicità è stato ridotto escludendo pazienti con epatite o alterazioni epatiche significative prima dell'inizio del trattamento. Dallo studio 3011 sono stati esclusi pazienti con valori basali di ALT e AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma, bilirubina >1,5 volte il limite superiore della norma, pazienti con epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica, nonché pazienti con ascite o emorragia gastrointestinale dovuta a disfunzione epatica. Dallo studio 301 sono stati esclusi pazienti con valori basali di ALT e AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma in assenza di metastasi epatiche e superiori a 5 volte il limite superiore della norma in caso di metastasi epatiche. Dallo studio 302 sono stati esclusi pazienti con metastasi epatiche e pazienti con valori iniziali di ALT e AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma. Gli aumenti dei parametri delle prove epatiche nei pazienti arruolati negli studi clinici sono stati monitorati e gestiti mediante sospensione del trattamento e ripresa solo dopo il ritorno dei test epatici ai livelli basali. Ai pazienti con aumento di ALT o AST superiore a 20 volte il limite superiore della norma non è stato ripreso il trattamento. La sicurezza della ripresa del trattamento in questi pazienti non è nota. Il meccanismo dell'epatotossicità non è stato studiato.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Per questo medicinale non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Dosaggio da 250 mg: 10 compresse rivestite con film in blister; 12 blister in una scatola di cartone.

Dosaggio da 500 mg: 10 compresse rivestite con film in blister; 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Remedika Limited

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Acharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056 Cipro