Abirateron-Vista

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego leku ABIRATERON-VISTA (ABIRATERONE-VISTA)

Skład:

substancja czynna: acetian abirateronu;

1 tabletka powlekana zawiera acetianu abirateronu 250 mg lub 500 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; sodowa croscarmelozan A; povidon; sodowy laurylosiarczan; celuloza mikrokryształowa; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu;

skład powłoki: alkohol polivinylowy (E 1203), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol (E 1521), talk (E 553b), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dawka 250 mg – tabletki powlekane o barwie białej lub prawie białej, kształtu owalnego, z wygrawerowaniem „250” po jednej stronie;

dawka 500 mg – tabletki powlekane o barwie fioletowej, kształtu owalnego, z wygrawerowaniem „500” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i środki analogiczne. Inne antagoniści hormonów i podobne środki. Abirateron. Kod ATC L02B X03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Acetat abirateronu in vivo ulega metabolizmowi do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów. W szczególności abirateron selektywnie hamuje enzym 17α-hydroksylazę/C17,20-liazę (CYP17). Enzym ten jest niezbędny do biosyntezy androgenów w tkankach jąder, korze nadnerczy oraz guza prostaty. CYP17 katalizuje przemianę pregnenolonu i progesteronu odpowiednio do prekursorów testosteronu, DHEA i androstendionu poprzez 17α-hydroksylację oraz rozszczepienie wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 prowadzi również do zwiększenia produkcji mineralokortykoidów przez gruczoły nadnerczy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wrażliwe na androgeny nowotwory gruczołu krokowego odpowiadają na leczenie obniżające poziom androgenów. Jednak terapia skierowana na obniżenie poziomu androgenów, w tym zastosowanie agonistów hormonu uwalniającego hormon ujścia dojrzewania (LHRH) lub wykonanie orchiectomii, obniża produkcję androgenów w jądrach, ale nie wpływa na produkcję androgenów przez gruczoły nadnerczy ani tkankę guza. Leczenie lekiem Abirateron-Vista obniża stężenie testosteronu we krwi do poziomów niemierzalnych przy jednoczesnym stosowaniu agonistów LHRH (lub po wykonaniu orchiectomii).

Farmakodynamika.

Acetat abirateronu obniża poziom surowicy testosteronu oraz innych androgenów silniej niż agonisty LHRH lub orchiectomia. Wynika to z selektywnego hamowania CYP17, niezbędnego do biosyntezy androgenów. Specyficzny dla prostaty antygen (PSA) jest biomarkerem u pacjentów z nowotworem gruczołu krokowego. W trakcie badania klinicznego fazy III u pacjentów po nieudanej chemioterapii z zastosowaniem taxanów, u pacjentów przyjmujących acetyloabirateron (38 %) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (10 %) zaobserwowano obniżenie poziomu PSA o co najmniej 50 % w stosunku do wartości początkowej.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę abirateronu i acetyloabirateronu badano u zdrowych ochotników, u pacjentów z przerzutowym nowotworem gruczołu krokowego oraz u pacjentów bez nowotworu z niewydolnością wątroby lub nerek. Acetat abirateronu szybko ulega metabolizmowi in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu acetyloabirateronu na czczo maksymalne stężenie we krwi osiąga się po 2 godzinach.

Podawanie acetyloabirateronu wraz z posiłkiem w porównaniu do podania leku na czczo prowadzi do 10-krotnego wzrostu AUC oraz prawie 17-krotnego wzrostu Cmax abirateronu. Średni wpływ systemowy abirateronu zależy od zawartości tłuszczu w pożywieniu. Dlatego przyjmowanie acetyloabirateronu wraz z posiłkiem może potencjalnie prowadzić do zmienności działania systemowego leku. W związku z tym lek Abirateron-Vista nie może być przyjmowany wraz z posiłkiem.

Lek należy przyjmować na czczo (co najmniej 2 godziny po jedzeniu i należy unikać jedzenia przez 1 godzinę po podaniu leku). Tabletki należy połykać nie żując, popijając odpowiednią ilością płynu (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Rozkład

Łączenie się 14C-abirateronu z białkami osocza człowieka wynosi 99,8 %. Objętość rozkładu wynosi 5630 l, co wskazuje na szerokie rozprowadzenie abirateronu w tkankach obwodowych.

Biortransformacja

Po doustnym podaniu 14C-acetyloabirateronu w postaci kapsułek, acetyloabirateron ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie poddawany jest reakcjom sulfonacji, hydroksylacji oraz utleniania, głównie w wątrobie. Większość krążącego radioaktywnego leku (około 92 %) występuje w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 możliwych do wykrycia metabolitów, dwa główne metabolity – siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu – stanowią około 43 % całkowitej radioaktywności.

Eliminacja

Średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin, na podstawie danych uzyskanych u zdrowych ochotników. Po doustnym podaniu 1000 mg 14C-acetyloabirateronu około 88 % dawki radioaktywnej wydalono z kałem i około 5 % z moczem. Głównymi składnikami wydalanymi z kałem są niezmieniony acetyloabirateron i abirateron (około 55 % i 22 % podanej dawki odpowiednio).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetykę acetyloabirateronu oceniano u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby lekkiego lub średniego stopnia (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz u grupy kontrolnej zdrowych ochotników. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg zwiększał się o około 11 % i 260 % odpowiednio u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub średniego stopnia. Średni okres półtrwania abirateronu wydłużał się do około 18 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia i do około 19 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia.

W innym badaniu farmakokinetykę abirateronu oceniano u 8 pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz u 8 zdrowych ochotników z normalną funkcją wątroby. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby AUC abirateronu zwiększyła się o 600 %, a frakcja niezwiązanej substancji czynnej – o 80 %.

U pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia nie jest wymagana korekta dawki.

Lek Abirateron-Vista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób podania i dawki”).

Leku nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób podania i dawki”).

Pacjentom, u których w trakcie leczenia acetyloabirateronem rozwija się hepatotoksyczność, może być wymagane zawieszenie leczenia i korekta dawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób podania i dawki”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Farmakokinetykę acetyloabirateronu porównywano u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek poddawanych stałemu hemodializie oraz u grupy kontrolnej pacjentów z normalną funkcją nerek. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg nie zwiększał się u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek poddawanych hemodializie. W przypadku podawania leku pacjentom z niewydolnością nerek, w tym z ciężką niewydolnością nerek, nie ma potrzeby zmniejszania dawki. Jednak lek Abirateron-Vista należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z nowotworem gruczołu krokowego z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia, ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania acetyloabirateronu u tych pacjentów.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Abirateron-Vista wskazany jest do stosowania w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu:

• u mężczyzn dorosłych z nowo zdiagnozowanym wysokim ryzykiem rozsianego raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony, w połączeniu z terapią deprywacji androgenów;
• u mężczyzn dorosłych z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, bezobjawowym lub z łagodnym przebiegiem, u których terapia androgenowa była nieskuteczna, a chemioterapia nie jest klinicznie wskazana;
• u mężczyzn dorosłych z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, u których choroba postępuje mimo wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem dousetakselu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Lek Abirateron-Vista jest przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym.
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).
• Lek Abirateron-Vista w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem jest przeciwwskazany w połączeniu z Ra-223.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Ze względu na mechanizm działania lek Abirateron-Vista może wpływać na rozwój płodu, dlatego kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym powinny nosić ochronne rękawiczki podczas pracy z lekiem.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami. Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Wpływ pokarmu na wchłanianie octanu abirateronu

Stosowanie leku Abirateron-Vista wraz z posiłkiem znacząco zwiększa wchłanianie octanu abirateronu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku wraz z posiłkiem nie zostały ustalone, dlatego lek Abirateron-Vista nie powinien być stosowany razem z posiłkiem (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ innych leków na abirateron

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, którzy najpierw stosowali ryfampicynę, silny induktor CYP3A4, w dawce 600 mg dziennie przez 6 dni, a następnie pojedynczą dawkę 1000 mg octanu abirateronu, średni poziom AUC∞ abirateronu w osoczu obniżył się o 55%.

Należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytyna, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, ziele św. Jana Hypericum perforatum), chyba że nie ma dostępnej alternatywy terapeutycznej.

W oddzielnym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie wywarło klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.

Wpływ abirateronu na inne leki

Abirateron jest inhibitorem wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8, które metabolizują leki. W badaniu mającym na celu określenie wpływu octanu abirateronu (w połączeniu z prednizonem) na pojedynczą dawkę dextrometorfanu, substratu CYP2D6, AUC dextrometorfanu wzrosła około 2,9-krotnie. Wartość AUC24 dextrorfanu, aktywnego metabolitu dextrometorfanu, wzrosła o 33%.

Zaleca się ostrożne stosowanie octanu abirateronu z lekami, które są aktywowane lub metabolizowane przez CYP2D6, w szczególności z lekami o wąskim zakresie terapeutycznym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki leku, który jest metabolizowany przez CYP2D6 i ma wąski zakres terapeutyczny. Do takich leków należą m.in. metoprolol, propranolol, desypramina, wenlafaksyna, haloperidol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon, tramadol (trzy ostatnie wymagają CYP2D6 do powstania aktywnych metabolitów przeciwbólowych).

W badaniu interakcji leków CYP2C8 z udziałem zdrowych ochotników, przy jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu i pojedynczej dawki 1000 mg octanu abirateronu, AUC pioglitazonu wzrosła o 46%, natomiast AUC każdego z aktywnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyła się o 10%. Choć te wyniki wskazują na brak klinicznie istotnego zwiększenia wpływu systemowego leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8, to pacjentów stosujących jednocześnie octan abirateronu z lekami będącymi substratami CYP2C8 o wąskim zakresie terapeutycznym należy dokładnie monitorować pod kątem objawów toksyczności. Przykłady leków metabolizowanych przez CYP2C8 obejmują pioglitazon i repaglinid (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Główne metabolity abirateronu – siarczan abirateronu i N-utleniony siarczan abirateronu – in vitro wykazały hamowanie transportera OATP1B1. W rezultacie może to prowadzić do wzrostu stężenia leków wydzielanych za pomocą OATP1B1. Brak danych klinicznych potwierdzających zależne od transportera interakcje.

Leki wydłużające interwał QT

Ponieważ terapia deprywacji androgenów może prowadzić do wydłużenia interwału QT, należy z ostrożnością stosować lek Abirateron-Vista w połączeniu z lekami, które mogą wydłużać interwał QT, lub z lekami, które mogą powodować tachyarytmie komorowe typu torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dysopyramida) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd), metadon, moxifloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie z werospirone

Werospiron wiąże się z receptorami androgenowymi, co może prowadzić do wzrostu stężenia specyficznego antygenu prostaty (PSA). Jednoczesne stosowanie z abirateronem nie jest zalecane.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Hipertensja tętnicza, hipokaliemia oraz zatrzymanie płynu i niewydolność serca spowodowane nadmiarem mineralokortykosteroidów.

Abirateronu acetylan może powodować hipertensję tętniczą, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynu w organizmie (patrz dział „Działania niepożądane”) w wyniku podwyższenia poziomu mineralokortykosteroidów, będącego skutkiem hamowania CYP17. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów hamuje aktywność hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co prowadzi do zmniejszenia częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Lek Abirateron-Vista należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których nasilenie choroby podstawowej może objawiać się podwyższeniem ciśnienia tętniczego, hipokaliemią (w przypadku stosowania glikozydów nasercowych) lub zatrzymaniem płynu, np. przy niewydolności serca, ciężkiej lub niestabilnej dławicy piersiowej, niedawno przebytym zawałcie mięśnia sercowego lub arytmii komorowej, oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Abirateron-Vista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie. W badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem abirateronu acetylanu wykluczano pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego lub zjawiska tętnicze zakrzepowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niewydolnością serca III lub IV stopnia według skali NYHA (badania z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolnością serca II–IV stopnia (badania z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub takich, u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana), oraz z frakcją wyrzutową lewej komory < 50%. W badaniach z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub takich, u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana, wykluczano pacjentów z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami arytmii serca wymagającymi interwencji medycznej. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania leku Abirateron-Vista u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory < 50% lub niewydolnością serca III lub IV stopnia według skali NYHA (badania z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolnością serca II–IV stopnia (badania z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub takich, u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana) (patrz dział „Działania niepożądane”).

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z istotnym ryzykiem wystąpienia niewydolności serca zastoinowej (np. z niewydolnością serca, niekontrolowaną hipertensją tętniczą lub chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie) należy ocenić czynność serca (np. za pomocą echokardiografii).

Należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować funkcję serca przed rozpoczęciem terapii lekiem Abirateron-Vista. Należy kontrolować hipertensję tętniczą, hipokaliemię i zatrzymanie płynu. W trakcie leczenia należy co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc mierzyć ciśnienie tętnicze, poziom potasu, zatrzymanie płynu (przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe) oraz inne objawy niewydolności serca zastoinowej; odchylenia należy korygować. U pacjentów, u których obserwowano hipokaliemię podczas stosowania leku Abirateron-Vista, obserwowano wydłużenie odcinka QT. W przypadku klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca należy podjąć odpowiednią terapię i w razie potrzeby rozważyć możliwość przerwania leczenia (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Hepatotoksyczność i niewydolność wątroby.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki znacznego wzrostu poziomu enzymów wątrobowych, co wymagało odstawienia leku lub dostosowania dawki (patrz dział „Działania niepożądane”). Należy kontrolować poziomy transaminaz w surowicy przed rozpoczęciem stosowania leku Abirateron-Vista, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. W przypadku rozwoju klinicznych objawów lub oznak wskazujących na rozwój hepatotoksyczności należy natychmiast oznaczyć poziom transaminaz w surowicy. Jeśli poziom alaninotransaminazy (ALT) lub asparaginianotransaminazy (AST) przekracza górną granicę normy więcej niż 5-krotnie, leczenie lekiem Abirateron-Vista należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę funkcji wątroby. Wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki abirateronu acetylanu jest możliwe jedynie po normalizacji funkcji wątroby do poziomu wyjściowego (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (poziom ALT lub AST przekraczający 20-krotnie górną granicę normy) lek należy odstawić i unikać w przyszłości stosowania abirateronu. Pacjenci z aktywną fazą wirusowego zapalenia wątroby nie brali udziału w badaniach klinicznych, dlatego brak danych dotyczących stosowania leku Abirateron-Vista w tej grupie pacjentów.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek abirateronu acetylanu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha). Lek Abirateron-Vista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyko (patrz działy „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”). Nie należy stosować leku Abirateron-Vista u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz działy „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

W okresie postmarketingowym rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby i zapalenia wątroby fulminans, niektóre z nich kończyły się śmiercią (patrz dział „Działania niepożądane”).

Odstawienie kortykosteroidów i sytuacje stresowe

W przypadku odstawienia prednizonu lub prednizolonu należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem objawów niedostateczności kory nadnerczy. Jeśli przyjmowanie abirateronu jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, należy monitorować pacjenta pod kątem nadmiaru mineralokortykosteroidów.

Jeśli pacjent przejdzie przez ciężką sytuację stresową, może mu być wskazane podawanie zwiększonej dawki prednizonu lub prednizolonu w trakcie i po zakończeniu sytuacji stresowej.

Gęstość kości.

U mężczyzn z przerzutującym rakiem prostaty (kastracyjnie oporny rak gruczołu krokowego) możliwe jest zmniejszenie gęstości tkanki kostnej. Stosowanie abirateronu acetylanu w połączeniu z glukokortykosteroidami może nasilić ten efekt.

Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu

Można oczekiwać niższej wrażliwości na abirateron u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali ketokonazol.

Hiperglikemia.

Stosowanie glukokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego pacjenci z cukrzycą powinni częściej kontrolować poziom glukozy we krwi.

Hipoglikemia

Zgłaszano przypadki hipoglikemii podczas stosowania abirateronu acetylanu w połączeniu z prednizonom/prednizolonem u pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy, którzy otrzymywali pioglitazon lub repaglinid (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”); należy zatem kontrolować poziom glukozy we krwi u chorych na cukrzycę.

Stosowanie z chemioterapią.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania abirateronu acetylanu z cytotoksyczną chemioterapią.

Potencjalne ryzyka.

U mężczyzn z przerzutującym kastracyjnie opornym rakiem prostaty, w tym tych leczonych lekiem Abirateron-Vista, mogą występować anemia i dysfunkcja seksualna.

Wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy.

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy u pacjentów stosujących abirateronu acetylan. U niektórych pacjentów rozwijała się rabdomioliza, najczęściej w pierwszych 6 miesiącach terapii, a objawy ustępowały po odstawieniu leku. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku Abirateron-Vista i innych leków związanych z rozwojem miopatii/rabdomiolizy.

Interakcje z innymi lekami.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Abirateron-Vista z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że brak alternatywy terapeutycznej, ze względu na ryzyko zmniejszenia wpływu systemowego abirateronu (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kombinacja abirateronu i prednizonu/prednizolonu z Ra-223.

Ze względu na zwiększony ryzyko złamań i tendencję do wyższej śmiertelności u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez objawów lub z łagodnymi objawami, obserwowane w badaniach klinicznych, leczenie abirateronem i prednizonem/prednizolonem w połączeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się rozpoczynania dalszego leczenia Ra-223 wcześniej niż 5 dni po ostatnim przyjęciu leku Abirateron-Vista w połączeniu z prednizonom/prednizolonem.

Substancje pomocnicze.

Lek Abirateron-Vista zawiera laktozę. W przypadku stwierdzonej nietolerancji cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Jedna tabletka leku Abirateron-Vista 250 mg zawiera 6,8 mg sodu, a jedna tabletka leku Abirateron-Vista 500 mg zawiera 13,6 mg sodu, dlatego pacjenci stosujący dietę ograniczającą sodu powinni zachować ostrożność podczas stosowania tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Brak danych dotyczących stosowania leku Abirateron-Vista u kobiet w ciąży. Lek ten jest przeciwwskazany u kobiet potencjalnie zdolnych do zajścia w ciążę.

Kontrasepcja u mężczyzn i kobiet.

Brak danych dotyczących obecności abirateronu lub jego metabolitów w nasieniu. Należy stosować prezerwatywę podczas stosunku z ciężarną kobietą. Jeśli pacjent prowadzi aktywność seksualną z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywę w połączeniu z innymi skutecznymi metodami antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej.

Ciąża. Lek Abirateron-Vista nie powinien być stosowany u kobiet. Abirateronu acetylan jest przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet potencjalnie zdolnych do zajścia w ciążę.

Okres laktacji. Lek Abirateron-Vista nie powinien być stosowany u kobiet.

Plodność. Lek Abirateron-Vista wpływał na płodność zwierząt w trakcie badań, ale ten wpływ był odwracalny.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lek Abirateron-Vista nie wpływa lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Abirateron-Vista należy przepisać lekarzowi.

Lek należy przyjmować na czczo (co najmniej 2 godziny po posiłku, a także należy unikać spożycia pokarmu przez 1 godzinę po zażyciu leku Abirateron-Vista). Tabletkę należy połknąć całą, nie żując i nie rozgniatając.

Zaleca się popijanie wodą.

Zalecana dawka abirateronu wynosi 1000 mg (4 tabletki po 250 mg lub 2 tabletki po 500 mg) jako jednorazowa dawka dobową, której nie można przyjmować razem z posiłkiem. Stosowanie leku razem z posiłkiem zwiększa wpływ systemowy abirateronu.

Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu.

W leczeniu nowo zdiagnozowanego raka gruczołu krokowego zalecana dawka prednizonu lub prednizolonu wynosi 5 mg dziennie.

Lek należy stosować w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem. W leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację, zalecana dawka prednizonu lub prednizolonu wynosi 10 mg dziennie.

Pacjentom, u których nie przeprowadzono kastracji chirurgicznej, należy kontynuować kastrację medyczną za pomocą analogu RH-GnRH przez cały okres leczenia lekiem Abirateron-Vista.

Przed rozpoczęciem leczenia abirateronem należy przeprowadzić kontrolę poziomu transaminaz surowiczych oraz kontrolować je co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Co miesiąc należy kontrolować poziom ciśnienia tętniczego, potasu surowicowego i zatrzymania płynu. Pacjentów z wysokim ryzykiem niewydolności serca należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

U pacjentów z historią hipokaliemii lub u których rozwija się hipokaliemia podczas leczenia lekiem Abirateron-Vista, należy utrzymać poziom potasu ≥4,0 mM.

Pacjentom, u których rozwija się toksyczność ≥stopnia 3, w tym nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia, obrzęki i toksyczność niezwiązana z mineralokortykosteroidami, należy przerwać leczenie i podjąć odpowiednie działania terapeutyczne. Leczenie lekiem Abirateron-Vista można wznowić dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności do poziomu 1 lub ich całkowitym zaniku.

W przypadku pominięcia dobowej dawki zarówno acetianu abirateronu, jak i prednizonu lub prednizolonu, leczenie należy wznowić następnego dnia, stosując zwykłą dawkę dzienną.

Hepatotoksyczność.

Leczenie należy natychmiast wstrzymać do normalizacji funkcji wątroby u pacjentów, u których w trakcie leczenia rozwija się hepatotoksyczność (poziom ALAT lub ASAT przekracza normę więcej niż 5-krotnie) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wznowienie leczenia jest możliwe po normalizacji poziomu enzymów wątrobowych w dawce zmniejszonej – 500 mg (2 tabletki) 1 raz dziennie. U takich pacjentów należy kontrolować poziom transaminaz surowicowych co 2 tygodnie przez 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli objawy hepatotoksyczności powracają przy dawce zmniejszonej 500 mg dziennie, leczenie należy przerwać.

Jeśli u pacjenta w trakcie przyjmowania leku rozwija się ciężka hepatotoksyczność (poziom ALAT lub ASAT przekracza górny limit normy 20-krotnie), leczenie abirateronem należy przerwać i w przyszłości nie wznawiać.

Niewydolność wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A wg klasyfikacji Childa-Pugha nie wymaga się korekty dawki.

Wykazano, że umiarkowana niewydolność wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) zwiększała wpływ systemowy abirateronu podawanego doustnie w dawce 1000 mg 1 raz dziennie, aż 4-krotnie. Brak danych dotyczących klinicznej bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek acetianu abirateronu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha). Nie można przewidzieć korekty dawki.

Należy dokładnie rozważyć możliwość stosowania leku Abirateron-Vista u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby: korzyści z leczenia muszą znacznie przewyższać potencjalne ryzyko. Leku Abirateron-Vista nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Niewydolność nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają korekty dawki abirateronu. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężką niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu abirateronu u tej grupy pacjentów.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania lekiem Abirateron-Vista jest ograniczone. Nie istnieje specyficzny antydotum.

Leczenie. W przypadku przedawkowania należy przerwać przyjmowanie leku Abirateron-Vista i rozpocząć leczenie objawowe oraz monitorowanie pod kątem wystąpienia arytmii, hipokaliemii i objawów zatrzymania płynu. Należy również przeprowadzić ocenę funkcji wątroby.

Efekty uboczne

W uogólnionej analizie efektów ubocznych obserwowanych podczas badań klinicznych fazy III przy stosowaniu abirateronu z częstością ≥10% były: obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, infekcje dróg moczowych, podwyższenie poziomu ALT i/lub AST. Inne istotne efekty uboczne obejmowały zaburzenia serca, hepatotoksyczność, złamania kości oraz alergiczny alveolit.

Abirateron może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynu jako farmakodynamiczny skutek mechanizmu działania. Podczas badań klinicznych oczekiwane efekty uboczne związane z działaniem mineralokortykosteroidalnym występowały częściej u pacjentów przyjmujących abirateron niż u tych, którzy otrzymywali placebo: hipokaliemia 18% vs 8%, nadciśnienie tętnicze 22% vs 16% oraz zatrzymanie płynu (obrzęk obwodowy) 23% vs 17% odpowiednio. U pacjentów leczonych abirateronem hipokaliemia oraz nadciśnienie tętnicze III i IV stopnia według skali toksyczności efektów ubocznych CTC obserwowano odpowiednio u 6% vs 1% pacjentów, nadciśnienie tętnicze – u 7% vs 5% pacjentów, a zatrzymanie płynu (obrzęk obwodowy) – u 1% vs 1% pacjentów odpowiednio. Reakcje mineralokortykosteroidalne zazwyczaj można pomyślnie korygować za pomocą leczenia farmakologicznego. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych efektów ubocznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Podczas badań u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty, którzy otrzymywali analogi GnRH lub u których wykonano orchiectomię, abirateron stosowano w dawce 1000 mg/dobę w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (5 mg lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania).

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych oraz w okresie postmarketingowym przy stosowaniu abirateronu przedstawiono w tabeli według kategorii częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów.

*Niewydolność serca obejmuje również niewydolność serca z zasto­jeniem, dysfunkcję lewej komory oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej.

** Złamanie, w tym osteoporozę oraz wszystkie rodzaje złamań, z wyjątkiem złamań patologicznych.

a Dane zgłoszone spontanicznie w okresie pogwarancyjnym.

b Podwyższenie poziomu ALAT i/lub ASAT, w tym podwyższenie ALAT, podwyższenie ASAT, zaburzenia funkcji wątroby.

Niepożądane reakcje III stopnia według skali CTCAE obserwowane u pacjentów przyjmujących abirateron: hipokaliemia (5%); infekcje dróg moczowych (2%), podwyższenie poziomu ALAT i/lub ASAT (4%), nadciśnienie tętnicze (6%), złamania (2%); obrzęk obwodowy, niewydolność serca, migotanie przedsionków (1%).

Niepożądane reakcje III stopnia według skali CTCAE, takie jak hipertriglicerydemia i dławica piersiowa, obserwowano u <1% pacjentów. Niepożądane reakcje IV stopnia według skali CTCAE, takie jak infekcje dróg moczowych, podwyższenie poziomu ALAT i/lub ASAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków oraz złamania, obserwowano u <1% pacjentów.

Większość przypadków nadciśnienia tętniczego i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011). Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 36,7% pacjentów w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011) w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemia występowała u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej hormonalnie (badanie 3011) w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302.

Częstość i nasilenie niepożądanych reakcji było wyższe w podgrupie pacjentów z podstawowym stanem ECOG 2 oraz u starszych pacjentów (≥75 lat).

Opis wybranych niepożądanych reakcji.

Niepożądane reakcje sercowo-naczyniowe.

Badania III fazy wykluczały pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego, zjawiska trombotyczne tętnicze w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca III lub IV stopnia według skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolność serca od II do IV stopnia (badanie z udziałem pacjentów, którym chemioterapia nie była wskazana), oraz z wartością frakcji wyrzutowej lewej komory <50%. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach (zarówno ci, którzy przyjmowali abirateron, jak i ci, którzy otrzymywali placebo), otrzymywali równoczesne leczenie obniżające poziom androgenów przy użyciu agonistów LH-RH, które wiąże się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, zaburzeń krążenia mózgowego oraz nagłej śmierci sercowej. Częstość niepożądanych reakcji sercowo-naczyniowych w fazie III badań wśród pacjentów otrzymujących abirateron oraz pacjentów otrzymujących placebo była następująca: migotanie przedsionków – 2,6% vs. 2,0%, tachykardia – 1,9% vs. 1,0%, dławica piersiowa – 1,7% vs. 0,8%, niewydolność serca – 0,7% vs. 0,2%, arytmia – 0,7% vs. 0,5%.

Toksykoczynność wątroby.

Zgłaszano przypadki toksyczności wątroby z podwyższeniem poziomu ALAT, ASAT oraz bilirubiny całkowitej u pacjentów przyjmujących octan abirateronu. Badania kliniczne III fazy wykazały, że toksyczność wątroby III i IV stopnia (podwyższenie ASAT i ALAT ponad 5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy oraz bilirubiny ponad 1,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy) występowała u około 6% pacjentów leczonych octanem abirateronu, zazwyczaj w pierwszych trzech miesiącach leczenia.

W badaniu 3011 toksyczność wątroby III lub IV stopnia wystąpiła u 8,4% pacjentów przyjmujących octan abirateronu. Leczenie octanem abirateronu zostało przerwane u 10 pacjentów z powodu toksyczności wątroby; wśród nich 2 pacjentów miało toksyczność wątroby II stopnia, 6 – III stopnia, a 2 – IV stopnia bez śmiertelnych następstw. W badaniach klinicznych III fazy zaburzenia funkcji wątroby występowały częściej u pacjentów z podwyższonym poziomem ALAT lub ASAT przed rozpoczęciem leczenia niż u pacjentów z normalnymi wartościami ALAT i ASAT przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku podwyższenia ALAT lub ASAT ponad 5-krotnie lub podwyższenia poziomu bilirubiny całkowitej ponad 3-krotnie w stosunku do górnej granicy normy leczenie abirateronem było zawieszane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpił istotny wzrost wskaźników funkcji wątroby. U tych pacjentów z normalną funkcją wątroby przed leczeniem wystąpił wzrost ALAT lub ASAT podczas leczenia od 15 do 40-krotnie w stosunku do górnej granicy normy oraz wzrost poziomu bilirubiny od 2 do 6-krotnie w stosunku do górnej granicy normy. Po przerwaniu leczenia u obu pacjentów zaobserwowano normalizację badań wątrobowych; jednemu pacjentowi ponownie włączono leczenie abirateronem bez ponownego wzrostu enzymów wątrobowych. W badaniu 302 toksyczność III–IV stopnia z podwyższeniem poziomu ALAT lub ASAT wystąpiła u 35 (6,5%) pacjentów przyjmujących octan abirateronu. Podwyższenie poziomu aminotransferaz zostało skorygowane u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (2 z nowymi rozsianymi przerzutami do wątroby oraz 1 z podwyższeniem ASAT około 3 tygodnie po ostatniej dawce octanu abirateronu). W badaniach klinicznych III fazy o ustanie leczenia z powodu podwyższenia ALAT i ASAT lub zaburzeń funkcji wątroby zgłoszono u 1,1% pacjentów przyjmujących octan abirateronu oraz u 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. Nie zaobserwowano śmiertelnych następstw.

W badaniach klinicznych ryzyko rozwoju toksyczności wątroby zmniejszono poprzez wykluczenie pacjentów z zapaleniem wątroby lub istotnymi zaburzeniami badań wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia. Z badania 3011 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALAT i ASAT przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy, bilirubiną >1,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy, a także pacjentów z aktywnym lub symptomatycznym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; z wodobrzuszem lub krwawieniem przewodu pokarmowego z powodu zaburzeń funkcji wątroby. Z badania 301 wykluczono pacjentów z wyjściowym poziomem ALAT i ASAT przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy w przypadku braku przerzutów do wątroby oraz więcej niż 5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy przy obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczono pacjentów z przerzutami do wątroby oraz pacjentów z wyjściowym poziomem ALAT i ASAT przekraczającym więcej niż 2,5-krotnie górną granicę normy. Podwyższenie wskaźników badań wątrobowych u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych monitorowano i kontrolowano poprzez zawieszenie leczenia oraz ponowne jego włączenie dopiero po powrocie badań wątrobowych pacjenta do poziomu wyjściowego. Pacjentom z podwyższeniem poziomu ALAT lub ASAT ponad 20-krotnie w stosunku do górnej granicy normy nie przepisywano ponownego leczenia. Bezpieczeństwo ponownego włączenia leczenia u tych pacjentów jest nieznane. Mechanizm toksyczności wątroby nie został zbadany.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji po rejestracji leku jest ważnym postępowaniem. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane niepożądane reakcje poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dla dawki 250 mg: 10 tabletek powlekanych powłoką filmową w blisterze; 12 blisterów w pudełku kartonowym.

Dla dawki 500 mg: 10 tabletek powlekanych powłoką filmową w blisterze; 6 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Remedika Limited

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Acharnon, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056 Cypr