5-фторурацил "ebewe": подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства 5-ФТОРУРАЦИЛ «ЭБЕВЕ» (5-FLUOROURACIL «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: фторурацил (fluorouracil);

1 мл концентрата содержит 50 мг фторурацила;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фторурацил — противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина, он нарушает синтез ДНК и тем самым ингибирует деление клеток. Сам фторурацил не обладает антинеопластической активностью. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментативной трансформации фторурацила в фосфорилированные формы — 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Отмечается высокая межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность показателей абсорбции фторурацила из желудочно-кишечного тракта после перорального приёма. Фторурацил также подвергается метаболизму «первого прохождения» в печени. Биодоступность фторурацила составляет 0–80 %. Допускается только внутривенное и внутриартериальное введение фторурацила.

5-фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) до значительно менее токсичного дигидро-5-фторурацила (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фтор-уреидопропионовой кислоты (FUPA). Наконец, β-уреидопропионаза расщепляет FUPA до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность ДПД является фактором, лимитирующим скорость абсорбции. Дефицит ДПД может привести к повышению токсичности 5-фторурацила.

Распределение

После внутривенного введения фторурацил распределяется в организме, особенно в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и новообразования. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Объём распределения фторурацила составляет 0,12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 10 %.

Биотрансформация

Метаболизм фторурацила происходит в печени и аналогичен метаболизму урацила. Происходит быстрая ферментативная трансформация фторурацила в активный метаболит — дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно превышает период полувыведения фторурацила. При метаболизме также образуются нетоксичные соединения — диоксид углерода и мочевина.

Элиминация

Средний период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет 10–20 минут и зависит от дозы. Через 3 часа после внутривенного введения неизменённый фторурацил в плазме крови не обнаруживается.

Фторурацил выводится преимущественно через лёгкие в виде диоксида углерода (60–80 %). Также фторурацил выводится почками в неизменённом виде (7–20 %) со скоростью около 170–180 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек выведение фторурацила происходит медленнее.

Клинические характеристики.

Показания.

Адъювантное или паллиативное лечение:

прогрессирующего колоректального рака;
прогрессирующего рака желудка;
прогрессирующего рака поджелудочной железы;
прогрессирующего и/или метастатического рака молочной железы;
прогрессирующих опухолей в области головы и шеи.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к фторафурацилу или к любому из компонентов препарата.
Значительные отклонения количества форменных элементов в крови.
Подавление функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами.
Кровотечения.
Тяжелые нарушения функции печени и/или почек.
Тяжелые инфекционные заболевания (например, опоясывающий лишай, ветряная оспа).
Стоматиты, язвы слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта.
Псевдомембранозный энтероколит.
Миелосупрессия.
Тяжелая диарея.
Сильное истощение (кахексия).
Уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л.
В период лечения фторафурацилом необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами.
Период беременности или грудного вскармливания.

Известно полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Фторафурацил нельзя применять одновременно с бревудином, соривудином или их аналогами. Бревудин, соривудин и аналоги — мощные ингибиторы фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), разрушающего фторафурацил.

У пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы терапевтические дозы 5-фторафурацила могут вызывать усиление нежелательных эффектов. При возникновении серьезных нежелательных явлений может быть показан скрининг активности ДПД. Пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы не следует лечить 5-фторафурацилом.

Вакцинацию живой вакциной не следует назначать одновременно с терапией 5-фторафурацилом. Следует избегать всех контактов с вакцинами против полиомиелита.

Особые меры безопасности.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с 5-фторафурацилом «Эбеве» необходимо соблюдать правила безопасности: использовать защитную одежду (халаты, колпаки, маски, очки и одноразовые перчатки), по возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторафурацила на кожу и слизистые оболочки. В случае попадания их следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании растворов фторафурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Инактивация: 700 °C; гипохлорит натрия (водный раствор natrii hypochlorosi), разбавленный 10 частями воды; концентрированный NaOH в течение нескольких часов.

Готовый раствор следует использовать сразу после приготовления.

Снижение эффективности в результате адсорбции 5-фторафурацила в стеклянной таре для инфузий описано в литературе.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации цитостатиков.

Неиспользованный лекарственный препарат или загрязнённые материалы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В медицинской литературе описывается комбинированная терапия фторафурацилом в сочетании с кальция фолинатом (фолиевой кислотой). Клиническим следствием такого взаимодействия может быть тяжелая, иногда летальная диарея. О повышении количества летальных случаев сообщалось, в частности, в связи с режимом применения внутривенной болюсной инъекции 600 мг 5-фторафурацила на м² поверхности тела 1 раз в неделю в комбинации с кальция фолинатом.

Эффективность и токсичность терапии увеличиваются при применении фторафурацила в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-α или фолиевой кислотой. При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, подавляющими функцию костного мозга, необходима коррекция доз фторафурацила. Снижение доз может также потребоваться при одновременном применении лучевой терапии. Фторафурацил может усиливать проявления кожных лучевых поражений при лучевой терапии.

Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерферон могут повышать концентрацию 5-фторафурацила в плазме крови, что приводит к увеличению его токсичности.

У женщин, принимавших диуретик тиазидного типа дополнительно к циклофосфамиду, метотрексату и фторафурацилу, наблюдалось более выраженное снижение количества гранулоцитов, чем после аналогичных циклов цитостатиков без тиазида.

Сообщалось об отдельных случаях снижения протромбина по Квику у пациентов, принимавших варфарин и дополнительно получавших фторафурацил в виде монотерапии или в комбинации с левамизолом.

Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при комбинированном применении с фторафурацилом. Перед или во время лечения фторафурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды. При одновременном назначении аллопуринола токсичность и эффективность терапии фторафурацилом могут снижаться.

Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторафурацилом.

Фторафурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторафурацилом может привести к усилению репликации вируса.

Сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома после длительного лечения фторафурацилом в сочетании с митомицином.

Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторафурацила.

Винорелбин в сочетании с фторафурацилом и фолиевой кислотой может вызывать тяжелые воспаления слизистых оболочек.

Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию фторафурацила.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) играет важную роль в метаболизме фторафурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бревудин и соривудин, могут привести к резкому повышению концентрации фторафурацила или других фторпиримидинов в плазме крови и, соответственно, увеличить их токсичность. По этой причине необходимо соблюдать интервал не менее 4 недель между приемом фторафурацила и бревудина, соривудина и их аналогов. При необходимости проводится исследование активности фермента ДПД до начала терапии 5-фторпиримидинами. При случайном применении бревудина пациентам, получающим лечение фторафурацилом, необходимо принять эффективные меры для снижения токсичности фторафурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все мероприятия должны быть направлены на профилактику системных инфекций и дегидратации.

При одновременном приеме фенитоина и фторафурацила сообщалось о повышении уровня фенитоина в плазме крови, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

У пациенток с раком молочной железы, получавших комбинацию циклофосфамида, метотрексата, фторафурацила и тамоксифена, наблюдался повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений.

При одновременном применении винорелбина и фторафурацила/фолиевой кислоты может развиваться тяжелый мукозит, приводящий к летальному исходу.

Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут давать завышенные или ложноположительные результаты.

Общие указания для цитостатиков.

Цитостатики могут уменьшать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Особливості застосування.

Лікування 5-фторурацилом «Ебеве» слід проводити під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування потужних антиметаболітів. Починати лікування фторурацилом необхідно в умовах стаціонару.

Пошкодження стінок кишечнику при терапії фторурацилом потребує симптоматичного лікування залежно від ступеня тяжкості, наприклад, відновлення втрати рідини. Діарею легкого ступеня можна контролювати протидіарейними лікарськими засобами. Однак цього недостатньо для лікування діареї середнього ступеня тяжкості та тяжкої діареї.

Перед призначенням терапії фторурацилом та під час неї необхідно проводити наступні клінічні обстеження:

щоденний огляд ротової порожнини та глотки для виявлення можливих ознак ураження слизової оболонки;
загальний аналіз крові, включно з підрахунком формених елементів крові та тромбоцитів перед кожним введенням фторурацилу;
аналіз біохімічних показників водно-сольового обміну;
печінкові проби;
встановлення рівнів сечової кислоти;
аналіз калу на приховану кров.

Слід негайно припинити лікування при виникненні таких симптомів: реакції в шлунково-кишковому тракті (стоматит, мукозит, діарея тяжкого ступеня, блювання тяжкого ступеня, виразки, кровотеча), лейкоцити < 3000/мкл, тромбоцити < 80000/мкл, побічні реакції з боку центральної нервової системи (у тому числі атаксія та тремор) та з боку серцевої системи.

Лікування може бути продовжене лише після зникнення побічних реакцій і якщо загальний стан пацієнта це дозволяє. При симптомах тяжкої шлунково-кишкової, серцевої або неврологічної токсичності відновлення терапії не рекомендується.

При одночасному застосуванні фторурацилу та пероральних антикоагулянтів необхідно проводити ретельний моніторинг протромбінового індексу (протромбін по Квіку).

Не можна проводити вакцинацію живими вакцинами під час терапії фторурацилом. У період лікування фторурацилом слід уникати будь-яких контактів з людьми, які отримали вакцинацію від поліомієліту.

При адекватному лікуванні фторурацилом зазвичай розвивається лейкопенія. Мінімальна кількість лейкоцитів зазвичай спостерігається перед сьомим і чотирнадцятим днями першого курсу терапії, але іноді мінімум може спостерігатися через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується до тридцятого дня.

Рекомендується щодня контролювати кількість тромбоцитів і лейкоцитів і припиняти лікування у разі зниження кількості тромбоцитів до рівня < 100 x 10⁹/л, а лейкоцитів – < 3 х 10⁹/л. При зменшенні кількості лейкоцитів нижче 2 х 10⁹/л, особливо при наявності гранулоцитопенії, рекомендується госпіталізувати пацієнтів у лікарняний ізолятор і вживати заходів для запобігання розвитку системних інфекцій. Лікування також необхідно припиняти при кровотечах і крововиливах будь-якої локалізації.

Фторурацил має вузький «коридор безпеки» – різниця між терапевтичними і токсичними дозами незначна. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без деякої токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів і підбирати дози. Фторурацил необхідно з обережністю призначати хворим з порушенням функції нирок або печінки, а також жовтяницею. Обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів, у яких з попередніх курсів терапії виникав біль у грудях, а також хворим з кардіологічними захворюваннями в анамнезі. У разі тяжких кардіотоксичних ефектів лікування фторурацилом треба припинити. Фторурацил може чинити токсичну дію на серцеву систему навіть тих пацієнтів, у яких відсутні прояви захворювань серця в анамнезі.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів групи високого ризику (які одержали високі дози променевої терапії на ділянку таза, алкілуючі препарати, а також пацієнтів, які перенесли адреналектомію або гіпофізектомію).

При комбінації з метотрексатом з метою досягнення оптимальної ефективності метотрексат не слід застосовувати за 24 години до прийому 5-фторурацилу (не навпаки!).

Пацієнти з дефіцитом ДПД або низькою активністю ДПД, незалежно від причини (також після застосування ДПД-інгібіторів, наприклад, енілурацил або противірусний лікарський засіб сорівудин) знаходяться в групі особливо високого ризику розвитку тяжких та стійких побічних реакцій під час лікування 5-фторурацилом. Тому рекомендується провести початковий скринінг активності ДПД. Якщо побічні реакції тяжкого ступеня виникають невдовзі після початку лікування 5-фторурацилом, слід розглянути імовірність дефіциту ДПД. Пацієнтів з дефіцитом ДПД не слід лікувати 5-фторурацилом.

Через можливість виникнення анафілактичної реакції мають бути забезпечені заходи з контролю шоку перед застосуванням 5-фторурацилу.

5-фторурацил може бути мутагенним. Пацієнтам чоловічої статі, які проходять лікування 5-фторурацилом, рекомендується не зачинати дитину протягом лікування та протягом 6 місяців після лікування, та звернутися за медичними рекомендаціями щодо збереження сперми через можливість тяжкого порушення сперматогенезу. Пацієнтам жіночої статі не слід вагітніти під час терапії за допомогою 5-фторурацилу та слід застосовувати ефективні засоби контрацепції.

При плануванні дитини після припинення лікування рекомендується отримати консультацію генетика.

Пошкодження стінок кишечнику вимагають проведення симптоматичного лікування залежно від тяжкості, наприклад, заміщення рідини. Діарея легкого ступеня може лікуватися за допомогою протидіарейних засобів. Однак цього недостатньо при діареї від помірного до тяжкого ступеня.

Пацієнтів слід додатково попередити про можливе виникнення стоматиту/мукозиту, діареї та кровотечі (зокрема з боку шлунково-кишкового тракту). При виникненні перших симптомів слід звернутися до лікаря.

Кардіотоксичність

З терапією фторпіримідином асоціюється кардіотоксичність, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, міокардит, кардіогенний шок, раптовий летальний наслідок і стресову кардіоміопатію (синдром такоцубо) електрокардіографічні зміни (включаючи дуже рідкісні випадки подовження QT). Ці побічні явища частіше виникають у пацієнтів, які отримують безперервну інфузію 5-фторурацилу, а не болюсні ін'єкції. Наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця може бути фактором ризику виникнення деяких побічних реакцій для серцево-судинної системи. Тому слід звертати увагу на пацієнтів, які скаржились на біль у грудях під час курсу лікування, або пацієнтів з серцевими захворюваннями в анамнезі. Під час лікування фторурацилом слід регулярно контролювати функцію серця. У разі виникнення тяжкої кардіотоксичності лікування слід припинити.

Енцефалопатія

З постмаркетингового досвіду відомо про випадки енцефалопатій (включаючи гіперамоніємічну енцефалопатію, лейкоенцефалопатію, синдром задньої зворотної енцефалопатії (PRES), енцефалопатію Верніке), пов'язані з лікуванням 5-фторурацилом. Симптомами енцефалопатії є змінений психічний стан, сплутаність, дезорієнтація, кома або атаксія. Якщо у пацієнта розвивається будь-який з цих симптомів, слід негайно призупинити лікування та перевірити рівень сироваткового аміаку та вітаміну В1. У разі підвищеного вмісту аміаку в сироватці крові або дефіциту вітаміну В1 слід розпочати відповідну терапію.

Необхідна обережність при введенні фторурацилу пацієнтам з порушенням функції нирок та/ або печінки, оскільки вони можуть мати підвищений ризик гіперамонемії та гіперамонемічної енцефалопатії.Часто виникає гіперамоніємічна енцефалопатія водночас із лактоацидозом.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД)

Фермент дигідропіримідиндегідрогеназа (ДПД) відіграє важливу роль у руйнуванні

5-фторурацилу. Нуклеозидні аналоги, наприклад бривудин і соривудин, можуть підвищувати концентрацію в плазмі 5-фторурацилу та інших фторпіримідинів і, таким чином, збільшувати їхню токсичність.

З огляду на це, слід зберігати інтервал не менше 4 тижнів між введенням 5-фторурацилу та бривудину, соривудину, енілурацилу або аналогів.

У разі необхідності активність ферменту ДПД перевіряють перед застосуванням 5-фторурацилу.

Тестування для визначення дефіциту (ДПД)

Рекомендується проводити тестування на фенотип та/або генотип до початку застосування 5-фторурацилу, незважаючи на невизначеність щодо оптимальних методик тестування до початку лікування. Слід розглянути відповідні клінічні рекомендації.

Порушення функції нирок може призвести до підвищення рівня урацилу в крові, що призводить до підвищеного ризику помилок при діагностуванні у пацієнтів з дефіцитом ДПД з помірними або тяжкими порушеннями функції нирок.

Фенотипова характеристика дефіциту (ДПД)

Для фенотипової характеристики дефіциту ДПД рекомендується вимірювання у плазмі крові початкового рівня урацилу – ендогенного субстрату ДПД. Підвищені концентрації урацилу до початку лікування пов’язані з підвищеним ризиком його токсичності. Незважаючи на невизначеність щодо порогових значень ДПД, що визначають повний або частковий дефіцит ДПД, рівень ДПД у крові ≥ 16 нг/мл та < 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про частковий дефіцит ДПД та пов’язаний із підвищеним ризиком токсичності фторпіримідинів. Рівень урацилу в крові ≥ 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про повну відсутність ДПД та пов’язаний із ризиком для життя або летальною токсичністю фторпіримідинів.

Рівень урацилу в крові слід інтерпретувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції нирок (див. «Тестування для визначення дефіциту (ДПД)» вище).

У разі ненавмисного введення бривудину пацієнтам, які отримували 5-фторурацил, слід вжити ефективних заходів для зниження токсичності 5-фторурацилу. Рекомендується негайна госпіталізація. Для запобігання системних інфекцій та зневоднення слід вжити всіх можливих заходів.

Рідкісна, несподівана і сильна токсичність (наприклад стоматит, діарея, запалення слизової оболонки, нейтропенія і нейротоксичність), пов'язана з 5-ФУ, пояснюється обмеженою активністю ДПД. Пацієнти з низькою або відсутньою активністю ДПД, ферменту, що бере участь у ліквідації фторурацилу, мають підвищений ризик тяжких, небезпечних для життя або летальних побічних реакцій, викликаних фторурацилом. Хоча дефіцит ДПД не може бути точно визначений, відомо, що пацієнти з певними гомозиготними або певними сполуками гетерозиготної мутації в локусі гена DPYD (наприклад DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T і c.1236G> A/HapB3), які можуть викликати повну або майже повну відсутність ферментативної активності ДПД (як видно з лабораторних аналізів), мають найвищий ризик небезпечної для життя або летальної побічної реакції і не повинні лікуватися 5-фторурацилом. Не було доведено, що рекомендоване дозування безпечне для пацієнтів з повною відсутністю активності ДПД.

Показано, що у пацієнтів з певними гетерозиготними варіантами DPYD (включаючи варіанти DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T і c.1236G> A/HapB3) підвищений ризик тяжкої токсичності при лікуванні фторпіримідинами.

Частота гетерозиготного генотипу DPYD * 2A в гені DPYD у пацієнтів європеоїдної раси становить близько 1%, 1,1% для c.2846A> T, 2,6–6,3% для варіантів c.1236G> A/HapB3 і від 0,07 до 0,1% для c.1679T> G. Генотипування для цього алеля рекомендується для виявлення пацієнтів з підвищеним ризиком тяжкої токсичності. Дані про частоту цих варіантів DPYD у популяціях, відмінних від європеоїдних, обмежені. Не виключено, що інші рідкісні варіації також можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком серйозної токсичності.

Для пацієнтів з частковим дефіцитом ДПД (таких, як гетерозиготні мутації в гені DPYD) і де користь від лікування 5-фтурурацилом переважає над ризиками (з урахуванням придатності альтернативного нефторпіримідинового хіміотерапевтичного режиму), лікування необхідно проводити з особливою обережністю, під постійним спостереженням та з коригуванням дози відповідно до токсичності. Таким пацієнтам слід розглянути можливість зменшення початкової дози для запобігання серйозній токсичності. Недостатньо даних для того, щоб рекомендувати конкретну дозу для пацієнтів з частковою активністю ДПД, що перевірено специфічним тестом. Повідомлялося, що варіанти DPYD * 2A, c.1679T> G призводять до більшого зниження ферментативної активності порівняно з іншими варіантами з більш високим ризиком небажаних ефектів. Вплив зменшення дози на ефективність на сьогодні невідомий. Тому у разі відсутності серйозної токсичності дозу можна збільшити за умови ретельного контролю за станом пацієнта. У пацієнтів з негативним результатом тесту на вищезгаданий алель може існувати ризик виникнення тяжких небажаних ефектів.

У пацієнтів з невизначеним дефіцитом ДПД, які отримували 5-фторурацил, а також у пацієнтів з негативним тестом на специфічні зміни DPYD може виникнути небезпечна для життя токсичність, що проявляється як гостре передозування. У разі гострої токсичності 2–4 ступеня лікування необхідно негайно призупинити. Рішення про відміну препарату слід приймати на основі клінічної оцінки початку, тривалості та тяжкості спостережуваної токсичності.

Синдром лізису пухлини

Із постмаркетингового досвіду відомо про випадки синдрому лізису пухлини, що пов’язаний із застосуванням фторурацилу (fluorouracil). Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з підвищеним ризиком розвитку синдрому лізису пухлини (наприклад, пацієнтами з нирковою недостатністю, гіперурикемією, високим пухлинним навантаженням, швидким прогресуванням захворювання). Слід розглянути проведення профілактичних заходів (наприклад, гідратація, корекція високого рівня сечової кислоти).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. 5-фторурацил «Ебеве» не можна застосовувати у період вагітності. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні контрацептивні заходи. Якщо вагітність настає під час лікування, рекомендується отримати консультацію генетика. 5-фторурацил спричиняє потенційно тяжке пошкодження для дитини в утробі матері, якщо його застосовувати у період вагітності.

Годування груддю. Препарат не можна застосовувати у період годування груддю.

Фертильність. Фторурацил може спричинити негативний вплив на репродуктивну систему. Чоловікам, які одержують терапію фторурацилом, не рекомендується зачинати дитину під час лікування, а також протягом 6 місяців після закінчення лікування. Чоловікам слід порадити перед початком лікування проконсультуватися з фахівцями з приводу кріоконсервації сперми, оскільки застосування фторурацилу може призвести до незворотного безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Фторурацил може викликати нудоту і блювання, таким чином порушуючи здатність керувати транспортними засобами і механізмами. Пацієнтам слід утриматися від керування авто та від роботи зі складними механізмами, якщо вони отримують лікування фторурацилом.

Способ применения и дозы.

Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется ли 5-фторурацил «Эбеве» в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения. Точная дозировка должна уточняться в соответствии с терапевтическими протоколами, доказавшими свою эффективность при лечении конкретного заболевания.

Начинать лечение 5-фторурацилом «Эбеве» необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза для взрослых не должна превышать 1 г.

Обычно дозы для взрослых следует рассчитывать из расчёта на 1 кг реальной массы тела пациента, однако у пациентов с избыточной массой тела, отёками, асцитом и другими формами патологического задержания жидкости в организме дозы следует рассчитывать из расчёта на 1 кг идеальной массы тела.

5-фторурацил «Эбеве» вводят путём внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или внутривенных артериальных инфузий.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по дозировке.

Начальная терапия при ежедневном применении:

в виде внутривенной (в/в) инфузии — 15 мг/кг или 600 мг/м² в течение 4 часов ежедневно до появления побочных эффектов;
в виде в/в инъекции — медленное в/в (в течение 2–3 минут) введение 12 мг/кг или 480 мг/м² в 1-й, 2-й и 3-й дни;

Если признаков токсичности не наблюдается, применять 6 мг/кг или 240 мг/м² в 5-й, 7-й и 9-й дни.

Начальная терапия по недельной схеме:

Медленное введение в/в 15 мг/кг или 600 мг/м² один раз в неделю.

Поддерживающая терапия.

Как только будет достигнута ремиссия или после уменьшения побочных эффектов, а именно при дальнейшем увеличении числа лейкоцитов до 3000–4000/мкл, тромбоцитов до 80 000–100 000/мкл:

5–10 мг/кг или 200–400 мг/м² в/в один раз в неделю.

Максимальная суточная доза не должна превышать 1 г. Все дозы применяются для пациентов с нормальной массой тела; у пациентов с ожирением, асцитом или отёками необходимо проводить коррекцию дозы.

Когда фторурацил комбинируется с другими цитостатиками с аналогичным профилем побочных эффектов или с лучевой терапией, доза должна быть соответствующим образом уменьшена. В таком случае препарат применяют в виде 24-часовой непрерывной внутривенной капельной инфузии.

Лечение колоректального рака

Во время начального курса терапии препарат можно вводить путём инфузий или инъекций. Инфузии предпочтительнее, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.

Внутривенные инфузии. Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м² поверхности тела), но не более 1 г/инфузию, разводят в 300–500 мл 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий вводят внутривенно в течение 4 часов. В последующие дни препарат вводят в той же дозе, пока не появятся токсические эффекты или общая доза не достигнет 12–15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г фторурацила по 1 г в сутки (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны кроветворной системы или желудочно-кишечного тракта следующее введение препарата следует отложить до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно 5-фторурацил «Эбеве» можно вводить путём непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий.

Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м² поверхности тела) вводят путём внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов можно продолжить введение препарата в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м² поверхности тела) в 5-й, 7-й и 9-й дни курса. Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5–10 мг/кг массы тела (200–400 мг/м² поверхности тела) 1 раз в неделю.

При появлении нежелательных побочных эффектов следующее введение препарата откладывают до уменьшения токсических эффектов.

Лечение рака молочной железы

Для лечения рака молочной железы 5-фторурацил «Эбеве» применяют в комбинации с другими химиопрепаратами, например метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.

При таких схемах лечения 5-фторурацил «Эбеве» вводят внутривенно по 10–15 мг/кг массы тела (400–600 мг/м² поверхности тела) в 1-й и 8-й дни курса продолжительностью 28 дней.

5-фторурацил «Эбеве» также можно вводить путём непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м² поверхности тела).

Способ введения

Фторурацил следует применять строго путём внутривенной инфузии. Препарат следует вводить путём инфузий или инъекций после разведения в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5 % растворе глюкозы.

Необходимо избегать экстраваскулярного применения.

Специальные инструкции по дозировке

Рекомендуемые дозы следует уменьшить на одну треть или на половину при кахексии, после серьёзного хирургического вмешательства, при миелосупрессии (лейкоциты < 4000/мкл, тромбоциты < 100 000/мкл) и при тяжёлом нарушении функции печени и почек.

Почечная или печеночная дисфункция

У пациентов с нарушением функции почек или печени следует соблюдать осторожность и, при необходимости, уменьшить дозу.

Особые группы пациентов

При лечении пациентов пожилого возраста корректировка дозы не требуется.

Набирать раствор из флакона/ампулы необходимо непосредственно перед применением.

Если в результате охлаждения в препарате образовался осадок, его следует растворить путём нагревания до 60 °C и интенсивного взбалтывания. Перед применением препарат охладить до температуры тела.

Дети.

Рекомендации по лечению фторурацилом у детей не разработаны.

Передозировка.

Симптомы

Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя.

Если требуется седативный эффект, можно назначить диазепам внутривенно в малых дозах (например, начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, склонность к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.

Признаки интоксикации: следующие побочные реакции проявляются по мере увеличения передозировки: тошнота; рвота; диарея; тяжёлое воспаление слизистых оболочек; образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения; миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).

Лечение

Специфический антидот фторурацила неизвестен. В профилактических целях применять трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентрата. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также коррекцию нарушений электролитного баланса. В гемодиализе, как правило, нет необходимости. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для быстрейшего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение — симптоматическое.

При появлении признаков интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия.

Выраженную миелосупрессию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включает, при необходимости, восстановление утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться размещение пациента в асептической палате.

Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после передозировки.

Если необходимо продолжить терапию с помощью 5-фторурацила, несмотря на побочные реакции со стороны сердечной системы, следует назначить применение сосудорасширяющих средств для предотвращения спазмов коронарной артерии.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными и серьезными побочными реакциями при применении фторурацила являются токсические эффекты со стороны костного мозга и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Ниже приведены категории частоты нежелательных реакций:

Очень часто: ≥1/10; часто >1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10000, <1/1000; единичные <1/10000; частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции.

Нечасто: лихорадка.

Частота неизвестна: инфекционные заболевания, сепсис, местная реакция, вызванная экстравазацией (боль, отек, эритема).

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия (один из дозолимитирующих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе от умеренной до крайне тяжелой степени тяжести), лейкопения, анемия, носовые кровотечения, иммуносупрессия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Лейкопения наиболее выражена на 9–14-й день после применения; через 30 дней количество лейкоцитов обычно возвращается к норме.

Степень тяжести (степени I–IV по шкале Национального института рака США, NCI) миелосупрессии зависит от способа введения препарата (внутривенно, болюсная инъекция или непрерывная внутривенная инфузия) и от его дозировки. Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением фторурацила в соответствующих дозах (максимальное снижение показателей нейтрофилов: на 9–14-й (–20-й) день лечения; возвращение к норме: обычно после 30-го дня).

Со стороны иммунной системы

Очень часто: иммуносупрессия с увеличением частоты инфекций.

Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок.

Метаболические нарушения

Очень часто: гиперурикемия.

Частота неизвестна: лактоацидоз и синдром лизиса опухоли, гипертриглицеридемия, дефицит витамина В1.

Нарушения психики

Редко: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Нечасто: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость.

Единичные: дисгезия, периферическая нейропатия. Сообщалось о симптомах лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, которые обратимы после немедленного прекращения. Проблемы с речью, острый мозжечковый синдром, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы 5-фторурацила, и у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, почечная недостаточность. Частота неизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии.

Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия, энцефалопатия Вернике.

Со стороны органов зрения

Нечасто: чрезмерное слезотечение и стеноз слезных протоков, нечеткость зрения, нарушения движения глаз, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, воспаление век; эктропион, вызванный образованием рубцов, и фиброз слезных желез.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень часто: нарушения ЭКГ, характерные для ишемии.

Часто: боль в грудной клетке, схожая на стенокардию.

Нечасто: аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и кардиогенный шок.

Единичные: остановка сердца и внезапная сердечная смерть.

Кардиотоксические побочные эффекты преимущественно развиваются во время или в течение нескольких часов после первого терапевтического цикла.

Пациенты с уже существующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией имеют повышенный риск развития кардиотоксических побочных эффектов.

Частота неизвестна: перикардит, брадикардия, стрессовая кардиомиопатия (синдром Такоцубо).

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: гипотония.

Редко: церебральная ишемия, ишемия кишечника и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто: бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта являются очень частыми и могут угрожать жизни.

Очень часто: мукозит (стоматит, фарингит, эзофагит, проктит), анорексия, водянистая диарея, тошнота, рвота (могут лечиться с помощью противорвотных и противодиарейных средств соответственно).

Нечасто: обезвоживание, сепсис, желудочно-кишечные язвы и кровотечение, отторжение некротических масс.

Сообщалось о случаях тяжелого проктита и диареи, тошноты и рвоты с прогрессированием от легкой до очень тяжелой степени.

Степень тяжести (степень I–IV по классификации Национального института рака) желудочно-кишечных побочных реакций зависит от дозы и способа применения. При непрерывной в/в инфузии стоматит более вероятен, чем миелосупрессия, которая является дозолимитирующим фактором.

Редко наблюдались случаи повреждения клеток печени и отдельные случаи некроза печени, иногда с летальным исходом.

Частота неизвестна: кишечный пневматоз, энтероколит, колит (включая некротический колит).

Гепатобилиарные нарушения

Нечасто: печеночный цитолитический синдром.

Очень редко: некрозы печени (иногда летальные), склероз желчных путей, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция, медленное заживление ран.

Нечасто: дерматит, изменения кожи (в частности, сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь), зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вдоль вен, изменения ногтей (например, диффузная поверхностная пигментация синего цвета, гиперпигментация, дистрофия ногтей), боль и утолщение ногтевой пластины (паронихия) и онихолизис.

Необычным осложнением при болюсном введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузиях фторурацила является синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Синдром начинается с дизестезии ладоней и подошв, прогрессирующей до покраснения, боли, шелушения и чувствительности. Наблюдается сопутствующий симметричный отек и эритема ладоней и стоп. Так называемый «Ладонно-подошвенный синдром» связан с дизестезией, покраснением, отеком, болью и шелушением кожи ладоней и подошв и возникает очень часто после непрерывного в/в введения и часто после в/в болюсной инъекции. Частота неизвестна: кожная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: некроз носовых костей, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: почечная недостаточность, гиперурикемия.

Со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: повышение уровня общего тироксина (T4) и общего трийодтиронина (T3) в сыворотке крови без повышения свободного T4 и тиреотропина при отсутствии клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: нарушения сперматогенеза и овуляции.

Общие реакции и местные реакции

Очень часто: истощение, общая астения, утомляемость, апатия, лихорадка.

Лабораторные показатели

Единичные: отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

5-фторурацил «Эбеве» необходимо разводить только 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

5-фторурацил не следует разводить сильными буферными растворами с рН < 8, поскольку 5-фторурацил выпадает в осадок в такой среде. Не смешивать с другими химиотерапевтическими растворами.

Сообщалось о несовместимости со следующими веществами

Цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорелбин.

Совместимость с Кульциумфолинатом «Эбеве»

5-фторурацил нельзя смешивать в одной инфузии с кальция фолинатом, поскольку может образоваться осад. 5-фторурацил 50 мг/мл с кальция фолинатом 20 мг/мл, с или без 5 % раствора декстрозы в воде, оказались несовместимыми при смешивании в различных количествах и хранении при 4 °С, 23 °С или 32 °С в поливинилхлоридных контейнерах. 5-фторурацил «Эбеве» не следует смешивать с другими химиотерапевтическими растворами.

Растворы для инфузий с концентрацией 0,35 мг/мл и 15,0 мг/мл, приготовленные путем разведения 5-фторурацила «Эбеве» 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида, химически и физически стабильны в течение 28 суток при хранении при комнатной температуре в защищенном от света месте. Использовать только прозрачные растворы.

Возможно образование осадка в виде кристаллов при хранении при температуре ниже 15 °C. Однако их можно повторно растворить, подогревая до 60 °C на водяной бане с интенсивным взбалтыванием. Перед инъекцией охладить до температуры тела.

Упаковка.

По 5 мл (250 мг), или 10 мл (500 мг), или 20 мл (1000 мг), или по 100 мл (5000 мг) концентрата в флаконе из коричневого стекла, закупоренном пробкой из бромбутилкаучука и алюминиевой обжимной крышкой; 1 флакон в картонной коробке; по 5 мл (250 мг) или 10 мл (500 мг) концентрата в ампуле из бесцветного стекла; 5 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

(ответственный за выпуск серии)

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

или

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.