5-fluorouracilo "Ebewe"
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO 5-FLUOROURACILO «EBEWE» (5-FLUOROURACIL«EBEWE»)
Composición:
Principio activo: fluorouracilo (fluorouracil);
1 ml de concentrado contiene 50 mg de fluorouracilo;
Excipientes: hidróxido de sodio, agua para inyección.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Características fisicoquímicas principales: solución transparente incolora o ligeramente amarilla.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabólicos. Análogos de la pirimidina. Código ATC L01BC02.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
El fluorouracilo es un agente antineoplásico del grupo de los antimetabolitos. Como antagonista de la pirimidina, interfiere con la síntesis del ADN y, de esta manera, inhibe la división celular. El fluorouracilo por sí solo no posee actividad antineoplásica. La acción antineoplásica se manifiesta en el organismo tras la transformación enzimática del fluorouracilo en formas fosforiladas: 5-fluorouridina y 5-fluorodesoxiuridina.
Farmacocinética.
Absorción
Existe una gran variabilidad interindividual e intra-individual en la absorción del fluorouracilo desde el tracto gastrointestinal tras la administración oral. El fluorouracilo también sufre un metabolismo de "primer paso" en el hígado. La biodisponibilidad del fluorouracilo oscila entre 0 y 80 %. Solo se permite la administración intravenosa e intraarterial del fluorouracilo.
El 5-fluorouracilo es catabolizado por la enzima dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD) hasta dihidro-5-fluorouracilo (FUH2), mucho menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico obteniendo así el ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, la β-ureidopropionasa escinde el FUPA en α-fluoro-β-alanina (FBAL), que se excreta por la orina. La actividad de la DPD es el factor limitante de la velocidad de absorción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad del 5-fluorouracilo.
Distribución
Tras la administración intravenosa, el fluorouracilo se distribuye por el organismo, especialmente en tejidos con alta proliferación celular, como la médula ósea, la mucosa del tracto gastrointestinal y los tumores. El fluorouracilo atraviesa la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria. El volumen de distribución del fluorouracilo es de 0,12 L/kg de peso corporal, y la unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 10 %.
Biocatransformación
El metabolismo del fluorouracilo tiene lugar en el hígado y es similar al del uracilo. Se produce una rápida transformación enzimática del fluorouracilo en su metabolito activo, el dihidro-5-fluorouracilo, cuyo período de semivida es considerablemente más largo que el del fluorouracilo. Durante el metabolismo también se forman compuestos no tóxicos: dióxido de carbono y urea.
Eliminación
El período medio de semivida del fluorouracilo en plasma es de 10 a 20 minutos y depende de la dosis. A las 3 horas tras la administración intravenosa, ya no se detecta fluorouracilo inalterado en el plasma.
El fluorouracilo se elimina principalmente por los pulmones en forma de dióxido de carbono (60-80 %). También se excreta por los riñones sin cambios (7-20 %), aproximadamente 170-180 ml/min. En pacientes con alteraciones de la función renal, la eliminación del fluorouracilo es más lenta.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento adyuvante o paliativo:
- Cáncer colorrectal progresivo;
- Cáncer gástrico progresivo;
- Cáncer de páncreas progresivo;
- Cáncer de mama progresivo y/o metastásico;
- Tumores progresivos en la región de cabeza y cuello.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al fluorouracilo o a cualquiera de los componentes del medicamento.
- Alteraciones significativas en el recuento de elementos formes en sangre.
- Supresión de la función de la médula ósea, especialmente tras radioterapia o tratamiento con otros medicamentos antineoplásicos.
- Hemorragias.
- Trastornos graves de la función hepática y/o renal.
- Enfermedades infecciosas graves (por ejemplo, herpes zóster, varicela).
- Estomatitis, úlceras en la mucosa oral y del tracto gastrointestinal.
- Enterocolitis pseudomembranosa.
- Mielosupresión.
- Diarrea grave.
- Agotamiento severo (caquexia).
- Nivel de bilirrubina en plasma > 85 µmol/l.
- Durante el tratamiento con fluorouracilo debe evitarse la vacunación con vacunas vivas.
- Periodo de embarazo o lactancia.
Deficiencia total conocida de dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD).
El fluorouracilo no debe administrarse simultáneamente con brivudina, sorivudina ni sus análogos. La brivudina, la sorivudina y sus análogos son potentes inhibidores de la enzima dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD), que degrada el fluorouracilo.
En pacientes con deficiencia de dihidropirimidin deshidrogenasa, las dosis terapéuticas de 5-fluorouracilo pueden provocar un agravamiento de los efectos adversos. Si aparecen efectos adversos graves, puede estar indicado el cribado de la actividad de la DPD. No se debe tratar con 5-fluorouracilo a pacientes con deficiencia de dihidropirimidin deshidrogenasa.
No debe administrarse vacuna viva simultáneamente con la terapia con 5-fluorouracilo. Deben evitarse todos los contactos con vacunas contra la poliomielitis.
Medidas especiales de seguridad.
Al igual que con otros medicamentos citotóxicos, al manipular el fluorouracilo «Ebewe» deben observarse las normas de seguridad: usar ropa protectora (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables), y si es posible, trabajar en un local especialmente destinado para este fin.
Debe evitarse el contacto de las soluciones de fluorouracilo con la piel y las membranas mucosas. Si esto ocurre, deben lavarse cuidadosamente con agua y jabón. En caso de contacto con los ojos, deben enjuagarse con abundante agua y debe buscarse atención médica inmediatamente. El personal médico embarazado no debe manipular este medicamento.
Inactivación: 700 °C; hipoclorito de sodio (solución acuosa de natrii hypochlorosi), diluido con 10 partes de agua; NaOH concentrado durante varias horas.
La solución preparada debe usarse inmediatamente después de su preparación.
Se ha descrito en la literatura una disminución de la eficacia debido a la adsorción del 5-fluorouracilo en recipientes de vidrio para infusión.
Debe respetarse la normativa sobre manipulación y eliminación de citostáticos.
El medicamento no utilizado o los materiales contaminados deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
En la literatura médica se describe la terapia combinada con fluorouracilo junto con folinato cálcico (ácido fólico). La consecuencia clínica de esta interacción puede ser diarrea grave, a veces letal. Se han notificado casos de mortalidad aumentada, particularmente en relación con el régimen de administración mediante inyección intravenosa en bolo de 600 mg de 5-fluorouracilo por m² de superficie corporal una vez por semana en combinación con folinato cálcico.
La eficacia y la toxicidad del tratamiento aumentan al administrar fluorouracilo en combinación con otros medicamentos citotóxicos (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, cisplatino, doxorrubicina), interferón-α o ácido fólico. En la terapia combinada con otros medicamentos que suprimen la función de la médula ósea, es necesaria la corrección de las dosis de fluorouracilo. También puede ser necesaria una reducción de dosis en caso de terapia concomitante o radioterapia. El fluorouracilo puede intensificar las manifestaciones de lesiones cutáneas por radiación durante la radioterapia.
La cimetidina, el metronidazol, la alopurinola y el interferón pueden elevar la concentración de 5-fluorouracilo en plasma, lo que conduce a un aumento de la toxicidad del 5-fluorouracilo.
En mujeres que recibieron un diurético tiazídico además de ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo, se observó una reducción mayor en el número de granulocitos que tras ciclos similares de citostáticos sin tiazida.
Se han notificado casos aislados de disminución del tiempo de protrombina según Quick en pacientes que tomaban warfarina y recibieron adicionalmente fluorouracilo como monoterapia o en combinación con levamisol.
La cardiotoxicidad de las antraciclinas puede intensificarse con la administración combinada con fluorouracilo. No deben tomarse aminofenazona, fenilbutazona ni sulfonamidas antes o durante el tratamiento con fluorouracilo. Al administrar alopurinola concomitantemente, la toxicidad y la eficacia del tratamiento con fluorouracilo pueden reducirse.
El clordiazepóxido, el disulfiram, la griseofulvina y la isoniazida pueden aumentar la eficacia del tratamiento con fluorouracilo.
El fluorouracilo debilita los mecanismos de defensa generales del organismo, por lo que la respuesta inmunitaria disminuye. La administración de vacunas vivas durante el tratamiento con fluorouracilo puede provocar un aumento de la replicación viral.
Se han notificado casos de síndrome hemolítico-urémico tras un tratamiento prolongado con fluorouracilo en combinación con mitomicina.
El levamisol puede intensificar la hepatotoxicidad del fluorouracilo.
El vinorelbino en combinación con fluorouracilo y ácido fólico puede provocar inflamaciones graves de las membranas mucosas.
La gemcitabina puede aumentar la exposición sistémica al fluorouracilo.
La enzima dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD) desempeña un papel importante en el metabolismo del fluorouracilo. Análogos de nucleósidos, como la brivudina y la sorivudina, pueden provocar un aumento brusco de la concentración plasmática de fluorouracilo u otros fluoropirimidinas, aumentando así su toxicidad. Por esta razón, debe respetarse un intervalo mínimo de cuatro semanas entre la administración de fluorouracilo y brivudina, sorivudina o sus análogos. Si es necesario, debe realizarse un estudio de la actividad enzimática de la DPD antes de iniciar el tratamiento con 5-fluoropirimidinas. En caso de administración accidental de brivudina a pacientes que reciben tratamiento con fluorouracilo, deben adoptarse medidas eficaces para reducir la toxicidad del fluorouracilo. Se recomienda la hospitalización inmediata. Todas las medidas deben dirigirse a prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.
Al administrar fenitoína y fluorouracilo simultáneamente, se ha notificado un aumento del nivel plasmático de fenitoína, lo que provocó síntomas de intoxicación por fenitoína.
En mujeres con cáncer de mama que recibieron la combinación de ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo y tamoxifeno, se observó un riesgo aumentado de fenómenos tromboembólicos.
En caso de administración simultánea de vinorelbino y fluorouracilo/ácido fólico, puede desarrollarse mucositis grave, que puede conducir a consecuencias letales.
Los métodos de determinación cuantitativa de bilirrubina y ácido 5-hidroxindolacético en orina pueden dar valores elevados o falsos positivos.
Instrucciones generales para citostáticos.
Los citostáticos pueden reducir la formación de anticuerpos tras la vacunación contra la gripe. Los citostáticos pueden aumentar el riesgo de infección tras la vacunación con vacunas vivas.
Características de uso.
El tratamiento con 5-fluorouracilo «Ebewe» debe realizarse bajo la supervisión de un médico oncólogo calificado, con experiencia en el uso de antimetabolitos potentes. El tratamiento con fluorouracilo debe iniciarse en condiciones de hospitalización.
Las lesiones de la pared intestinal durante la terapia con fluorouracilo requieren tratamiento sintomático según la gravedad, por ejemplo, la reposición de líquidos perdidos. La diarrea leve puede controlarse con medicamentos antidiarreicos. Sin embargo, esto no es suficiente para tratar la diarrea de intensidad moderada o grave.
Antes de iniciar y durante el tratamiento con fluorouracilo, deben realizarse los siguientes exámenes clínicos:
- Examen diario de la cavidad bucal y la faringe para detectar posibles signos de afectación de la mucosa;
- Hemograma completo, incluyendo el recuento de elementos formes de la sangre y plaquetas antes de cada administración de fluorouracilo;
- Análisis de parámetros bioquímicos del equilibrio hidroelectrolítico;
- Pruebas de función hepática;
- Determinación de niveles de ácido úrico;
- Análisis de heces para sangre oculta.
El tratamiento debe interrumpirse inmediatamente si aparecen los siguientes síntomas: reacciones en el tracto gastrointestinal (estomatitis, mucositis, diarrea grave, vómitos graves, úlceras, hemorragia), leucocitos < 3000/µL, plaquetas < 80000/µL, reacciones adversas del sistema nervioso central (incluyendo ataxia y temblor) y del sistema cardiovascular.
El tratamiento puede reanudarse solo tras la desaparición de las reacciones adversas y si el estado general del paciente lo permite. No se recomienda reanudar el tratamiento tras síntomas de toxicidad grave gastrointestinal, cardiaca o neurológica.
Durante la administración concomitante de fluorouracilo y anticoagulantes orales, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del índice de protrombina (tiempo de protrombina según Quick).
No se debe realizar vacunación con vacunas vivas durante la terapia con fluorouracilo. Durante el tratamiento con fluorouracilo, deben evitarse todos los contactos con personas que hayan recibido vacunación contra la poliomielitis.
Con un tratamiento adecuado con fluorouracilo, generalmente se desarrolla leucopenia. La cantidad mínima de leucocitos suele observarse antes del séptimo y decimocuarto día del primer ciclo de tratamiento, aunque a veces el mínimo puede presentarse hasta los 20 días. La cantidad de leucocitos generalmente se normaliza hacia el día 30.
Se recomienda controlar diariamente la cantidad de plaquetas y leucocitos e interrumpir el tratamiento si la cantidad de plaquetas disminuye a < 100 x 10⁹/L y la de leucocitos a < 3 x 10⁹/L. Si la cantidad de leucocitos disminuye por debajo de 2 x 10⁹/L, especialmente en presencia de granulocitopenia, se recomienda hospitalizar al paciente en una unidad de aislamiento y tomar medidas para prevenir infecciones sistémicas. El tratamiento también debe interrumpirse ante hemorragias o hematomas de cualquier localización.
El fluorouracilo tiene un «margen de seguridad» estrecho: la diferencia entre las dosis terapéuticas y tóxicas es pequeña. Es poco probable lograr un efecto terapéutico sin cierta acción tóxica, por lo que es necesario seleccionar cuidadosamente a los pacientes y ajustar las dosis. El fluorouracilo debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, así como en casos de ictericia. También se requiere precaución al tratar a pacientes que hayan presentado dolor torácico en ciclos previos de tratamiento o que tengan antecedentes de enfermedades cardíacas. En caso de efectos cardiotóxicos graves, el tratamiento con fluorouracilo debe interrumpirse. El fluorouracilo puede ejercer efectos tóxicos sobre el sistema cardiovascular incluso en pacientes sin antecedentes de enfermedades cardíacas.
Se requiere especial precaución al tratar a pacientes en grupo de alto riesgo (que hayan recibido altas dosis de radioterapia en la región pélvica, agentes alquilantes, o pacientes que hayan sido sometidos a adrenalectomía o hipofisectomía).
Cuando se combina con metotrexato, con el fin de alcanzar una eficacia óptima, el metotrexato no debe administrarse dentro de las 24 horas previas a la administración de 5-fluorouracilo (¡no al revés!).
Los pacientes con deficiencia de DPYD o baja actividad de DPYD, independientemente de la causa (también tras el uso de inhibidores de DPYD, por ejemplo, eniluracilo o el antiviral sorivudina), se encuentran en un grupo de riesgo especialmente alto de desarrollar reacciones adversas graves y persistentes durante el tratamiento con 5-fluorouracilo. Por lo tanto, se recomienda realizar una evaluación inicial de la actividad de DPYD. Si aparecen reacciones adversas graves poco después del inicio del tratamiento con 5-fluorouracilo, debe considerarse la posibilidad de deficiencia de DPYD. Los pacientes con deficiencia de DPYD no deben ser tratados con 5-fluorouracilo.
Debido al riesgo de reacciones anafilácticas, deben estar disponibles medidas para el control del shock antes de la administración de fluorouracilo.
El 5-fluorouracilo puede ser mutagénico. A los pacientes masculinos que reciben tratamiento con 5-fluorouracilo se les recomienda no concebir un hijo durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores al mismo, y que consulten sobre la preservación del esperma debido al riesgo de alteraciones graves de la espermatogénesis. Las pacientes femeninas no deben quedar embarazadas durante la terapia con 5-fluorouracilo y deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
Tras finalizar el tratamiento, se recomienda consultar con un genetista antes de planificar un embarazo.
Las lesiones de la pared intestinal requieren tratamiento sintomático según la gravedad, por ejemplo, reposición de líquidos. La diarrea leve puede tratarse con medicamentos antidiarreicos. Sin embargo, esto no es suficiente para la diarrea de intensidad moderada a grave.
Los pacientes deben recibir información adicional sobre la posibilidad de desarrollar estomatitis/mucositis, diarrea y hemorragia (especialmente del tracto gastrointestinal). En caso de aparición de los primeros síntomas, deben acudir al médico.
Cardiotoxicidad
La terapia con fluoropirimidinas se asocia con cardiotoxicidad, incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, miocarditis, shock cardiogénico, resultado letal súbito y miocardiopatía de estrés (síndrome de Takotsubo), así como alteraciones electrocardiográficas (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estos efectos adversos ocurren con mayor frecuencia en pacientes que reciben infusión continua de 5-fluorouracilo, en lugar de inyecciones en bolo. La presencia de antecedentes de enfermedad isquémica del corazón puede ser un factor de riesgo para algunas reacciones adversas cardiovasculares. Por lo tanto, debe prestarse especial atención a los pacientes que refieran dolor torácico durante el tratamiento o que tengan antecedentes de enfermedades cardíacas. Durante el tratamiento con fluorouracilo, debe controlarse regularmente la función cardíaca. En caso de aparición de cardiotoxicidad grave, el tratamiento debe interrumpirse.
Encefalopatía
Desde la experiencia postcomercialización, se conocen casos de encefalopatías (incluyendo encefalopatía por hiperamonemia, leucoencefalopatía, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), encefalopatía de Wernicke) asociadas al tratamiento con 5-fluorouracilo. Los síntomas de encefalopatía incluyen alteración del estado mental, confusión, desorientación, coma o ataxia. Si un paciente desarrolla cualquiera de estos síntomas, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y debe evaluarse el nivel de amoníaco sérico y de vitamina B1. En caso de niveles elevados de amoníaco en suero o deficiencia de vitamina B1, debe iniciarse la terapia adecuada.
Debe tenerse precaución al administrar fluorouracilo a pacientes con alteraciones de la función renal y/o hepática, ya que pueden tener un mayor riesgo de hiperamonemia y encefalopatía por hiperamonemia. Con frecuencia, la encefalopatía por hiperamonemia ocurre simultáneamente con acidosis láctica.
Déficit de dihidropirimidin deshidrogenasa (DPYD)
La enzima dihidropirimidin deshidrogenasa (DPYD) desempeña un papel importante en la degradación del 5-fluorouracilo. Los análogos de nucleósidos, como la brivudina y la sorivudina, pueden aumentar la concentración plasmática de 5-fluorouracilo y otros fluoropirimidinas, aumentando así su toxicidad.
Por esta razón, debe mantenerse un intervalo de al menos 4 semanas entre la administración de 5-fluorouracilo y brivudina, sorivudina, eniluracilo o sus análogos.
Si es necesario, la actividad de la enzima DPYD debe evaluarse antes de la administración de 5-fluorouracilo.
Pruebas para determinar el déficit de DPYD
Se recomienda realizar pruebas fenotípicas y/o genotípicas antes de iniciar el tratamiento con 5-fluorouracilo, a pesar de la incertidumbre sobre las metodologías óptimas de prueba previas al tratamiento. Deben considerarse las recomendaciones clínicas pertinentes.
La alteración de la función renal puede provocar un aumento del nivel de uracilo en sangre, lo que conlleva un mayor riesgo de errores diagnósticos en pacientes con déficit de DPYD y alteraciones renales moderadas o graves.
Caracterización fenotípica del déficit de DPYD
Para la caracterización fenotípica del déficit de DPYD, se recomienda medir el nivel inicial de uracilo en plasma sanguíneo, sustrato endógeno de DPYD. Concentraciones elevadas de uracilo antes del inicio del tratamiento se asocian con un mayor riesgo de toxicidad. A pesar de la incertidumbre sobre los valores umbral de DPYD que definen un déficit total o parcial, un nivel de DPYD en sangre ≥ 16 ng/mL y < 150 ng/mL debe considerarse indicativo de déficit parcial de DPYD y asociado con un mayor riesgo de toxicidad por fluoropirimidinas. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/mL debe considerarse indicativo de ausencia total de DPYD y asociado con un riesgo de toxicidad por fluoropirimidinas potencialmente mortal.
El nivel de uracilo en sangre debe interpretarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (ver «Pruebas para determinar el déficit de DPYD» anteriormente).
En caso de administración accidental de brivudina a pacientes que han recibido 5-fluorouracilo, deben tomarse medidas eficaces para reducir la toxicidad del 5-fluorouracilo. Se recomienda la hospitalización inmediata. Deben tomarse todas las medidas posibles para prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.
La toxicidad rara, inesperada y grave (por ejemplo, estomatitis, diarrea, inflamación de la mucosa, neutropenia y neurotoxicidad) asociada con el 5-FU se explica por una actividad limitada de DPYD. Los pacientes con actividad baja o ausente de DPYD, enzima implicada en la eliminación del fluorouracilo, tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o letales, inducidas por fluorouracilo. Aunque el déficit de DPYD no puede determinarse con precisión, se sabe que los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o ciertas combinaciones de mutaciones heterocigotas en el locus del gen DPYD (por ejemplo, DPYD *2A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3), que pueden causar ausencia total o casi total de actividad enzimática de DPYD (según análisis de laboratorio), tienen el mayor riesgo de reacción adversa potencialmente mortal o letal y no deben ser tratados con 5-fluorouracilo. No se ha demostrado que la dosis recomendada sea segura para pacientes con ausencia total de actividad de DPYD.
Se ha demostrado que los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (incluyendo las variantes DPYD *2A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave durante el tratamiento con fluoropirimidinas.
La frecuencia del genotipo heterocigoto DPYD *2A en pacientes de raza caucásica es de aproximadamente 1%, 1,1% para c.2846A>T, 2,6–6,3% para las variantes c.1236G>A/HapB3 y entre 0,07 y 0,1% para c.1679T>G. Se recomienda la genotipificación de este alelo para identificar pacientes con mayor riesgo de toxicidad grave. Los datos sobre la frecuencia de estas variantes DPYD en poblaciones no caucásicas son limitados. No se descarta que otras variantes raras también puedan estar asociadas con un mayor riesgo de toxicidad grave.
En pacientes con déficit parcial de DPYD (como los portadores de mutaciones heterocigotas en el gen DPYD) y cuando el beneficio del tratamiento con 5-fluorouracilo supera los riesgos (considerando la disponibilidad de regímenes quimioterapéuticos alternativos no fluoropirimidínicos), el tratamiento debe realizarse con especial precaución, bajo observación continua y con ajuste de dosis según la toxicidad. A estos pacientes debe considerárseles la posibilidad de reducir la dosis inicial para prevenir toxicidad grave. No hay suficientes datos para recomendar una dosis específica para pacientes con actividad parcial de DPYD confirmada mediante prueba específica. Se ha informado que las variantes DPYD *2A, c.1679T>G provocan una mayor reducción de la actividad enzimática en comparación con otras variantes, con un mayor riesgo de efectos adversos. El impacto de la reducción de dosis sobre la eficacia actualmente es desconocido. Por lo tanto, en ausencia de toxicidad grave, la dosis puede aumentarse, siempre que se controle cuidadosamente al paciente. En pacientes con resultado negativo en la prueba del alelo mencionado anteriormente, puede existir riesgo de desarrollar efectos adversos graves.
En pacientes con déficit de DPYD no identificado que hayan recibido 5-fluorouracilo, así como en pacientes con prueba negativa para cambios específicos en DPYD, puede ocurrir toxicidad potencialmente mortal que se manifiesta como sobredosis aguda. En caso de toxicidad aguda de grado 2-4, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. La decisión de suspender el medicamento debe basarse en la evaluación clínica del inicio, duración y gravedad de la toxicidad observada.
Síndrome de lisis tumoral
Desde la experiencia postcomercialización, se conocen casos de síndrome de lisis tumoral asociado con el uso de fluorouracilo. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con alto riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral (por ejemplo, pacientes con insuficiencia renal, hiperuricemia, alta carga tumoral o progresión rápida de la enfermedad). Debe considerarse la realización de medidas profilácticas (por ejemplo, hidratación, corrección del alto nivel de ácido úrico).
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. No debe administrarse 5-fluorouracilo «Ebewe» durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se recomienda consultar con un genetista. El 5-fluorouracilo puede causar daño potencialmente grave al feto si se administra durante el embarazo.
Lactancia. El medicamento no debe administrarse durante la lactancia.
Fertilidad. El fluorouracilo puede tener efectos negativos sobre el sistema reproductivo. No se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con fluorouracilo concebir un hijo durante el tratamiento ni durante los 6 meses posteriores al mismo. Se recomienda a los hombres consultar con especialistas sobre criopreservación del esperma antes de iniciar el tratamiento, ya que el uso de fluorouracilo puede provocar infertilidad irreversible.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
El fluorouracilo puede provocar náuseas y vómitos, afectando así la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Los pacientes deben abstenerse de conducir automóviles y de trabajar con maquinaria compleja mientras estén recibiendo tratamiento con fluorouracilo.
Vía de administración y dosis.
Las dosis y el esquema terapéutico se determinan individualmente según el estado del paciente y el tipo de cáncer, así como según si el 5-fluorouracilo «Ebewe» se utiliza como monoterapia o en combinación con otros tratamientos. La dosificación exacta debe consultarse en los protocolos terapéuticos que hayan demostrado ser eficaces en el tratamiento de la enfermedad específica.
El tratamiento con 5-fluorouracilo «Ebewe» debe iniciarse en condiciones de hospitalización. La dosis diaria total para adultos no debe exceder de 1 g.
Generalmente, las dosis para adultos deben calcularse según el peso corporal real del paciente por kg, sin embargo, en pacientes con sobrepeso, edemas, ascitis u otras formas de retención patológica de líquidos en el organismo, las dosis deben calcularse según el peso corporal ideal por kg.
El 5-fluorouracilo «Ebewe» se administra mediante inyecciones intravenosas, infusiones intravenosas o infusiones intraarteriales.
A continuación se indican recomendaciones orientativas sobre las dosis.
Tratamiento inicial con administración diaria:
- Como infusión intravenosa (i.v.) de 15 mg/kg o 600 mg/m² durante 4 horas diarias hasta el inicio de efectos adversos.
- Como inyección i.v.: administración lenta i.v. (de 2 a 3 minutos) de 12 mg/kg o 480 mg/m², en los días 1, 2 y 3.
Si no se observan signos de toxicidad, administrar 6 mg/kg o 240 mg/m² en los días 5, 7 y 9.
Tratamiento inicial semanal:
Administración lenta i.v. de 15 mg/kg o 600 mg/m², una vez por semana.
Tratamiento de mantenimiento.
Tan pronto como se alcance la remisión o después de la disminución de los efectos adversos, específicamente cuando el recuento de leucocitos aumente nuevamente a 3000 – 4000/µL y las plaquetas a 80000 – 100000/µL:
5-10 mg/kg o 200-400 mg/m² i.v. una vez por semana.
La dosis diaria máxima no debe exceder de 1 g. Todas las dosis indicadas se refieren a pacientes con peso corporal normal; por tanto, en pacientes con obesidad, ascitis o edemas, es necesario ajustar la dosis.
Cuando el fluorouracilo se combina con otros agentes citostáticos con un perfil similar de efectos adversos o con radioterapia, la dosis debe reducirse adecuadamente. En tales casos, el medicamento se administra en forma de infusión intravenosa continua de 24 horas.
Tratamiento del cáncer colorrectal
Durante el curso inicial del tratamiento, el medicamento puede administrarse mediante infusiones o inyecciones. Las infusiones son preferibles, ya que con este método de administración se producen menos efectos tóxicos.
Infusiones intravenosas. La dosis diaria es de 15 mg/kg de peso corporal (600 mg/m² de superficie corporal), pero no más de 1 g por infusión, diluida en 300-500 ml de solución glucosada al 5 % o solución de cloruro sódico al 0,9 %. La solución para infusión se administra por vía intravenosa durante 4 horas. En los días siguientes, el medicamento se administra en la misma dosis hasta que aparezcan efectos tóxicos o hasta que la dosis total alcance 12-15 g. A algunos pacientes se les ha administrado hasta 30 g de fluorouracilo a razón de 1 g por día (dosis diaria máxima). Si aparecen efectos adversos no deseados en el sistema hematopoyético o en el tracto gastrointestinal, la siguiente administración del medicamento debe posponerse hasta la recuperación de los parámetros hematológicos y la desaparición de los efectos tóxicos. Alternativamente, el 5-fluorouracilo «Ebewe» puede administrarse mediante infusiones intravenosas continuas de 24 horas.
Inyecciones intravenosas. 12 mg/kg de peso corporal (480 mg/m² de superficie corporal) se administran mediante inyecciones intravenosas diariamente durante 3 días. En ausencia de signos de efectos tóxicos, se puede continuar administrando el medicamento en una dosis de 6 mg/kg de peso corporal (240 mg/m² de superficie corporal) en los días 5, 7 y 9 del ciclo. Para el tratamiento de mantenimiento, el medicamento se administra en una dosis de 5-10 mg/kg de peso corporal (200-400 mg/m² de superficie corporal) una vez por semana.
Si aparecen efectos adversos no deseados, la siguiente administración del medicamento se debe posponer hasta la reducción de los efectos tóxicos.
Tratamiento del cáncer de mama
Para el tratamiento del cáncer de mama, el 5-fluorouracilo «Ebewe» se utiliza en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, por ejemplo metotrexato y ciclofosfamida o doxorubicina y ciclofosfamida.
En estos regímenes terapéuticos, el 5-fluorouracilo «Ebewe» se administra por vía intravenosa en dosis de 10-15 mg/kg de peso corporal (400-600 mg/m² de superficie corporal) en el primer y octavo día de un ciclo de 28 días.
El 5-fluorouracilo «Ebewe» también puede administrarse mediante infusiones intravenosas continuas de 24 horas, siendo la dosis habitual de 8,25 mg/kg de peso corporal (350 mg/m² de superficie corporal).
Vía de administración
El fluorouracilo debe administrarse estrictamente mediante infusión intravenosa. El medicamento debe administrarse mediante infusiones o inyecciones tras su dilución en solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución glucosada al 5 %.
Debe evitarse la administración extravascular.
Instrucciones especiales de dosificación
Las dosis recomendadas deben reducirse en un tercio o en la mitad en caso de caquexia, tras una intervención quirúrgica grave, en caso de mielosupresión (leucocitos < 4000/µL, plaquetas <100000/µL) y en caso de alteración grave de la función hepática o renal.
Disfunción renal o hepática
En pacientes con alteración de la función renal o hepática debe procederse con precaución y, si es necesario, reducir la dosis.
Grupos especiales de pacientes
No es necesario ajustar la dosis en el tratamiento de pacientes de edad avanzada.
El contenido del vial/ampolla debe extraerse inmediatamente antes de su uso.
Si como resultado del enfriamiento se forma un precipitado en el medicamento, debe disolverse calentando hasta 60 °C y agitando vigorosamente. Antes de la administración, el medicamento debe enfriarse hasta la temperatura corporal.
Niños.
No existen recomendaciones establecidas para el tratamiento con fluorouracilo en niños.
Sobredosificación.
Síntomas
Agudos: reacciones psicóticas, somnolencia, potenciación del efecto de los medicamentos sedantes, potenciación del efecto tóxico del alcohol.
Si se requiere un efecto sedante, puede administrarse diazepam por vía intravenosa en dosis bajas (por ejemplo, comenzando con 5 mg), con monitoreo continuo de las funciones cardiovascular y respiratoria.
Cronológicos: supresión de la función de la médula ósea, hasta el desarrollo de agranulocitosis y trombocitopenia crítica, tendencia a hemorragias, úlceras del tracto gastrointestinal, diarrea, alopecia.
Signos de intoxicación: las siguientes reacciones adversas aparecen progresivamente con el aumento de la sobredosificación: náuseas; vómitos; diarrea; inflamación grave de las mucosas; formación de úlceras en el tracto gastrointestinal y hemorragias gastrointestinales; mielosupresión (trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis).
Tratamiento
No se conoce un antídoto específico para el fluorouracilo. Como medida profiláctica, administrar transfusiones de concentrado leucocitario o plaquetario. Debe asegurarse una adecuada hidratación y diuresis, así como corregir los desequilibrios electrolíticos. La hemodiálisis generalmente no es necesaria. El paciente debe permanecer bajo estricta vigilancia médica para detectar precozmente complicaciones hematológicas y gastrointestinales tardías. El tratamiento posterior será sintomático.
En caso de aparición de signos de intoxicación, la administración de fluorouracilo debe interrumpirse inmediatamente. Deben iniciarse medidas terapéuticas sintomáticas.
La mielosupresión grave debe tratarse en condiciones hospitalarias. El tratamiento de la mielosupresión incluye, si es necesario, la reposición de los componentes sanguíneos perdidos y terapia antibacteriana. Puede ser necesario alojar al paciente en una habitación aséptica.
El monitoreo de los parámetros hematológicos debe realizarse durante 4 semanas tras la sobredosificación.
Si es necesario continuar el tratamiento con 5-fluorouracilo a pesar de las reacciones adversas en el sistema cardíaco, debe administrarse agentes vasodilatadores para prevenir espasmos de la arteria coronaria.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas más frecuentes y graves asociadas con el uso de fluorouracilo son los efectos tóxicos sobre la médula ósea y los trastornos gastrointestinales.
A continuación se indican las categorías de frecuencia de las reacciones adversas:
Muy frecuentes: ≥1/10; frecuentes: >1/100, <1/10; poco frecuentes: ≥1/1000, <1/100; raras: ≥1/10000, <1/1000; muy raras: <1/10000; frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes: infecciones.
Poco frecuentes: fiebre.
Frecuencia desconocida: enfermedades infecciosas, sepsis, reacción local debida a extravasación (dolor, edema, eritema).
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático
Muy frecuentes: mielosupresión (uno de los efectos adversos limitantes de la dosis), neutropenia y trombocitopenia (ambas de moderada a muy grave), leucopenia, anemia, epistaxis, inmunosupresión.
Frecuentes: neutropenia febril.
Muy raras: agranulocitosis, pancitopenia.
La leucopenia alcanza su mayor intensidad entre los días 9 y 14 tras la administración; a los 30 días, el recuento de leucocitos generalmente vuelve a la normalidad.
La gravedad (grados I-IV según la escala del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., NCI) de la mielosupresión depende de la vía de administración (inyección intravenosa en bolo o infusión intravenosa continua) y de la dosis del fármaco. La neutropenia se desarrolla tras cada ciclo terapéutico con administración intravenosa en bolo de fluorouracilo en dosis adecuadas (máxima reducción de neutrófilos: días 9-14 (-20); recuperación a niveles normales: generalmente después del día 30).
Trastornos del sistema inmunitario
Muy frecuentes: inmunosupresión con aumento de la frecuencia de infecciones.
Raras: reacciones alérgicas generalizadas, anafilaxia, shock anafiláctico.
Trastornos del metabolismo y nutrición
Muy frecuentes: hiperuricemia.
Frecuencia desconocida: acidosis láctica y síndrome de lisis tumoral, hipertigliceridemia, deficiencia de vitamina B1.
Trastornos psiquiátricos
Raras: confusión mental.
Trastornos del sistema nervioso
Poco frecuentes: nistagmo, cefalea, mareo, síntomas de enfermedad de Parkinson, síntomas piramidales, euforia, somnolencia.
Muy raras: disgeusia, neuropatía periférica. Se han notificado casos de síntomas de leucoencefalopatía, incluida ataxia, reversibles tras la interrupción inmediata. Problemas del habla, síndrome cerebeloso agudo, disartria, confusión mental, desorientación, miastenia, afasia, convulsiones o coma en pacientes que reciben altas dosis de 5-fluorouracilo, en pacientes con deficiencia de dihidropirimidinodeshidrogenasa o insuficiencia renal. Frecuencia desconocida: síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).
Frecuencia desconocida: encefalopatía por hiperamonemia, encefalopatía de Wernicke.
Trastornos de la vista
Poco frecuentes: lagrimeo excesivo y estenosis de los conductos lagrimales, visión borrosa, alteraciones del movimiento ocular, neuritis óptica, diplopía, disminución de la agudeza visual, fotofobia, conjuntivitis, blefaritis; ectropión causado por formación de cicatrices y fibrosis de las glándulas lagrimales.
Trastornos del corazón
Muy frecuentes: alteraciones del ECG, características de isquemia.
Frecuentes: dolor torácico similar al de angina de pecho.
Poco frecuentes: arritmia, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, miocarditis, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía dilatada y shock cardiogénico.
Muy raras: paro cardíaco y muerte súbita.
Los efectos adversos cardiotóxicos ocurren principalmente durante o en las horas siguientes al primer ciclo terapéutico.
Los pacientes con cardiopatía isquémica preexistente o miocardiopatía tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos cardiotóxicos.
Frecuencia desconocida: pericarditis, bradicardia, miocardiopatía por estrés (síndrome de Takotsubo).
Trastornos vasculares
Poco frecuentes: hipotensión.
Raras: isquemia cerebral, isquemia intestinal y periférica, síndrome de Raynaud, tromboembolismo, tromboflebitis.
Trastornos del aparato respiratorio, torácico y mediastínico
Muy frecuentes: broncoespasmo.
Trastornos gastrointestinales
Los trastornos gastrointestinales son muy frecuentes y pueden poner en peligro la vida.
Muy frecuentes: mucositis (estomatitis, faringitis, esofagitis, proctitis), anorexia, diarrea acuosa, náuseas, vómitos (pueden tratarse con antieméticos y agentes antidiarreicos, respectivamente).
Poco frecuentes: deshidratación, sepsis, úlceras gastrointestinales y hemorragia, expulsión de masas necróticas.
Se han notificado casos de proctitis y diarrea grave, náuseas y vómitos que progresan de leve a muy grave.
La gravedad (grados I-IV según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer) de las reacciones adversas gastrointestinales depende de la dosis y la vía de administración. Con la infusión intravenosa continua, la estomatitis es más probable que la mielosupresión, siendo esta última el factor limitante de la dosis.
Se han observado raramente casos de daño celular hepático y casos aislados de necrosis hepática, a veces con desenlace fatal.
Frecuencia desconocida: neumatosis intestinal, enterocolitis, colitis (incluida colitis necrotizante).
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: síndrome citolítico hepático.
Muy raras: necrosis hepáticas (a veces fatales), esclerosis de las vías biliares, colecistitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: alopecia, cicatrización lenta de heridas.
Poco frecuentes: dermatitis, alteraciones cutáneas (especialmente sequedad, fisuras, erosiones, eritema, erupciones), prurito, fotosensibilidad, reacciones alérgicas cutáneas, pigmentación, hiperpigmentación o despigmentación en forma de bandas cerca de las venas, alteraciones ungueales (por ejemplo, pigmentación difusa superficial de color azul, hiperpigmentación, distrofia ungueal), dolor e hinchazón de la placa ungueal (paroniquia) y onicolisis.
Una complicación inusual tras la administración en bolo de dosis altas y tras infusión continua prolongada de fluorouracilo es el síndrome de eritrodismia palmo-plantar. El síndrome comienza con disestesia en palmas y plantas, que progresa hacia enrojecimiento, dolor, descamación y sensibilidad. Aparece edema simétrico asociado y eritema en manos y pies. El llamado «síndrome palmo-plantar» se asocia con disestesia, enrojecimiento, edema, dolor y descamación de la piel de palmas y plantas, y ocurre muy frecuentemente tras la administración intravenosa continua y frecuentemente tras la inyección intravenosa en bolo. Frecuencia desconocida: lupus eritematoso cutáneo.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: necrosis de los huesos nasales, debilidad muscular.
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: insuficiencia renal, hiperuricemia.
Trastornos del sistema endocrino
Frecuencia desconocida: aumento de los niveles séricos de tiroxina total (T4) y triyodotironina total (T3) sin aumento de T4 libre ni de tirotropina, sin signos clínicos de hipertiroidismo.
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas
Poco frecuentes: alteraciones en la espermatogénesis y ovulación.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Muy frecuentes: agotamiento, astenia general, fatiga, apatía, fiebre.
Alteraciones en pruebas de laboratorio
Muy raras: se han notificado casos aislados de aumento del tiempo de protrombina con la administración combinada de fluorouracilo y warfarina.
Período de validez
2 años.
Condiciones de conservación
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No refrigerar ni congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades
El 5-fluorouracilo «Ebewe» debe diluirse únicamente con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o con solución de glucosa al 5 %.
No debe diluirse el 5-fluorouracilo con soluciones tamponantes fuertes con pH < 8, ya que el 5-fluorouracilo precipita en tales condiciones. No mezclar con otras soluciones de quimioterapia.
Se han notificado incompatibilidades con las siguientes sustancias:
Cisplatino, citarabina, diazepam, doxorrubicina, droperidol, filgrastim, nitrato de galio, folinato, metotrexato, metoclopramida, morfina, ondansetrón, soluciones para nutrición parenteral, vinorelbina.
Compatibilidad con Calciofolinato «Ebewe»
No debe mezclarse 5-fluorouracilo con folinato cálcico en la misma infusión, ya que puede formarse un precipitado. Se ha demostrado que 5-fluorouracilo 50 mg/ml con folinato cálcico 20 mg/ml, con o sin solución de dextrosa al 5 % en agua, son incompatibles al mezclarse en diferentes proporciones y almacenarse a 4 °C, 23 °C o 32 °C en contenedores de cloruro de polivinilo. El 5-fluorouracilo «Ebewe» no debe mezclarse con otras soluciones de quimioterapia.
Las soluciones para infusión con concentraciones de 0,35 mg/ml y 15,0 mg/ml, preparadas mediante dilución de 5-fluorouracilo «Ebewe» con solución de glucosa al 5 % o solución de cloruro de sodio al 0,9 %, son química y físicamente estables durante 28 días si se conservan a temperatura ambiente y protegidas de la luz. Utilizar únicamente soluciones transparentes.
Puede formarse precipitado en forma de cristales si se almacena a temperaturas inferiores a 15 °C. Sin embargo, pueden rediluirse mediante calentamiento hasta 60 °C en baño maría, con agitación vigorosa. Antes de la inyección, enfriar hasta la temperatura corporal.
Envase
5 ml (250 mg), 10 ml (500 mg), 20 ml (1000 mg) o 100 ml (5000 mg) de concentrado en un frasco de vidrio marrón, tapado con tapón de caucho de bromobutilo y cubierto con una cápsula de aluminio; 1 frasco por caja de cartón; o 5 ml (250 mg) o 10 ml (500 mg) de concentrado en ampollas de vidrio incoloro; 5 ampollas por caja de cartón.
Categoría de dispensación
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante
(responsable de la liberación de lotes)
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
o
FAREVA Unterach GmbH
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad
Mondzeestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.