5-fluorouracile "Ebewe"

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE 5-fluorouracile "Ebewe" (5-FLUOROURACIL "EBEWE")

Composizione:

principio attivo: fluorouracile;

1 ml di concentrato contiene 50 mg di fluorouracile;

eccipienti: sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATC L01B C02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il fluorouracile è un agente antineoplastico appartenente al gruppo degli antimetaboliti. Come antagonista della pirimidina, interferisce con la sintesi del DNA e di conseguenza inibisce la divisione cellulare. Il fluorouracile stesso non possiede attività antineoplastica. L'effetto antitumorale si manifesta nell'organismo solo dopo la trasformazione enzimatica del fluorouracile in forme fosforilate: 5-fluorouridina e 5-fluorodesossiuridina.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale si osserva una notevole variabilità interindividuale e intra-individuale nell'assorbimento del fluorouracile dal tratto gastrointestinale. Il fluorouracile subisce anche un ampio metabolismo di primo passaggio a livello epatico. La biodisponibilità del fluorouracile varia tra lo 0 e l'80%. È consentita esclusivamente la somministrazione endovenosa e intra-arteriosa del fluorouracile.

Il 5-fluorouracile viene catabolizzato dall'enzima diidropirimidindeidrogenasi (DPD) a diidro-5-fluorouracile (FUH2), un composto molto meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando l'acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, la β-ureidopropionasi degrada FUPA ad α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene escreta nell'urina. L'attività della DPD rappresenta il fattore limitante della velocità di eliminazione. Un deficit di DPD può portare ad un aumento della tossicità del 5-fluorouracile.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il fluorouracile si distribuisce nell'organismo, in particolare nei tessuti ad alta proliferazione cellulare, come il midollo osseo, la mucosa del tratto gastrointestinale e i tumori. Il fluorouracile attraversa la barriera ematoencefalica e quella placentare. Il volume di distribuzione del fluorouracile è di circa 0,12 l/kg di peso corporeo, mentre il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 10%.

Biocinetica

Il metabolismo del fluorouracile avviene nel fegato ed è simile a quello dell'uracile. Il fluorouracile subisce una rapida trasformazione enzimatica nel metabolita attivo diidro-5-fluorouracile, il cui emivita è significativamente più lunga rispetto a quella del fluorouracile. Durante il metabolismo si formano anche composti non tossici, come anidride carbonica e urea.

Eliminazione

L'emivita media del fluorouracile nel plasma è di 10-20 minuti e dipende dalla dose somministrata. Entro 3 ore dall'infusione endovenosa, il fluorouracile non modificato non è più rilevabile nel plasma.

Il fluorouracile viene eliminato principalmente attraverso i polmoni sotto forma di anidride carbonica (60-80%). Una parte viene anche escreta invariata dai reni (7-20%), con una clearance renale di circa 170-180 ml/min. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'eliminazione del fluorouracile è più lenta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia adiuvante o palliativa:

• carcinoma colorettale in evoluzione;
• carcinoma gastrico in evoluzione;
• carcinoma del pancreas in evoluzione;
• carcinoma mammario in evoluzione e/o metastatico;
• tumori in evoluzione della regione testa e collo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluorouracile o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Significative alterazioni della conta ematica degli elementi figurati.
• Depressione della funzione del midollo osseo, specialmente dopo radioterapia o trattamento con altri agenti antineoplastici.
• Emorragie.
• Gravi alterazioni della funzione epatica e/o renale.
• Gravi malattie infettive (ad esempio herpes zoster, varicella).
• Stomatiti, ulcere della mucosa orale e del tratto gastrointestinale.
• Enterocolite pseudomembranosa.
• Mielosoppressione.
• Grave diarrea.
• Grave stato di deperimento (cachessia).
• Livello di bilirubina nel plasma > 85 µmol/l.
• Durante il trattamento con fluorouracile è necessario evitare la vaccinazione con vaccini vivi.
• Gravidanza o allattamento al seno.

È nota l'assenza completa di attività della diidropirimidindeidrogenasi (DPD).

Il fluorouracile non deve essere somministrato contemporaneamente a brivudina, sorivudina o ai loro analoghi. Brivudina, sorivudina e analoghi sono potenti inibitori dell'enzima diidropirimidindeidrogenasi (DPD), che degrada il fluorouracile.

Nei pazienti con carenza di diidropirimidindeidrogenasi, dosi terapeutiche di 5-fluorouracile possono provocare un aumento degli effetti indesiderati. Se si manifestano effetti indesiderati gravi, può essere indicato uno screening per l'attività della DPD. I pazienti con carenza di diidropirimidindeidrogenasi non devono essere trattati con 5-fluorouracile.

La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere somministrata contemporaneamente alla terapia con 5-fluorouracile. È necessario evitare qualsiasi contatto con vaccini antipoliomielite.

Misure precauzionali particolari.

Come per tutti gli altri agenti citotossici, durante la manipolazione del 5-fluorouracile "Ebewe" è necessario osservare le norme di sicurezza: utilizzare abbigliamento protettivo (camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso), preferibilmente lavorando in un ambiente appositamente destinato a tale scopo.

È necessario evitare il contatto dei soluzioni di fluorouracile con la cute e le membrane mucose. In caso di contatto accidentale, queste devono essere accuratamente lavate con acqua e sapone. Se le soluzioni di fluorouracile entrano negli occhi, questi devono essere sciacquati abbondantemente con acqua e si deve cercare immediatamente assistenza medica. Il personale medico in stato di gravidanza non deve manipolare il medicinale.

Inattivazione: 700 °C; ipoclorito di sodio (soluzione acquosa di natrii hypochlorosi), diluito con 10 parti di acqua; NaOH concentrato per diverse ore.

La soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

È stata descritta in letteratura una riduzione dell'efficacia dovuta all'adsorbimento del 5-fluorouracile nei contenitori in vetro per infusione.

È necessario osservare le norme relative alla manipolazione e allo smaltimento dei citostatici.

I medicinali non utilizzati o i materiali contaminati devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

In letteratura è descritta una terapia combinata con fluorouracile in associazione con folinato di calcio (acido folico). La conseguenza clinica di tale interazione può essere una diarrea grave, talvolta letale. Sono stati riportati aumenti del numero di decessi, in particolare in relazione allo schema di somministrazione con iniezione endovenosa in bolo di 600 mg di 5-fluorouracile per m² di superficie corporea una volta alla settimana in combinazione con folinato di calcio.

L'efficacia e la tossicità del trattamento aumentano con l'uso combinato di fluorouracile con altri agenti citotossici (ciclofosfamide, vincristina, metotrexato, cisplatino, doxorubicina), interferone-α o acido folico. Nella terapia combinata con altri farmaci che sopprimono la funzione del midollo osseo, è necessario un aggiustamento della dose di fluorouracile. Una riduzione della dose può essere necessaria anche in caso di terapia concomitante o radioterapia. Il fluorouracile può potenziare le manifestazioni di lesioni cutanee da radiazioni durante la radioterapia.

Cimetidina, metronidazolo, allopurinolo e interferone possono aumentare la concentrazione plasmatica di 5-fluorouracile, portando a un aumento della tossicità del 5-fluorouracile.

In donne che assumevano un diuretico tiazidico in aggiunta a ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile, è stata osservata una riduzione del numero di granulociti maggiore rispetto a cicli analoghi di citostatici senza tiazide.

Sono stati riportati singoli casi di riduzione del protrombina secondo Quick in pazienti che assumevano warfarin e che ricevevano in aggiunta fluorouracile come monoterapia o in combinazione con levamisolo.

La cardiotoxicità degli antraciclinici può essere potenziata dall'uso combinato con fluorouracile. Non è consentito assumere aminofenazone, fenilbutazone e sulfonamidi prima o durante il trattamento con fluorouracile. Con la somministrazione concomitante di allopurinolo, la tossicità e l'efficacia della terapia con fluorouracile possono ridursi.

Clordiazepossido, disulfiram, griseofulvina e isoniazide possono aumentare l'efficacia della terapia con fluorouracile.

Il fluorouracile riduce i meccanismi di difesa generali dell'organismo, pertanto la risposta immunitaria è ridotta. L'uso di vaccini vivi durante il trattamento con fluorouracile può portare a un aumento della replicazione virale.

È stato riportato lo sviluppo di sindrome emolitico-uremica dopo un trattamento prolungato con fluorouracile in combinazione con mitomicina.

Il levamisolo può potenziare l'epatotossicità del fluorouracile.

Il vinorelbine in associazione con fluorouracile e acido folico può causare gravi infiammazioni delle mucose.

La gemcitabina può aumentare l'esposizione sistemica al fluorouracile.

L'enzima diidropirimidindeidrogenasi (DPD) svolge un ruolo importante nella degradazione del fluorouracile. Analoghi dei nucleosidi, come brivudina e sorivudina, possono causare un forte aumento della concentrazione plasmatica di fluorouracile o di altri fluoropirimidini e, di conseguenza, aumentare la tossicità. Per questo motivo è necessario rispettare un intervallo di almeno 4 settimane tra la somministrazione di fluorouracile e brivudina, sorivudina e loro analoghi. Se necessario, prima dell'inizio della terapia con 5-fluoropirimidini, si raccomanda di effettuare un test per l'attività dell'enzima DPD. In caso di somministrazione accidentale di brivudina a pazienti in trattamento con fluorouracile, è necessario adottare misure efficaci per ridurre la tossicità del fluorouracile. Si raccomanda il ricovero immediato. Tutte le misure devono essere orientate alla prevenzione di infezioni sistemiche e disidratazione.

Con l'assunzione contemporanea di fenitoina e fluorouracile, è stato riportato un aumento del livello plasmatico di fenitoina, che ha portato a sintomi di intossicazione da fenitoina.

In donne con carcinoma mammario che ricevevano una combinazione di ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile e tamoxifene, è stato osservato un aumento del rischio di eventi tromboembolici.

Nel caso di somministrazione contemporanea di vinorelbine e fluorouracile/acido folico, può svilupparsi una mucosite grave, che può portare a esito letale.

I metodi quantitativi per la determinazione della bilirubina e dell'acido 5-idrossindolacetico nelle urine possono dare valori aumentati o falsamente positivi.

Indicazioni generali per i citostatici.

I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo la vaccinazione antinfluenzale. I citostatici possono aumentare il rischio di infezione dopo la vaccinazione con vaccini vivi.

Caratteristiche d'uso.

Il trattamento con 5-fluorouracile "Ebewe" deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato, esperto nell'uso di potenti antimetaboliti. Il trattamento con fluorouracile deve essere iniziato in regime di ricovero ospedaliero.

I danni alla parete intestinale durante la terapia con fluorouracile richiedono un trattamento sintomatico in base al grado di gravità, ad esempio il ripristino delle perdite di liquidi. La diarrea di grado lieve può essere controllata con farmaci antidiarroici. Tuttavia, ciò non è sufficiente per il trattamento della diarrea di grado moderato o grave.

Prima e durante la terapia con fluorouracile, devono essere effettuati i seguenti esami clinici:

• esame orale e faringeo giornaliero per rilevare eventuali segni di coinvolgimento della mucosa;
• emocromo completo, compreso il conteggio delle cellule ematiche e delle piastrine prima di ogni somministrazione di fluorouracile;
• analisi dei parametri biochimici dell'equilibrio idroelettrolitico;
• test di funzionalità epatica;
• determinazione dei livelli di acido urico;
• esame delle feci per sangue occulto.

Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa dei seguenti sintomi: reazioni a carico del tratto gastrointestinale (stomatite, mucosite, diarrea grave, vomito grave, ulcere, emorragia), leucociti < 3000/µL, piastrine < 80000/µL, reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (inclusi atassia e tremore) e del sistema cardiaco.

Il trattamento può essere ripreso solo dopo la scomparsa delle reazioni avverse e se lo stato generale del paziente lo consente. La ripresa della terapia non è raccomandata in caso di tossicità grave a carico del tratto gastrointestinale, del cuore o del sistema nervoso.

Nel caso di somministrazione concomitante di fluorouracile e anticoagulanti orali, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dell'indice di protrombina (tempo di protrombina secondo Quick).

Non è possibile effettuare vaccinazioni con vaccini vivi durante la terapia con fluorouracile. Durante il trattamento con fluorouracile, si deve evitare qualsiasi contatto con persone che hanno ricevuto la vaccinazione antipoliomielite.

Con un trattamento adeguato con fluorouracile si sviluppa solitamente leucopenia. Il numero minimo di leucociti si osserva generalmente tra il settimo e il quattordicesimo giorno del primo ciclo di trattamento, ma talvolta può verificarsi fino al ventesimo giorno. Il numero di leucociti di solito si normalizza entro il trentesimo giorno.

Si raccomanda di monitorare quotidianamente il numero di piastrine e leucociti e di interrompere il trattamento in caso di riduzione delle piastrine a < 100 x 10⁹/L e dei leucociti a < 3 x 10⁹/L. Se il numero di leucociti scende al di sotto di 2 x 10⁹/L, specialmente in presenza di granulocitopenia, si raccomanda il ricovero del paziente in isolamento ospedaliero e l'adozione di misure per prevenire infezioni sistemiche. Il trattamento deve essere interrotto anche in caso di emorragie o ematomi in qualsiasi sede.

Il fluorouracile ha un "intervallo terapeutico" molto stretto: la differenza tra dosi terapeutiche e tossiche è minima. È improbabile ottenere un effetto terapeutico senza una certa tossicità; pertanto è necessario selezionare attentamente i pazienti e adattare le dosi. Il fluorouracile deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica, nonché in caso di ittero. È necessaria cautela anche nel trattamento di pazienti che nei cicli precedenti hanno manifestato dolore toracico o che hanno anamnesi di patologie cardiache. In caso di effetti cardiotoxici gravi, il trattamento con fluorouracile deve essere interrotto. Il fluorouracile può esercitare effetti tossici sul sistema cardiaco anche in pazienti senza anamnesi di malattie cardiache.

Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti ad alto rischio (pazienti che hanno ricevuto alte dosi di radioterapia nella regione pelvica, agenti alchilanti, o pazienti sottoposti ad adrenalectomia o ipofisectomia).

Quando combinato con metotrexato, per ottenere un'efficacia ottimale, il metotrexato non deve essere somministrato entro 24 ore prima dell'assunzione di 5-fluorouracile (non viceversa!).

I pazienti con deficit di diidropirimidindeidrogenasi (DPD) o bassa attività di DPD, indipendentemente dalla causa (incluso l'uso di inibitori della DPD, ad esempio eniluracile o il farmaco antivirale sorivudina), appartengono a un gruppo ad altissimo rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e persistenti durante il trattamento con 5-fluorouracile. Pertanto, si raccomanda di effettuare uno screening iniziale dell'attività della DPD. Se reazioni avverse gravi si manifestano poco dopo l'inizio del trattamento con 5-fluorouracile, si deve considerare la possibilità di un deficit di DPD. I pazienti con deficit di DPD non devono essere trattati con 5-fluorouracile.

A causa della possibilità di reazioni anafilattiche, devono essere predisposte misure di controllo per lo shock prima della somministrazione di 5-fluorouracile.

Il 5-fluorouracile può essere mutageno. Ai pazienti di sesso maschile in trattamento con 5-fluorouracile si raccomanda di evitare la concezione durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento, e di consultare un medico riguardo alla conservazione dello sperma a causa della possibile grave alterazione della spermatogenesi. Le pazienti di sesso femminile non devono rimanere incinte durante la terapia con 5-fluorouracile e devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Prima di pianificare una gravidanza dopo l'interruzione del trattamento, si raccomanda di consultare un genetista.

I danni alla parete intestinale richiedono un trattamento sintomatico in base alla gravità, ad esempio la sostituzione dei liquidi. La diarrea di grado lieve può essere trattata con farmaci antidiarroici. Tuttavia, ciò non è sufficiente per la diarrea di grado da moderato a grave.

I pazienti devono essere ulteriormente informati del possibile sviluppo di stomatite/mucosite, diarrea ed emorragie (in particolare a livello gastrointestinale). In caso di comparsa dei primi sintomi, si deve consultare immediatamente un medico.

Cardiotoxicità

La terapia con fluoropirimidine è associata a cardiotoxicità, inclusi infarto miocardico, angina pectoris, aritmie, miocardite, shock cardiogeno, esito letale improvviso e cardiomiopatia da stress (sindrome di Takotsubo), nonché alterazioni elettrocardiografiche (incluso, molto raramente, allungamento dell'intervallo QT). Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente nei pazienti sottoposti a infusione continua di 5-fluorouracile piuttosto che a iniezioni in bolo. La presenza in anamnesi di malattia coronarica può rappresentare un fattore di rischio per alcuni effetti avversi cardiovascolari. Pertanto, si deve prestare particolare attenzione ai pazienti che lamentano dolore toracico durante il trattamento o che hanno anamnesi di patologie cardiache. Durante il trattamento con fluorouracile, la funzione cardiaca deve essere monitorata regolarmente. In caso di comparsa di cardiotoxicità grave, il trattamento deve essere interrotto.

Encefalopatia

Dall'esperienza post-marketing sono noti casi di encefalopatie (inclusa encefalopatia iperammoniemica, leucoencefalopatia, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES), encefalopatia di Wernicke) associate al trattamento con 5-fluorouracile. I sintomi di encefalopatia includono alterazioni dello stato mentale, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se un paziente sviluppa uno qualsiasi di questi sintomi, il trattamento deve essere immediatamente sospeso e devono essere controllati i livelli sierici di ammoniaca e vitamina B1. In caso di aumento dell'ammoniaca sierica o di carenza di vitamina B1, si deve iniziare la terapia specifica.

È necessaria cautela nella somministrazione di fluorouracile a pazienti con alterazioni della funzionalità renale e/o epatica, poiché possono avere un rischio aumentato di iperammoniemia e encefalopatia iperammoniemica. Spesso l'encefalopatia iperammoniemica si verifica contemporaneamente a lattacidosi.

Deficit di diidropirimidindeidrogenasi (DPD)

L'enzima diidropirimidindeidrogenasi (DPD) svolge un ruolo fondamentale nella degradazione del 5-fluorouracile. Gli analoghi nucleosidici, come il brivudina e la sorivudina, possono aumentare la concentrazione plasmatica di 5-fluorouracile e di altri fluoropirimidini, aumentandone così la tossicità.

Per questo motivo, deve essere rispettato un intervallo di almeno 4 settimane tra la somministrazione di 5-fluorouracile e brivudina, sorivudina, eniluracile o analoghi.

Se necessario, l'attività dell'enzima DPD deve essere verificata prima dell'uso di 5-fluorouracile.

Test per la determinazione del deficit di DPD

Si raccomanda di effettuare un test fenotipico e/o genotipico prima dell'inizio del trattamento con 5-fluorouracile, nonostante l'incertezza riguardo alle metodiche ottimali di screening. Si devono considerare le raccomandazioni cliniche appropriate.

Il deterioramento della funzionalità renale può portare a un aumento dei livelli di uracile nel sangue, aumentando il rischio di errori diagnostici nei pazienti con deficit di DPD e alterazioni renali da moderate a gravi.

Caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD

Per la caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD si raccomanda la misurazione del livello plasmatico iniziale di uracile, substrato endogeno della DPD. Concentrazioni elevate di uracile prima dell'inizio del trattamento sono associate a un rischio aumentato di tossicità. Nonostante l'incertezza sui valori soglia che definiscono un deficit completo o parziale di DPD, un livello di DPD nel sangue ≥ 16 ng/mL e < 150 ng/mL deve essere considerato indicativo di deficit parziale di DPD e associato a un rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidine. Un livello di uracile nel sangue ≥ 150 ng/mL deve essere considerato indicativo di assenza completa di DPD e associato a un rischio di tossicità potenzialmente letale.

Il livello di uracile nel sangue deve essere interpretato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi "Test per la determinazione del deficit di DPD" sopra).

In caso di somministrazione accidentale di brivudina a pazienti che hanno ricevuto 5-fluorouracile, si devono adottare misure efficaci per ridurre la tossicità del 5-fluorouracile. Si raccomanda il ricovero immediato. Si devono adottare tutte le misure possibili per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.

Una tossicità rara, inattesa e grave (ad esempio stomatite, diarrea, infiammazione della mucosa, neutropenia e neurotossicità) associata al 5-FU è spiegata da un'attività DPD limitata. I pazienti con bassa o assente attività della DPD, enzima coinvolto nell'eliminazione del fluorouracile, hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi, potenzialmente letali o letali, indotte dal fluorouracile. Sebbene il deficit di DPD non possa essere determinato con precisione, si sa che i pazienti con specifiche mutazioni omozigoti o alcune combinazioni di mutazioni eterozigoti nel locus genico DPYD (ad esempio DPYD *2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3), che possono causare assenza completa o quasi completa dell'attività enzimatica della DPD (come evidenziato dagli esami di laboratorio), hanno il rischio più alto di reazioni avverse potenzialmente letali o letali e non devono essere trattati con 5-fluorouracile. Non è stato dimostrato che il dosaggio raccomandato sia sicuro per pazienti con assenza completa di attività della DPD.

È stato dimostrato che i pazienti con specifiche varianti eterozigoti di DPYD (inclusi DPYD *2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità grave durante il trattamento con fluoropirimidine.

La frequenza del genotipo eterozigote DPYD *2A nella popolazione europea è di circa l'1%, l'1,1% per c.2846A>T, dal 2,6% al 6,3% per c.1236G>A/HapB3 e dallo 0,07% allo 0,1% per c.1679T>G. La genotipizzazione per questo allele è raccomandata per identificare i pazienti a rischio aumentato di tossicità grave. I dati sulla frequenza di queste varianti DPYD in popolazioni non europee sono limitati. Non si esclude che altre varianti rare possano essere associate a un rischio aumentato di tossicità grave.

Per i pazienti con deficit parziale di DPD (ad esempio mutazioni eterozigoti nel gene DPYD) e quando il beneficio del trattamento con 5-fluorouracile supera i rischi (considerando l'eventuale disponibilità di un regime chemioterapico alternativo non fluoropirimidinico), il trattamento deve essere effettuato con particolare cautela, con monitoraggio costante e aggiustamento della dose in base alla tossicità. A questi pazienti si deve considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale per prevenire tossicità grave. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose specifica per pazienti con attività parziale di DPD confermata da test specifico. Si è osservato che le varianti DPYD *2A e c.1679T>G determinano una riduzione maggiore dell'attività enzimatica rispetto ad altre varianti, con un rischio più elevato di effetti indesiderati. L'impatto della riduzione della dose sull'efficacia terapeutica attualmente non è noto. Pertanto, in assenza di tossicità grave, la dose può essere aumentata a condizione di un monitoraggio rigoroso dello stato del paziente. Nei pazienti con esito negativo del test per l'allele sopra menzionato, può comunque sussistere un rischio di effetti indesiderati gravi.

Nei pazienti con deficit di DPD non identificato che hanno ricevuto 5-fluorouracile, così come nei pazienti con test negativo per specifiche mutazioni DPYD, può verificarsi tossicità potenzialmente letale, manifestandosi come sovradosaggio acuto. In caso di tossicità acuta di grado 2-4, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. La decisione di interrompere definitivamente il farmaco deve essere basata sulla valutazione clinica dell'insorgenza, durata e gravità della tossicità osservata.

Sindrome da lisi tumorale

Dall'esperienza post-marketing sono noti casi di sindrome da lisi tumorale associata all'uso di fluorouracile. Si deve monitorare attentamente i pazienti a rischio aumentato di sviluppare sindrome da lisi tumorale (ad esempio pazienti con insufficienza renale, iperuricemia, elevato carico tumorale, rapida progressione della malattia). Si deve considerare l'adozione di misure preventive (ad esempio idratazione, correzione dell'iperuricemia).

Uso durante gravidanza o allattamento.

Gravidanza. 5-fluorouracile "Ebewe" non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Se la gravidanza insorge durante il trattamento, si raccomanda di consultare un genetista. Il 5-fluorouracile può causare danni potenzialmente gravi al feto se somministrato durante la gravidanza.

Allattamento. Il farmaco non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità. Il fluorouracile può avere effetti negativi sul sistema riproduttivo. Ai maschi in trattamento con fluorouracile non si raccomanda di concepire figli durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine della terapia. Ai maschi si raccomanda di consultare uno specialista prima dell'inizio del trattamento per discutere la criopreservazione dello sperma, poiché l'uso di fluorouracile può portare a sterilità irreversibile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il fluorouracile può causare nausea e vomito, compromettendo così la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono astenersi dalla guida e dall'uso di macchinari complessi durante il trattamento con fluorouracile.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

I dosaggi e lo schema terapeutico sono determinati individualmente in base allo stato del paziente, al tipo di tumore e al fatto che il 5-fluorouracile "Ebewe" venga utilizzato come monoterapia o in combinazione con altre terapie. La dose esatta deve essere stabilita in base ai protocolli terapeutici dimostratisi efficaci nel trattamento della specifica malattia.

Il trattamento con 5-fluorouracile "Ebewe" deve essere iniziato in regime ospedaliero. La dose giornaliera totale per adulti non deve superare 1 g.

Generalmente, la dose per adulti deve essere calcolata in base al peso corporeo effettivo del paziente (per kg di peso), tuttavia nei pazienti con obesità, edemi, ascite o altre forme di ritenzione patologica di liquidi, la dose deve essere calcolata in base al peso corporeo ideale.

Il 5-fluorouracile "Ebewe" viene somministrato per via endovenosa mediante iniezioni endovenose, infusioni endovenose o infusioni intraarteriose.

Di seguito sono riportate raccomandazioni orientative per il dosaggio.

Terapia iniziale con somministrazione giornaliera:

• come infusione endovenosa (e.v.) 15 mg/kg o 600 mg/m² per 4 ore ogni giorno fino all'insorgenza di effetti collaterali;
• come iniezione e.v.: somministrazione lenta (da 2 a 3 minuti) di 12 mg/kg o 480 mg/m² nei giorni 1, 2 e 3;

Se non si osservano segni di tossicità, somministrare 6 mg/kg o 240 mg/m² nei giorni 5, 7 e 9.

Terapia iniziale settimanale:

Somministrazione lenta e.v. di 15 mg/kg o 600 mg/m² una volta alla settimana.

Terapia di mantenimento.

Non appena si raggiunge la remissione o si riducono gli effetti collaterali, in particolare quando il numero di leucociti aumenta nuovamente a 3000 – 4000/µL e quello delle piastrine a 80000 – 100000/µL:

5-10 mg/kg o 200-400 mg/m² e.v. una volta alla settimana.

La dose giornaliera massima non deve superare 1 g. Tutte le dosi si riferiscono a pazienti con peso corporeo normale; nei pazienti con obesità, ascite o edemi è necessaria una correzione del dosaggio.

Quando il fluorouracile viene associato ad altri agenti citostatici con profilo di effetti collaterali simile o a radioterapia, la dose deve essere ridotta di conseguenza. In tal caso, il farmaco viene somministrato come infusione endovenosa continua di 24 ore.

Trattamento del carcinoma colorettale

Durante il ciclo iniziale di terapia, il farmaco può essere somministrato mediante infusione o iniezione. Le infusioni sono preferibili poiché determinano minori effetti tossici.

Infusioni endovenose. La dose giornaliera di 15 mg/kg di peso corporeo (600 mg/m² di superficie corporea), ma non superiore a 1 g per infusione, deve essere diluita in 300-500 ml di soluzione glucosata al 5% o soluzione fisiologica allo 0,9%. La soluzione per infusione deve essere somministrata per via endovenosa nell'arco di 4 ore. Nei giorni successivi il farmaco deve essere somministrato alla stessa dose fino all'insorgenza di effetti tossici o fino al raggiungimento di una dose totale di 12-15 g. Ad alcuni pazienti è stato somministrato fino a 30 g di fluorouracile, con 1 g al giorno (dose giornaliera massima). In caso di comparsa di effetti collaterali indesiderati a carico del sistema emopoietico o del tratto gastrointestinale, la somministrazione successiva del farmaco deve essere sospesa fino al ripristino degli indici ematologici e alla scomparsa degli effetti tossici. In alternativa, il 5-fluorouracile "Ebewe" può essere somministrato mediante infusioni endovenose continue di 24 ore.

Iniezioni endovenose. 12 mg/kg di peso corporeo (480 mg/m² di superficie corporea) devono essere somministrati per via endovenosa ogni giorno per 3 giorni. In assenza di segni di tossicità, il trattamento può proseguire con una dose di 6 mg/kg di peso corporeo (240 mg/m² di superficie corporea) al quinto, settimo e nono giorno del ciclo. Per la terapia di mantenimento, il farmaco viene somministrato alla dose di 5-10 mg/kg di peso corporeo (200-400 mg/m² di superficie corporea) una volta alla settimana.

In caso di comparsa di effetti collaterali indesiderati, la somministrazione successiva del farmaco deve essere sospesa fino alla riduzione degli effetti tossici.

Trattamento del carcinoma mammario

Per il trattamento del carcinoma mammario, il 5-fluorouracile "Ebewe" deve essere utilizzato in combinazione con altri agenti chemioterapici, ad esempio metotrexato e ciclofosfamide oppure doxorubicina e ciclofosfamide.

In questi schemi terapeutici, il 5-fluorouracile "Ebewe" deve essere somministrato per via endovenosa a dosi di 10-15 mg/kg di peso corporeo (400-600 mg/m² di superficie corporea) nel primo e nell'ottavo giorno di un ciclo della durata di 28 giorni.

Il 5-fluorouracile "Ebewe" può anche essere somministrato mediante infusioni endovenose continue di 24 ore, con una dose abituale di 8,25 mg/kg di peso corporeo (350 mg/m² di superficie corporea).

Modalità di somministrazione

Il fluorouracile deve essere somministrato rigorosamente per via endovenosa mediante infusione. Il farmaco deve essere somministrato per infusione o iniezione dopo diluizione in soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione glucosata al 5%.

È necessario evitare la somministrazione extravascolare.

Istruzioni speciali per il dosaggio

Le dosi raccomandate devono essere ridotte di un terzo o della metà in caso di cachessia, dopo un intervento chirurgico importante, in presenza di mielosoppressione (leucociti < 4000/µL, piastrine < 100000/µL) e in caso di grave compromissione della funzionalità epatica e renale.

Disfunzione renale o epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica occorre procedere con cautela e, se necessario, ridurre la dose.

Gruppi di pazienti particolari

Nel trattamento di pazienti anziani non è necessario modificare il dosaggio.

Il prelievo della soluzione dal flacone/fiala deve avvenire immediatamente prima dell'uso.

Se a seguito del raffreddamento si forma un precipitato nel farmaco, questo deve essere sciolto riscaldando fino a 60 °C e agitando vigorosamente. Prima dell'uso, il farmaco deve essere raffreddato alla temperatura corporea.

Bambini.

Non sono state stabilite raccomandazioni per il trattamento con fluorouracile nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi

Acuti: reazioni psicotiche, sonnolenza, potenziamento dell'effetto di farmaci sedativi, potenziamento dell'effetto tossico dell'alcol.

Se necessario un effetto sedativo, può essere somministrato diazepam per via endovenosa in dosi ridotte (ad esempio a partire da 5 mg), con monitoraggio continuo delle funzioni cardiovascolari e respiratorie.

Cronici: soppressione della funzione del midollo osseo, fino allo sviluppo di agranulocitosi e trombocitopenia critica, tendenza al sanguinamento, ulcere del tratto gastrointestinale, diarrea, alopecia.

Segni di intossicazione: i seguenti effetti collaterali si manifestano in relazione al grado di sovradosaggio: nausea; vomito; diarrea; grave infiammazione delle mucose; formazione di ulcere nel tratto gastrointestinale e sanguinamenti gastrointestinali; mielosoppressione (trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi).

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il fluorouracile. A scopo profilattico, somministrare trasfusioni di concentrato leucocitario o piastrinico. È necessario garantire un'adeguata idratazione e diuresi e correggere eventuali squilibri elettrolitici. In genere non è necessaria l'emodialisi. Il paziente deve essere sottoposto a stretto monitoraggio medico per individuare precocemente complicanze ematologiche e gastrointestinali tardive. Il trattamento successivo è sintomatico.

In caso di comparsa di segni di intossicazione, la somministrazione di fluorouracile deve essere immediatamente interrotta. Devono essere avviate misure terapeutiche sintomatiche.

Una marcata mielosoppressione deve essere trattata in regime ospedaliero. La terapia della mielosoppressione comprende, se necessario, il ripristino dei componenti ematici perduti e terapia antibiotica. Potrebbe rendersi necessario ricoverare il paziente in una stanza asettica.

Il monitoraggio degli indici ematologici deve essere effettuato per 4 settimane dopo il sovradosaggio.

Se è necessario proseguire la terapia con 5-fluorouracile nonostante gli effetti collaterali a carico del sistema cardiaco, si devono somministrare farmaci vasodilatatori per prevenire spasmi delle arterie coronarie.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni e gravi associati all'uso del fluorouracile sono tossicità midollare e disturbi gastrointestinali.

Di seguito sono riportate le categorie di frequenza degli effetti indesiderati:

Molto comune: ≥1/10; comune: >1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10000, <1/1000; molto raro: <1/10000; frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni.

Non comune: febbre.

Frequenza non nota: malattie infettive, sepsi, reazione locale causata da extravasazione (dolore, edema, eritema).

Sistema emolinfopoietico

Molto comune: mielosoppressione (uno degli effetti indesiderati dose-limitanti), neutropenia e trombocitopenia (da moderata a gravissima), leucopenia, anemia, epistassi, immunosoppressione.

Comune: neutropenia febbrile.

Molto raro: agranulocitosi, pancitopenia.

La leucopenia è più pronunciata tra il 9° e il 14° giorno dopo l'amministrazione; entro 30 giorni il numero di leucociti di solito ritorna alla norma.

Il grado di gravità (gradi I-IV secondo la scala del National Cancer Institute, NCI) della mielosoppressione dipende dal metodo di somministrazione (endovenoso, iniezione in bolo o infusione endovenosa continua) e dalla dose del farmaco. La neutropenia si sviluppa dopo ogni ciclo terapeutico con somministrazione endovenosa in bolo di fluorouracile alle dosi appropriate (riduzione massima dei neutrofili: al 9°-14° (-20°) giorno di trattamento; ritorno alla norma: di solito dopo il 30° giorno).

Sistema immunitario

Molto comune: immunosoppressione con aumento della frequenza di infezioni.

Raro: reazioni allergiche generalizzate, anafilassi, shock anafilattico.

Disturbi metabolici

Molto comune: iperuricemia.

Frequenza non nota: acidosi lattica e sindrome da lisi tumorale, ipertrigliceridemia, carenza di vitamina B1.

Disturbi psichici

Raro: confusione mentale.

Sistema nervoso

Non comune: nistagmo, cefalea, vertigini, sintomi parkinsoniani, segni piramidali, euforia, sonnolenza.

Molto raro: disgeusia, neuropatia periferica. Sono stati riportati casi di sintomi di leucoencefalopatia, inclusa atassia, reversibile interrompendo immediatamente il trattamento. Problemi del linguaggio, sindrome cerebellare acuta, disartria, confusione mentale, disorientamento, miastenia, afasia, convulsioni o coma in pazienti in trattamento con alte dosi di 5-fluorouracile e in pazienti con deficit di diidropirimidindeidrogenasi, insufficienza renale. Frequenza non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.

Frequenza non nota: encefalopatia iperammoniemica, encefalopatia di Wernicke.

Organo della vista

Non comune: lacrimazione eccessiva e stenosi dei canali lacrimali, visione offuscata, alterazioni del movimento oculare, neurite ottica, diplopia, riduzione dell'acuità visiva, fotofobia, congiuntivite, blefarite; ectropion causato da formazione di cicatrici e fibrosi delle ghiandole lacrimali.

Sistema cardiaco

Molto comune: alterazioni dell'ECG, tipiche di ischemia.

Comune: dolore toracico simile ad angina.

Non comune: aritmia, infarto miocardico, ischemia miocardica, miocardite, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia dilatativa e shock cardiogeno.

Molto raro: arresto cardiaco e morte cardiaca improvvisa.

Gli effetti indesiderati cardiotoxici si manifestano prevalentemente durante o entro poche ore dal primo ciclo terapeutico.

I pazienti con cardiopatia ischemica preesistente o cardiomiopatia presentano un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati cardiotoxici.

Frequenza non nota: pericardite, bradicardia, cardiomiopatia da stress (sindrome di Takotsubo).

Sistema vascolare

Non comune: ipotensione.

Raro: ischemia cerebrale, ischemia intestinale e ischemia periferica, sindrome di Raynaud, tromboembolia, tromboflebite.

Sistema respiratorio

Molto comune: broncospasmo.

Apparato gastrointestinale

Gli effetti indesiderati a carico dell'apparato gastrointestinale sono molto comuni e possono essere potenzialmente letali.

Molto comune: mucosite (stomatite, faringite, esofagite, proctite), anoressia, diarrea acquosa, nausea, vomito (trattabili con farmaci antiemetici e antidiarroici, rispettivamente).

Non comune: disidratazione, sepsi, ulcere gastrointestinali e sanguinamento, espulsione di masse necrotiche.

Sono stati riportati casi di proctite e diarrea, nausea e vomito di gravità variabile da lieve a gravissima.

Il grado di gravità (gradi I-IV secondo la classificazione del National Cancer Institute) degli effetti indesiderati gastrointestinali dipende dalla dose e dalla modalità di somministrazione. Con l'infusione endovenosa continua, la stomatite è più probabile della mielosoppressione, che rappresenta il fattore dose-limitante.

Sono stati osservati raramente casi di danno epatico cellulare e singoli casi di necrosi epatica, talvolta con esito fatale.

Frequenza non nota: pneumatosi intestinale, enterocolite, colite (inclusa colite necrotizzante).

Disturbi epatobiliari

Non comune: sindrome colitica epatica.

Molto raro: necrosi epatica (talvolta letale), sclerosi delle vie biliari, colecistite.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia, ritardo nella guarigione delle ferite.

Non comune: dermatite, alterazioni cutanee (in particolare secchezza, screpolature, erosioni, eritema, eruzioni), prurito, fotosensibilità, reazioni allergiche cutanee, pigmentazione, iperpigmentazione o depigmentazione a strisce lungo le vene, alterazioni ungueali (ad es. pigmentazione superficiale diffusa di colore blu, iperpigmentazione, distrofia ungueale), dolore e ispessimento della lamina ungueale (paronichia) e onicolisi.

Una complicanza insolita dopo somministrazione in bolo di alte dosi e dopo lunghe infusione continue di fluorouracile è il sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare. Il sindrome inizia con disestesia delle palme e delle piante dei piedi, che progredisce verso arrossamento, dolore, desquamazione e ipersensibilità. Si osserva un edema e un eritema simmetrico associato alle mani e ai piedi. Il cosiddetto «sindrome mano-piede» caratterizzato da disestesia, arrossamento, edema, dolore e desquamazione della pelle delle mani e dei piedi si verifica molto comunemente dopo somministrazione endovenosa continua e comunemente dopo iniezione endovenosa in bolo. Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Non comune: necrosi delle ossa nasali, debolezza muscolare.

Renale e sistema urinario

Non comune: insufficienza renale, iperuricemia.

Sistema endocrino

Frequenza non nota: aumento dei livelli sierici di tiroxina totale (T4) e triiodotironina totale (T3) senza aumento di T4 libero e tireotropina, in assenza di segni clinici di ipertiroidismo.

Sistema riproduttivo

Non comune: alterazioni della spermatogenesi e dell'ovulazione.

Effetti generali e reazioni locali

Molto comune: prostrazione, astenia generale, affaticamento, apatia, febbre.

Esami di laboratorio

Molto raro: sono stati osservati singoli casi di aumento del tempo di protrombina in seguito a somministrazione concomitante di fluorouracile e warfarin.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Non refrigerare né congelare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

5-fluorouracile "Ebewe" deve essere diluito solo con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio o soluzione glucosata al 5%.

Non diluire il 5-fluorouracile con soluzioni tampone forti con pH < 8, poiché il 5-fluorouracile precipita in tali condizioni. Non mescolare con altre soluzioni chemioterapiche.

Sono state riportate incompatibilità con le seguenti sostanze

Cisplatino, citarabina, diazepam, doxorubicina, droperidolo, filgrastim, nitrato di gallio, leucovorina, metotrexate, metoclopramide, morfina, ondansetron, soluzioni per nutrizione parenterale, vinorelbina.

Compatibilità con Calciofolinato "Ebewe"

Il 5-fluorouracile non deve essere mescolato nella stessa infusione con il folinato di calcio poiché può formarsi un precipitato. Il 5-fluorouracile 50 mg/ml con folinato di calcio 20 mg/ml, con o senza soluzione al 5% di destrosio in acqua, si è dimostrato incompatibile quando miscelato in diverse proporzioni e conservato a 4 °C, 23 °C o 32 °C in contenitori di cloruro di polivinile. 5-fluorouracile "Ebewe" non deve essere mescolato con altre soluzioni chemioterapiche.

Le soluzioni per infusione con concentrazioni di 0,35 mg/ml e 15,0 mg/ml, ottenute diluendo 5-fluorouracile "Ebewe" con soluzione glucosata al 5% o soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio, sono chimicamente e fisicamente stabili per 28 giorni se conservate a temperatura ambiente e al riparo dalla luce. Utilizzare solo soluzioni limpide.

Può formarsi un precipitato cristallino se conservato a temperature inferiori a 15 °C. Tuttavia, può essere riportato in soluzione riscaldando fino a 60 °C in bagno maria, agitando vigorosamente. Prima dell'iniezione, raffreddare alla temperatura corporea.

Confezione.

5 ml (250 mg), oppure 10 ml (500 mg), oppure 20 ml (1000 mg), oppure 100 ml (5000 mg) di concentrato in flacone di vetro marrone chiuso con tappo in gomma bromobutilica e capsula in alluminio; 1 flacone in scatola di cartone; 5 ml (250 mg) o 10 ml (500 mg) di concentrato in fiala di vetro incolore; 5 fiale in scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

(responsabile del rilascio del lotto)

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

oppure

FARÉVA Unterach GmbH

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.